复发性流产免疫学诊断和治疗共识

2010年5月第17卷第13期研究进展毒基是从蟾酥中分离出来的单体化合物，大量的研究表明其具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和分化、杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤血管生成、增强机体免疫力等多方面的作用，显示出确切的抗肿瘤活性，所以具有较高的研究价值和临床应用前景。

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复发性流产临床治疗体会摘要】复发性流产（RSA）主要包括遗传缺陷、解剖异常、内分泌紊乱、免疫因素、感染、全身性疾病及环境因素等。

根据引发复发性流产不同病因、诊断结果，应相应采取药物治疗、手术治疗、辅助生殖治疗、同种免疫治疗等相应的治疗策略。

【关键词】复发性流产；主要原因；治疗策略；临床治疗；体会【中图分类号】R714.21【文献标识码】B【文章编号】1672-2523（2010）12-0030-02复发性流产（RSA）是妇科常见病之一，定义一般指自然流产连续或不连续发生2次或2次以上，每次流产常发生于相同妊娠月份。

据统计已婚妇女中发生率约为1%~5%。

因此探寻其病因，并根据病因采取适合、有效的治疗方法具有非常重要的意义。

1病因与诊断RSA的原因主要包括遗传缺陷、解剖异常、内分泌紊乱、免疫因素、感染、全身性疾病及环境因素等。

1.1遗传缺陷包括患者夫妇及胚胎遗传缺陷。

夫妇染色体异常以平衡易位最多见，其次为单体、三体、染色体断裂、倒置、缺失等。

基因异常也可能造成复发性流产，如某些HLA位点可能是RSA的易感基因，某些与凝血功能有关的基因如APCR和FVL基因突变可能和RSA有关。

配子形成及胚胎发育过程中出现染色体异常，也是导致复发性流产的重要因素。

卵子老化、精子染色体异常、不良环境（如有毒害的化学物质、放射线、高温等）均可造成胚胎染色体异常。

遗传缺陷引起的流产常为早期自然流产，明确诊断需要仔细采集夫妇双方的生育史和家谱，做夫妇双方及流产物的遗传学检查。

孕期可以通过绒毛活检、羊水穿刺、取孕妇外周血分离胎儿细胞，对胎儿做遗传学检查。

1.2解剖异常解剖缺陷包括子宫畸形、粘膜下肌瘤、宫颈机能不全、胎儿期于母体宫内接触乙烯雌酚引起的异常或Asherman综合症等。

通常解剖异常引起的流产发生在极早期或孕中期，阻碍着床、供血不足或生长受限是造成RSA的可能机制。

一般通过病史、B超、子宫输卵管造影、宫腔镜、腹腔镜检查等可进行诊断。

・研究进展・２００７年４月第４卷第１２期ＣＨＩＮＡＭＥＤＩＣＡＬＨＥＲＡＬＤ中国医药导报自然流产是指妊娠２８周以前终止，胎儿体重低于１０００ｇ者，发生率为１５％￣２０％，如自然流产连续发生２次或２次以上称为复发性流产，发生率为１％［１］。

探究复发性流产的病因、病理及发病机制对于生殖与避孕具有十分重要的意义，也是妇产科领域一个很有临床价值的研究课题。

目前虽然对引起复发性流产的部分病因及发病机制认识已比较深入，但仍有４０％左右的流产原因不详。

随着生殖免疫学研究的不断深入，人们对妊娠免疫；免疫性不孕及复发性流产的许多疑难问题有了新的认识，发现免疫因素在生殖过程中具有非常重要的作用，免疫失调在原因不明的复发性流产中有相当的比例，认为流产可能是免疫排斥的一种形式。

本文重点探讨复发性流产的免疫学原因及其治疗方法。

１病因及发病机制１．１病因引起复发性流产的原因较复杂，且常为多因素共同作用所致。

目前比较明确的病因有：①遗传因素，约占复发性流产的４．５％￣２５％；②内分泌因素，约占１３％￣２０％；③生殖器官异常，约占１２％￣１５％；④感染因素，占２％［１］。

除此之外，还有４０％左右的复发性流产原因不明，其中免疫学因素是目前认为比较重要的原因之一。

从免疫学的角度看，胎儿－胎盘单位含有来自父母双方的遗传基因，对母体来说它是一个半同种移植片。

“胎儿同种移植”的成功即妊娠的成功，必须依赖阻止有害的母体免疫反应。

同种异体的胎儿－胎盘单位不被排斥的机制目前认为主要有：①母体对主要组织相容性抗原复合体、滋养层及丈夫Ｂ淋巴细胞等产生封闭抗体，阻止致敏Ｔ细胞对胚胎的攻击；②母－胎接触面的封闭因素；③母体内的各种免疫抑制因子的作用；④胎儿的封闭因素。

当以上的某个环节出现异常时，滋养层或胚胎受到免疫攻击，导致胚胎死亡，妊娠终止。

因此按照免疫学的观点，流产也是一种免疫排斥反应，是同种移植物失败的结果。

１．２发病机制关于复发性流产的免疫学机制目前尚未完全探清，现将几种观点简述如下：１．２．１夫妇ＨＬＡ相容性高人体细胞的第六对染色体存在着ＨＬＡ基因，胚胎各个体的染色体都是分别接受父体与母体的一条染色体配对而成，由于亲代染色体中ＨＬＡ抗原的差异，将影响妊娠的成败［２］。

复发性流产概述自然流产是指妊娠于28周以前终止，胎儿体重在1000g以上者。

连续自然流产三次或三次以上者称为习惯性流产。

近年来常用复发性流产（recurrent abortion）替代原来的名称。

定义为连续两次或两次以上自然流产者。

早期流产常见的原因为胚胎染色体异常、免疫因素异常、黄体功能不足、甲状腺功能低下等。

晚期流产常见为子宫畸形或者发育不良、宫颈内口松弛、子宫肌瘤诊断复发性流产的病因十分复杂，诊断时尽量全面、彻底。

要求夫妇双方的参与，共同诊断病史及临床表现夫妇双方的年龄，若年龄大于35岁，胎儿核型异常发生率增加，流产的发生率亦增加询问患者的月经史、婚育史流产的情况：流产的次数，流产史孕周，流产时有无B超及妊娠检查，流产物是否检查及结果如何，是否做过其他的检查夫妇双发的既往病史：包括心脏病、肾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病以及内分泌疾病等家族史：父母健康情况，兄妹有无子女个人史：有无接触有毒、有害物质及射线，有无烟酒等不良嗜好。

体征系统体格检查：注意有无代谢性疾病表现，如多毛、肥胖、泌乳等妇科检查：有无炎症表现；有无宫颈松弛；子宫大小形态是否正常，有无先天畸形；有无附件包块等。

疑有宫颈功能不全者，应在非孕期月经后半周期（黄体期）行宫颈扩张试验，宫颈内口可畅通无阻地通过8号扩张器即可诊断主要检查：1.染色体异常：Ⅰ. 胚胎染色体异常（发生不可避免的流产时，清宫时取胚胎绒毛送检染色体，需要新鲜绒毛组织，很多小医院无此项检查）。

Ⅱ.夫妻染色体异常（抽取夫妻静脉血，不受饮食月经周期影响，我院周一至周五随时可以检查）。

2. 内分泌异常：Ⅰ. 多囊卵巢综合症（月经第三天至第五天抽血进行性激素测定，每个月自测基础体温和月经干净后行妇科B超）Ⅱ.甲亢或甲减（甲状腺激素检查，不受月经周期影响）Ⅲ. 高泌乳素血症（上午9点左右可以不空腹，静坐15分钟后抽血测定，不受月经周期影响）Ⅳ.糖尿病/胰岛素抵抗（空腹血糖和胰岛素，口服葡萄糖后再测血糖和胰岛素）Ⅴ.黄体功能不全（自测每个月的基础体温）Ⅵ. 排卵障碍（月经第12天以后B超监测卵泡发育至卵泡排出）3. 生殖系统解剖异常Ⅰ.宫腔粘连（B超、宫腔镜、子宫输卵管造影，可以在月经干净后马上进行检查）Ⅱ.子宫畸形（B超、宫腔镜、造影等手段检查）Ⅲ.宫颈机能不全（宫颈扩张试验、B超、造影等手段检查）4. 感染因素Ⅰ.支原体、衣原体等（取宫颈粘液，非经期）Ⅱ.TORCH、HIV、RPR等（随时可以抽血）5. 血栓因素Ⅰ.先天性血栓前状态（凝血因子Ⅴ突变、凝血酶原基因突变、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、高半胱氨酸：上海瑞金医院血液科查得比较准确）Ⅱ.获得性血栓前状态（抗心磷脂综合症：需反复抽血3-5次左右，每次间隔3周，不需空腹；血小板聚集，D二聚体等需空腹）6. 免疫因素Ⅰ.自身免疫型（抗心磷脂综合症：需反复抽血3-5次，每次间隔3周，与月经周期无关）Ⅱ.同种免疫型（封闭抗体或HLA或MLCT：上海红房子医院）7.子宫血供因素Ⅰ.非孕期：排卵后第七天左右，超声查子宫动脉血流（上海一妇婴、仁济医院可查）Ⅱ.孕期：早孕6-7周/中孕12周子宫动脉；孕20周、30周脐动脉超声检查。

2023复发性流严抗血栓药物治疗申国专家共识（最金版｝抗血栓药物治疗在妇产科及生殖领域日益受到重视，尤真在复发性流产( recurrent spontaneous abortion , RSA ）合并血栓前状态( prethrombotic state , PTS ）的治疗中应用越来越广泛。

但如何选择和使用抗血栓药物尚无规范和标准。

为此，我们组织国内多位相关领域专家结合国内外最新研究证据和进展，共同讨论制定本共识。

本共识旨在进一步规范RSA患者抗血栓药物使用，为临床医师在｜｜伍床实践中做出合理判断提供决策依据。

前言复发性流产（recurrent spontaneous abortion ,RSA ）的定义目前尚存争议，主要集中在流产孕周、流产次数、流产是否连续发生以及是否包含生化娃赈等方面。

欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryolgy, ESHRE) [1］、美国生殖医学学会（A merican Society for Reproductive Medicine , ASRM )[2］和英国皇家妇产科医师协会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists ,RCOG ) [3］高关指南中更强调的是”反复饪赈丢失( recurrent pregnancy loss ,RPL ）”的概念。

本共识采用《自然流产诊治中国专家共识2020版》中关于RSA的定义：将连续发生2次及以上娃赈28周前的胚胎丢失定义为RSA，包括生化娃赈［4-5］。

RSA病因复杂多样，主要包括染色体及基因（父母及胚胎）异常、女性生殖道解剖结构异常、内分泌‘异常、母体免疫学异常及血栓前状态（prethrombotic state , PTS) [6］。

研究表明PTS与RSA等不良姬赈结局存在密切关联（推荐级别B，证据水平3b X7-11 J。

《复发性流产诊治的专家共识》解读关于复发性流产（RSA）的定义，美国生殖医学学会的标准是2次或2 次以上妊娠失败；英国皇家妇产科医师协会（RCOG）则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失；我国大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。

RSA病因复杂多样且缺乏特异性临床表现，在病因诊断过程中需要针对性进行一系列的筛查，此外，对RSA的部分治疗措施尚存在争议。

为满足临床工作的需要，中华医学会妇产科学分会产科学组特别制定RSA诊治的专家共识。

临床上自然流产的发生率为15%～25%，而其中的80%以上为发生在妊娠12 周前的早期流产。

发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%，而3次或3次以上者约占1%。

RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升。

RSA的病因十分复杂，主要包括遗传、免疫、血栓前状态、内分泌、解剖、感染、孕妇的全身性疾病及环境心理因素等。

下面让我们一起来学习引起复发性流产的常见原因。

①遗传染色体因素：流产孕周越小染色体因素可能性越大，如果是妊娠7周左右的胎停，那么染色体因素会占到一半左右，多数是胚胎染色体偶发错误，夫妻双方染色体多数正常。

但是如有2次及以上胎停，国内外指南均推荐查绒毛染色体及夫妻双方染色体，因为胚胎的染色体是夫妻双方各给一半，如某一方染色体异常将导致胚胎染色体异常机率大幅增加，有可能某一方染色体结构异常。

②免疫因素：据统计我国复发性流产患者免疫功能紊乱占第二位原因，包括自身免疫型异常及同种免疫型异常两种。

如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体等异常；自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、T、B淋巴细胞异常等均与流产相关。

有研究报道如未经治疗者再次妊娠的活产率可降低至10%。

③血栓前状态：包括先天性和获得性两种类型，孕期血液高凝状态使子宫胎盘易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘血液供应下降胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良而流产。

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：To investigate the effect of combined therapy of lymphocyte immune,immunoglobulin and aspirin on peripheral blood Th1/Th2ratio of patients with recurrent spontaneous abortion (RSA).Peripheral blood INF-and IL-10levels and Th1/Th2ration were determined in 31RSA patients undergoing combined therapy of lymphocyte immune,immunoglobulin and pared with pre-treatment,INF-contents decreased but IL-10increased (<0.01),and Thl/Th2ratio reduced (<0.01)after combined therapy.There exists an abnormal Thl/Th2balance in RSA bined immunotherapy may retrieve the Thl/Th2balance via inducing the polarization of Thl to Th2.recurrent spontaneous abortion;immunotherapy;Thl/Th2balanceObjective Methods Results Conclusion γγP P 联合免疫治疗对复发性自然流产患者外周血的影响Thl/Th2赵曼林，林小民，湛　冰，杨桂艳，陈映婷，梁艳霞（广东省珠海市妇幼保健院生殖中心，广东珠海）519000ＣｏｍｂｉｎｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｏｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄＴｈ１／Ｔｈ２ｒａｔｉｏｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓａｂｏｒｔｉｏｎZHAO Man-lin,LIN Xiao-min,ZHAN Bing,YANG Gui-yan,CHEN Ying-ting,LIANG Yan-xia (ReproductiveCenter,Zhuhai Maternal and Child Health Care Hospital,Zhuhai 519000,China)基金项目：收稿日期：修订日期：作者介绍：广东省医学科研基金课题；赵曼林－，女，硕士，副主任医师。