受体相互作用蛋白激酶RIP1在细胞信号传导途径中作用的进展
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细胞信号传导通路在疾病中的作用及其调控机制
细胞信号传导通路在疾病中的作用及其调控机制在生命的进程中，生物体必须与外界进行持续的物质和能量交流，以维持其生命和功能。
而细胞信号传导通路是实现此种交流的重要方式。
细胞信号传导通路是一个复杂的跨膜信号传导系统，它将细胞外的各种化学和物理刺激转化成细胞内的生物化学反应，从而调控细胞的基本生命活动。
这个信号传导系统涉及到细胞膜表面受体、信号转导分子、蛋白激酶和转录因子等一系列分子和细胞器结构。
细胞信号传导通路的异常会导致多种疾病发生，如癌症、心血管疾病、免疫系统障碍等，因此，对这一系统进行相关研究和探索，对治疗这些疾病的发生和发展具有重要的临床意义和价值。
一、细胞信号传导系统中重要的分子机制：1. 受体分子细胞膜受体是重要的细胞信号转导分子。
细胞表面受体是一类大分子，它们在细胞表面向外界的分子信号，如激素、生长因子等特定的化合物相应，进而引发细胞内的生化反应。
常见的受体分子有G蛋白偶联受体、酪氨酸激酶受体、鸟苷酸环化酶受体及钙离子通道等等。
2. 信号分子细胞内的化合物不同于细胞表面受体，它们是细胞通过一定的信号通道收到信息后，传送到细胞内部，影响细胞内部的生理活动。
常见的信号分子有细胞凋亡促进因子，如肿瘤坏死因子、自发的信号分子，如cAMP、cGMP等。
3. 蛋白激酶蛋白激酶是调控细胞信号传导的关键酶。
它能在细胞内介导多种信号通道，如细胞凋亡、细胞增殖、凋亡抑制等。
二、信号传导系统在疾病中的作用：1. 表达异常细胞信号功能异常是引起许多疾病的重要原因之一。
细胞信号异常最为常见的就是基因异常，如HER2/neu基因的突变与胃癌、乳腺癌的发生有关。
2. 肿瘤的发生和发展肿瘤的形成是细胞凋亡受损的结果，许多信号分子的作用变异和信号分子之间的配合不良会导致细胞凋亡抑制或细胞增殖活动增强，促进肿瘤的发生和发展。
3. 免疫系统的发生改变细胞信号系统的异常会导致免疫系统的功能异常，如过度或不足的自身免疫反应、呼吸系统炎症等。
NF-κB信号通路相关蛋白NleC和RIP1的结构与功能研究共3篇
NF-κB信号通路相关蛋白NleC和RIP1的结构与功能研究共3篇NF-κB信号通路相关蛋白NleC和RIP1的结构与功能研究1 NF-κB信号通路相关蛋白NleC和RIP1的结构与功能研究NF-κB信号通路是哺乳动物中一种重要的细胞信号传递通路，能够调控众多基因的表达，以维持整个机体的生理平衡。
在该通路中，NleC和RIP1两种蛋白在信号传递过程中扮演着重要的角色。
本文将对NleC和RIP1的结构与功能进行研究。
NleC是细菌传导的一种蛋白，其在细胞内会与NF-κB信号通路相互作用，从而调控细胞的生长和分化。
NleC蛋白主要由三个结构域组成，其中第一个结构域为N端的转运域，可以将靶标分泌到细胞外，而第二个和第三个结构域则是这种蛋白的交互域，在与其他蛋白结合时起到关键的作用。
如果NleC蛋白不能被NF-κB信号通路所感知，则这种蛋白就不能调节细胞的生长和分化。
RIP1是哺乳动物中一种重要的废旧蛋白，它可以在NleC蛋白的作用下被激活，进而起到控制细胞命运的作用。
RIP1蛋白主要由三个结构域构成，其中第一个结构域是N端的酶活性域，可以催化废旧蛋白的降解；第二个结构域是中间的交互域，可以与其他蛋白结合，从而调节NF-κB信号通路的启动；第三个结构域是C端的生物活性域，可以通过调节信号转导途径来促进或抑制细胞的生长和分化。
结构研究揭示出NleC和RIP1两种蛋白在信号传递过程中的相互作用关系。
研究发现，当NleC蛋白结合到RIP1蛋白上时，它能够刺激RIP1蛋白的酶活性，降解废旧蛋白，并促进细胞的生长和分化。
同时，NleC蛋白还能够抑制NF-κB信号通路的启动，从而调控细胞命运。
功能研究表明，NleC和RIP1两种蛋白在细胞诱导与凋亡过程中起到至关重要的作用。
它们的作用可以被引入到抗癌治疗中，从而帮助在肿瘤细胞中实现凋亡。
此外，NleC和RIP1还可以作为未来诊断结直肠癌等疾病的新目标。
总之，NleC和RIP1在NF-κB信号通路中扮演着重要的角色。
受体相互作用蛋白1泛素化调控的研究进展
受体相互作用蛋白1泛素化调控的研究进展受体相互作用蛋白1（receptor-interacting protein 1，RIP1）是一种关键的信号转导蛋白，参与调控细胞凋亡、炎症和免疫应答等重要生物学过程。
泛素化是一种重要的细胞内调控机制，调控了许多蛋白的功能和稳定性。
近年来的研究发现，RIP1泛素化调控对于其信号传导功能至关重要。
本文总结了RIP1泛素化调控的最新研究进展，包括其泛素化酶、去泛素化酶和泛素化位点等方面的研究内容，旨在深入了解RIP1泛素化调控的分子机制和生物学功能。
RIP1的泛素化是指RIP1蛋白与泛素蛋白共价结合的化学修饰过程。
泛素蛋白是一种小的蛋白质，它可以与其他蛋白质发生共价连接，通过这种共价连接来调控被修饰蛋白的功能、稳定性或定位。
RIP1泛素化调控涉及到泛素连接酶（E3 ligase）、去泛素化酶（deubiquitinase）等多种蛋白以及不同的泛素化位点。
研究人员通过对这些因子的研究，深入探究了RIP1泛素化调控的分子机制。
一个重要的研究进展是发现了调控RIP1泛素化的泛素连接酶。
研究表明，一些泛素连接酶可以通过与RIP1蛋白直接相互作用，将泛素蛋白转移至RIP1蛋白上，从而实现RIP1的泛素化修饰。
一些研究人员还发现，一些信号通路激活后，可以促进泛素连接酶的活化或者改变其亚型的选择，从而影响RIP1的泛素化水平。
这些发现为进一步解析RIP1泛素化调控提供了重要线索。
综合上述研究进展，RIP1泛素化调控是一个复杂的细胞内调控系统，涉及到多种蛋白的相互作用，包括泛素连接酶、去泛素化酶以及RIP1蛋白本身的结构和功能。
了解RIP1泛素化调控的分子机制和生物学功能，对于进一步理解RIP1在疾病发生发展中的作用，以及开发相关的药物靶标具有重要的意义。
未来的研究工作将需要深入探究RIP1泛素化调控的分子机制，进一步明确不同泛素连接酶和去泛素化酶在RIP1泛素化调控中的功能和相关信号通路，为相关疾病的治疗提供新的靶标和策略。
微管结合蛋白对微管结构和功能的调节
微管结合蛋白对微管结构和功能的调节1高金珉，刘敏，李登文，周军南开大学生命科学学院，天津（300071）E-mail：junzhou@摘要：微管是真核生物主要的细胞骨架之一，在细胞形态维持、胞内物质运输、细胞分裂、细胞迁移、细胞信号转导等方面发挥着重要的作用。
微管功能的发挥与微管所具有的结构特性密切相关。
细胞内有很多微管结合蛋白，通过不同的方式结合于微管，并影响微管的结构特性，从而调节微管的功能。
本文对调节微管结构和功能的这一类蛋白进行综述，并着重介绍一个新的微管结合蛋白CYLD。
关键词：微管；微管动态性；微管结合蛋白；CAP-Gly；CYLD中图分类号：Q281.引言微管细胞骨架广泛参与了细胞内的多种生命活动，微管结合蛋白对微管的调节是细胞生物学领域的一个研究热点。
细胞内存在众多的微管结合蛋白，调节微管各方面的功能，其异常变化也会影响微管功能的发挥。
有很多看似不相关的症状都与微管功能的丧失有关。
微管结合蛋白的突变导致蛋白颗粒在纤毛和鞭毛中沿着微管运输的功能丧失，是视网膜营养不良症、多囊肾以及更复杂的Bardet-Biedl综合症的发病原因[1]。
微管结合蛋白的异常表达或修饰也会影响其对微管的调节作用，甚至导致癌变和神经组织退行性病变，如Alzheimer病或Huntington病[2, 3]。
另外，目前肿瘤治疗也广泛使用针对微管的药物，微管结合蛋白与微管的相互作用往往会影响肿瘤对药物的敏感性[4, 5]。
深入了解微管结合蛋白对微管的调节作用以及对微管功能的影响，将有助于人们认识相关疾病的病因，研究更好的诊断和治疗方法，以及对肿瘤化疗药物的个性化选择和提高药物敏感性提供依据。
2.微管的结构特性2.1 微管的功能微管是真核生物主要的细胞骨架之一，在细胞内呈网状或束状分布，与其它蛋白一起组装成纺锤体、中心粒、轴突、神经管、基体、鞭毛、纤毛等结构。
微管和其他细胞骨架一起维持着细胞内高度有序而又富于变化的结构。
蛋白质激酶在细胞信号转导中的作用
蛋白质激酶在细胞信号转导中的作用在生物体内，各种生理过程往往需要通过细胞间的信号传递来协调和控制。
蛋白质激酶是一类在细胞信号转导中起重要作用的酶类蛋白，其能够感知外界信号并将其转化为内部化学信号，从而引发一系列细胞反应。
本文将对蛋白质激酶在细胞信号转导中的作用进行介绍。
一、蛋白质激酶简介蛋白质激酶是一类具有催化功能的酶类蛋白，其能够将ATP转化为ADP，并将底物蛋白进行磷酸化修饰，从而改变其活性或者位置分布，从而引发一系列的生物效应。
根据其特异的催化结构，在细胞中蛋白质激酶可大致分为蛋白激酶A、蛋白激酶B和蛋白激酶C等多个亚型。
其中蛋白激酶A和蛋白激酶B主要参与细胞信号传递中的重要角色。
二、蛋白质激酶的调控机制蛋白质激酶往往受到多种调控机制的影响，如内源性受体激活、细胞环境变化和外源性化合物的作用等。
其中最为重要的是内源性受体激活的调控机制，其可以通过激活受体蛋白使之改变空间构型，并和蛋白质激酶的催化结构发生相互作用，从而促进或阻碍其催化活性。
同时，蛋白质激酶的催化活性还受到多种下游效应的调节，如各种蛋白质互作和信号通路的交叉调节等。
三、蛋白质激酶在细胞周期调控中的作用蛋白质激酶将ATP转化为ADP的磷酸化反应是细胞信号传导中非常重要的反应过程。
其可以通过磷酸化修饰底物蛋白的作用，改变其原有的结构和生理功能，从而调控多种生物过程的进行。
例如，在细胞周期调控中，蛋白质激酶通过磷酸化修饰细胞分裂因子等底物蛋白，从而促进或抑制细胞周期的进行。
其在细胞凋亡和细胞增殖调控中也有着重要的作用。
四、蛋白质激酶在多种信号通路中的作用蛋白质激酶在多种细胞信号通路中也有着非常重要的作用。
例如，在G蛋白偶联受体信号通路中，G蛋白与其受体结合后激活蛋白质激酶，从而引发多种复杂的细胞反应。
在光学唤醒剂的信号通路中，蛋白质激酶也是主要的响应蛋白，其能够被精确定位在相应的细胞结构中，并在感知到光学信号后发挥重要的生物学效应。
生物钟调控心肌细胞死亡的研究进展
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｐｌａｙｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｒｏｌｅｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｅａｓｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．
. ＭAｙlｏｃlａｒｄRｉａiｌｃgｅｌhｌtｄｅsａｔｈRｉeｓsｔｈeｅrｍvａｉeｎdｐ.ａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙａｎｄａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｌｉｎｋｌｅａｄｉｎｇｔｏ
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋ；Ｃｅｌｌｄｅａｔｈ；Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ
心血管疾病是引起全球死亡和致残的主要原因 之一。越来越多的临床和实验证据表明生物钟对维 持正常的心脏功能至关重要。正常的白天与黑夜各 １２ｈ的昼夜 节 律 紊 乱 可 严 重 影 响 心 血 管 系 统 的 生 理 功能，其 中 最 明 显 的 表 现 是 血 压 和 心 率 的 改 变。同 时，许多心血管疾病或事 件 （包 括 心 肌 梗 死、心 律 失 常、脑卒中、心力衰竭及心脏性猝死）的发生有明显的 昼夜节律特征，其发生率表现为每日清晨最高［１］。在 心脏疾 病 中，心 肌 缺 血 再 灌 注 （ｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ， ＩＲ）损伤的研究最为深入，研究认为 ＩＲ损伤会引起大 量心肌细胞死亡，是导致心室重塑和心功能不全的主 要原因［２］。目前发现心肌细胞死亡的方式有多种，包 括凋亡、坏 死、自 噬、铁 死 亡 和 焦 亡 等［３］。 近 年，许 多 证据表明生物钟可调控 ５０％～８０％的蛋白质编码基因 的表达，其 中 包 括 许 多 调 控 细 胞 分 裂、代 谢 和 存 活 的 关键基因，提示昼夜节律可能是参与调控细胞稳态和
免疫的Toll
Toll 样受体介导的信号传导的研究进展
李伟 （中南大学 湘雅医学院 免疫系） 【摘要】TOLL 样受体（toll-like receptors）作为一类表达于固有免疫细胞表面的模式识别受 体（pattern-recognition receptor，PRR），其在识别与结合 PAMP（pathogen associated molecular pattern），并启动细胞的信号传导，引起免疫分子的表达方面起着极其重要的作用。并且 TOLL 样受体在机体的固有免疫与适应性免疫应答中起到了关键的桥梁作用。其中，TLRs 和 IL-1R 以相同的方式激活下游信号转导通路， MyD88 在 TLR/ IL-1R 信号转导中发挥重要作用。本 文将主要对 TLRs 的信号传导的研究进展作一简要综述。 【关键词】Toll 样受体；配体；信号转导；MyD88 【Abstract】Toll like receptors is a pattern-recognition receptor that express on the surface of cells. It can recognize and combine pathogen associated molecular pattern, and initiate the signal transduction of cells, play an important in the express of the immunity molecular. So toll like receptors associate with innate immunity and acquired immunity. TLRs and IL-1 receptor have the common pathway of signal transduction, MyD88 played an important in TLR/ IL-1R signal transduction. The mechanism and function of TLRs will be discussed in this article. 【Keyword】Toll like receptors; ligand; signal transduction; MyD88 免疫系统是机体在长期进化历程中逐步形成的一套机制复杂的防御系统， 其基本功能 是识别外源抗原以及由其产生的危险预警信号、启动下游的继发激活事件并最终清除外源致 病性物质， 以保持机体的内稳态。免疫系统包括固有免疫和适应性免疫两部分，这两个部 分是一个相辅相成的，不可分割的整体，共同承担着机体对外来抗原的抵制以保护自身。然 而，一直以来我们并没有对固有免疫给予足够的重视。Janeway 和 Medzhitov 等[1]发现了第 一个存在于人细胞表面的 Toll 样蛋白,并指出了它对机体免疫识别的重要性。这又重新激发 了人们对固有免疫领域的研究热情，并导致了多种重要的机体防御机制相关受体和信号途径 的发现[2]。Toll 样受体丰富的表达在免疫系统的细胞上，并在激发有效地免疫应答方面起着 关键的作用，以应对外来病原体的入侵。迄今已在哺乳类动物中发现 10 种 TLR s， 广泛分 布在单核细胞、T/B 淋巴细胞、血管内皮细胞、消化道上皮细胞以及脂肪细胞、心肌细胞等 细胞表面[3]。它们可以识别存在于微生物如：细菌，病毒以及真菌上的所谓的 PAMPs [4]。特 定的 TLR 与 PAMPs 相接触导致了受体的二聚，以及细胞内信号级联的活化，引起了对固有 的和适应性的免疫机制活化所必须的细胞因子，趋化因子，干扰素的释放，并最终清除入侵 的病原体[5]。尽管它们在应对感染时发挥了无可替代的作用，然而明显的表达不足和过度表 达都可能会引起疾病的发生[2]。TLR 途径的过度刺激会引起细胞因子和干扰素的过度释放， 而这些又与一些慢性炎症性疾病密切相关，如类风湿性关节炎和炎症性肠病以及哮喘，脓毒 性疾病等，而 TLRs 的活化不足又极易于细菌和病毒感染[6]。这可能归因于其基因的多态性， 如存在于 TLR2、TLR4、TLR5 的基因多态性[7]。因此，我们弄清 TLRs 的配体识别，以及其信 号通路途径对于我们进行相关疾病的诊断和治疗将显得极其重要。 1 TLRs 的组织分布及其配体识别特点 直到目前，已经有 10 种人类 Toll 样受体家族成员被确认（TLR1—TLR10），其编码基因 分别定位于 4 号染色体(TLR1 ,2 ,3 ,6 ,10 ) 、9 号染色体( TLR4 ) 、1 号染色体( TLR5 ) ，3 号 染色体( TLR9 ) ，X 染色体( TLR7 ,8)[8-10]。TLRs 是一类跨膜受体，广泛分布于多种免疫和非免 疫细胞表面，其中 TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6 和 TLR11 主要表达于细胞外，而 TLR3、 TLR7、TLR8 和 TLR9 则表达于细胞内。TLR1 分布于各类免疫细胞；TLR2 、TLR4 和 TLR5 , 主
李伟 （中南大学 湘雅医学院 免疫系） 【摘要】TOLL 样受体（toll-like receptors）作为一类表达于固有免疫细胞表面的模式识别受 体（pattern-recognition receptor，PRR），其在识别与结合 PAMP（pathogen associated molecular pattern），并启动细胞的信号传导，引起免疫分子的表达方面起着极其重要的作用。并且 TOLL 样受体在机体的固有免疫与适应性免疫应答中起到了关键的桥梁作用。其中，TLRs 和 IL-1R 以相同的方式激活下游信号转导通路， MyD88 在 TLR/ IL-1R 信号转导中发挥重要作用。本 文将主要对 TLRs 的信号传导的研究进展作一简要综述。 【关键词】Toll 样受体；配体；信号转导；MyD88 【Abstract】Toll like receptors is a pattern-recognition receptor that express on the surface of cells. It can recognize and combine pathogen associated molecular pattern, and initiate the signal transduction of cells, play an important in the express of the immunity molecular. So toll like receptors associate with innate immunity and acquired immunity. TLRs and IL-1 receptor have the common pathway of signal transduction, MyD88 played an important in TLR/ IL-1R signal transduction. The mechanism and function of TLRs will be discussed in this article. 【Keyword】Toll like receptors; ligand; signal transduction; MyD88 免疫系统是机体在长期进化历程中逐步形成的一套机制复杂的防御系统， 其基本功能 是识别外源抗原以及由其产生的危险预警信号、启动下游的继发激活事件并最终清除外源致 病性物质， 以保持机体的内稳态。免疫系统包括固有免疫和适应性免疫两部分，这两个部 分是一个相辅相成的，不可分割的整体，共同承担着机体对外来抗原的抵制以保护自身。然 而，一直以来我们并没有对固有免疫给予足够的重视。Janeway 和 Medzhitov 等[1]发现了第 一个存在于人细胞表面的 Toll 样蛋白,并指出了它对机体免疫识别的重要性。这又重新激发 了人们对固有免疫领域的研究热情，并导致了多种重要的机体防御机制相关受体和信号途径 的发现[2]。Toll 样受体丰富的表达在免疫系统的细胞上，并在激发有效地免疫应答方面起着 关键的作用，以应对外来病原体的入侵。迄今已在哺乳类动物中发现 10 种 TLR s， 广泛分 布在单核细胞、T/B 淋巴细胞、血管内皮细胞、消化道上皮细胞以及脂肪细胞、心肌细胞等 细胞表面[3]。它们可以识别存在于微生物如：细菌，病毒以及真菌上的所谓的 PAMPs [4]。特 定的 TLR 与 PAMPs 相接触导致了受体的二聚，以及细胞内信号级联的活化，引起了对固有 的和适应性的免疫机制活化所必须的细胞因子，趋化因子，干扰素的释放，并最终清除入侵 的病原体[5]。尽管它们在应对感染时发挥了无可替代的作用，然而明显的表达不足和过度表 达都可能会引起疾病的发生[2]。TLR 途径的过度刺激会引起细胞因子和干扰素的过度释放， 而这些又与一些慢性炎症性疾病密切相关，如类风湿性关节炎和炎症性肠病以及哮喘，脓毒 性疾病等，而 TLRs 的活化不足又极易于细菌和病毒感染[6]。这可能归因于其基因的多态性， 如存在于 TLR2、TLR4、TLR5 的基因多态性[7]。因此，我们弄清 TLRs 的配体识别，以及其信 号通路途径对于我们进行相关疾病的诊断和治疗将显得极其重要。 1 TLRs 的组织分布及其配体识别特点 直到目前，已经有 10 种人类 Toll 样受体家族成员被确认（TLR1—TLR10），其编码基因 分别定位于 4 号染色体(TLR1 ,2 ,3 ,6 ,10 ) 、9 号染色体( TLR4 ) 、1 号染色体( TLR5 ) ，3 号 染色体( TLR9 ) ，X 染色体( TLR7 ,8)[8-10]。TLRs 是一类跨膜受体，广泛分布于多种免疫和非免 疫细胞表面，其中 TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6 和 TLR11 主要表达于细胞外，而 TLR3、 TLR7、TLR8 和 TLR9 则表达于细胞内。TLR1 分布于各类免疫细胞；TLR2 、TLR4 和 TLR5 , 主
程序性坏死机制与缺血再灌注损伤
程序性坏死机制与缺血再灌注损伤叶周恒;刘文武;孙学军【摘要】程序性坏死是一种具有可调控的信号传导通路的细胞坏死方式.多种刺激可导致程序性坏死的发生,复合体Ⅰ、复合体Ⅱ和RIP1-RIP3坏死体是通路中的信号分子,而Necstatin-1是程序性坏死的特异性阻断剂.程序性坏死可能是缺血再灌注损伤中细胞死亡的重要方式.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2014(034)003【总页数】4页(P414-417)【关键词】程序性坏死;受体相互作用蛋白激酶1;受体相互作用蛋白激酶3【作者】叶周恒;刘文武;孙学军【作者单位】第二军医大学潜水医学教研室,上海200433;第二军医大学潜水医学教研室,上海200433;第二军医大学潜水医学教研室,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R34坏死是一种重要的细胞死亡方式，生理和病理条件下均可发生，主要表现为细胞器水肿、活性氧和胞内钙升高、ATP含量下降以及细胞器和细胞膜最终破裂。
过去认为坏死是不可调控的，因此，相对于凋亡而言，坏死的研究较少。
然而，最近发现某些特殊的细胞中，给予特定的诱导剂，同时抑制凋亡通路后，可发生具有一定分子基础的、可调控的细胞坏死，这种细胞死亡方式被称之为程序性坏死。
程序性坏死在病毒感染[1]、肝和肾的缺血再灌注损伤[2-3]等疾病中都可发挥重要作用。
程序性坏死是一种新的细胞死亡方式，研究程序性坏死能帮助我们更好的理解许多生理病理过程并寻找疾病治疗的新靶点。
肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)诱导细胞死亡的研究中，用显微摄影技术观察细胞形态，发现相同的TNF刺激能诱导不同细胞发生不同类型的细胞死亡[4]。
TNF诱导F17细胞发生典型的凋亡，却也诱导L-M细胞发生细胞坏死。
NF-κB信号通路中的受体相互作用蛋白激酶(receptor interaction protein kinase, RIP)可能是这种新通路中的信号分子。
药物作用靶点研究进展
药物作⽤靶点研究进展专家介绍张陆勇：博⼠，⼆级教授，博导，⼴东药科⼤学副校长，药典委员会委员，国家药品监督管理局药理毒理专家咨询委员会委员、中药安全性评价专家咨询委员会委员，药品注册审评专家，国家重点研发计划重点专项总体专家组成员，《药学进展》编委。
研究领域为分⼦药理学与毒理学、⾼通量与⾼内涵药物筛选。
⼊选教育部新世纪优秀⼈才，江苏省有突出贡献的中青年专家，江苏省“333”⼯程第⼆层次培养对象，江苏省“六⼤⼈才⾼峰”⾼层次⼈才，研究团队是江苏省“六⼤⼈才⾼峰”优秀⼈才集体。
2015 年获⼭东省科学技术进步⼀等奖。
已发表学术论⽂400余篇，其中SCI 论⽂240 余篇，H 因⼦为34，专利授权60 项，在研主持国家⾃然科学基⾦重⼤国际合作研究项⽬、⾯上项⽬，国家“⼗⼆五”重⼤新药创制专项，财政部中医药⾏业科研专项等项⽬，主持完成国家省部级科研项⽬30 余项。
正⽂药物作⽤靶点研究进展江振洲1，徐登球1，杨航1，张陆勇1,2*（1. 中国药科⼤学江苏省新药筛选重点实验室，江苏南京21009；2. ⼴东药科⼤学药学院新药筛选与药效学评价中⼼，⼴东⼴州510006）[ 摘要] 通过对中国学者2016 年在国内外发表的相关研究论⽂进⾏检索和整理，分类综述针对神经退⾏性疾病（如阿尔茨海默病、帕⾦森病等）、脑⾎管疾病、精神障碍性疾病、⼼⾎管疾病（如⾼⾎压、⼼绞痛、⼼衰、动脉粥样硬化等）、代谢性疾病（如糖尿病、脂肪肝、肥胖等）、感染性疾病、⾃⾝免疫性疾病、肿瘤等多种重⼤疾病的药物作⽤靶点研究的最新进展，为后续药物靶点研究提供参考和借鉴。
恶性肿瘤、神经退⾏性疾病、精神障碍性疾病、⼼⾎管疾病、脑⾎管疾病、感染性疾病、⾃⾝免疫性疾病、代谢性疾病等重⼤疾病在全球发病率和死亡率居⾼不下，寻找这些疾病靶点，并研究将疾病靶点转化为药物作⽤靶点，是新药开发前期需要解决的关键⼯作之⼀。
这些药物治疗相关作⽤靶点涉及受体、酶、离⼦通道、转运体、基因等。
受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)调控人结肠癌HT-29细胞程序性坏死的分子机制
受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)调控人结肠癌HT-29细胞程序性坏死的分子机制王海玉;张波【摘要】目的研究受体相互作用蛋白激酶1 (receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)在人结肠HT-29细胞程序性坏死过程中的作用,并探讨E3泛素连接酶三重结构域包含蛋白16 (tripartite domain containingprotein 16,Trim16)对其作用的潜在调控机制.方法用肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNFα)建立HT-29细胞的程序性坏死模型,采用Annexin V-FITC/PI双染色法检测其对凋亡、坏死细胞数目的影响.分别用Western blot和qRT-PCR检测RIPK1在细胞程序性坏死中的表达.构建稳定表达Flag标记的RIPK1的HT-29细胞株,采用Flag 标记的pulldown试验结合质谱检测发现与RIPK1有相互作用的新蛋白.应用Ni-NTA pulldown试验检测筛选出的E3泛素连接酶对RIPK1泛素化的调控.结果TNFα能够成功诱导HT-29细胞程序性坏死.HT-29细胞在TNFα和半胱天蛋白酶抑制剂z-VAD处理后,表现出RIPK1、RIPK3、混合系列蛋白激酶样结构域(mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)表达水平显著增加,并伴随着炎性因子白介素1α(IL1α)和白介素6(IL6)水平明显升高.Flag标记的pulldown试验结合质谱检测发现一个与RIPK1有相互作用的E3泛素连接酶Trim16,体外实验表明Trim16可以增强RIPK1的泛素化程度,其可能调节RIPK1在程序性坏死过程中的作用.结论 RIPK1在TNFα和z-VAD诱导人结肠癌HT-29细胞的程序性坏死过程中起重要作用,E3泛素连接酶Trim16对此过程可能有重要调控作用.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2014(041)006【总页数】8页(P720-726,741)【关键词】受体相互作用蛋白激酶1 (RIPK1);人结肠癌细胞;程序性坏死;E3泛素连接酶;三重结构域包含蛋白16 (Trim16)【作者】王海玉;张波【作者单位】复旦大学附属中山医院普外科上海200032;复旦大学附属中山医院普外科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.2programmed necrosis；E3 ubiquitin ligase；tripartite domain containing protein 16（Trim16）结肠癌在全球女性和男性恶性肿瘤发病率中分别居第2位和第3位［1］，进展期的结肠癌患者辅助治疗后中位生存期仅为20个月左右［2］。
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Basic ＆ Clinical Medicine
文章编号： 1 0 0 1 -6 3 2 5 （ 2 0 1 1 ） 1 0 -1 1 6 5 -0 3
October 2011 Vol． 31 No． 10
短篇综述
受体相互作用蛋白激酶 RIP1 在细胞信号传导途径中 作用的研究进展
1 RIP1 的概述
StangerBZ（ 1995） 等通过酵母双杂交首次发现 了一个与 Fas 相互作用的蛋白，因而命名为受体相 互作用蛋白（ receptor-interacting protein，RIP） ，随着 RIP 家族成员的增加，它也被称为 RIP1。RIP1 定位 于细胞质中，广泛分布于脑、心、肝、肾、脾、小肠及淋 巴腺等多种组织中。
2011. 31（ 10）
的研究表明，活化的 TNFRl 可以招募 TRADD、RIP1， 形成 TNFRI 复合物 I，介导转化生长因子 β 活化激 酶 （ transforming growth factor beta activated kinase， TAK） 进而磷酸化 MEKK3，使 RIP1 连接到 I-κB 激 酶（ IKK） 上。RIP1 通过 ID 结合 IKK 的 调 节 亚 基 NEMO，从而激活 IKK。激活后的 IKK 迅速磷酸化 胞质 NF-κB 三聚物中的 I-κB，失去 I-κB 的 NF-κB 暴露出入核信号，移位入核。 2. 2 参与促细胞凋亡的信号传导
已有研究表明 RIP1，RIP3 激酶活性是 TNF 诱 导细胞程序性坏死的必要分子。在用 caspase 抑制 剂处理小鼠 L929 成纤维细胞及巨噬细胞后，TNF 可 以诱导细胞发生凋亡样坏死，而 RIP1 在 TNF 诱导 的程序性坏死中起着关键性的作用［4］，caspase 抑制 后，Fas 诱导的细胞死亡中需要 ROS 的参与，RIP1 在 Fas 诱 导 的 活 性 氧 类 （ reactive oxygen species， ROS） 的 产 生 中 必 不 可 少［5］。DNA 损 害 可 以 引 起 P53 依赖性的细胞凋亡，也可以引起 P53 非依赖性 的细胞死亡，在此途径中 RIP1 可以激活有丝分裂原 激活蛋白激酶，在引起细胞死亡中起着至关重要的 作用［6］。
收稿日期： 2010 － 07 － 05 修回日期： 2011 － 01 － 10 基金项目： 2006 年北京协和医院青年科研基金（ 2006125） * 通信作者（ corresponding author） ： yanyan20170@ sina． com
1166
基础医学与临床 Basic ＆ Clinical Medicine
Abstract： Receptor-interacting protein 1 is one of serine / threonine protein kinase． RIP1 plays an important role in cell survival，apoptosis and Programmed cell necrosis via the activation of NF-κB，caspase-8 and induction of reactive oxygen species． It's function can be regulated by ubiquitin，zinc finger proteins and heat shock protein． Key words： RIP1； TNF； apoptosis； necroptosis
关键词： 受体相互作用蛋白 1； 肿瘤坏死因子； 凋亡； 程序性坏死
中图分类号： R 329. 2 + 8 文献标志码： A
Progress of study on functions of RIP1 in cell signal transduction
LI Li，YAN Yan*
（ Dermatology Dept． of Peking Union Medical College Hospital，CAMS ＆ PUMC，Beijing 100730，China）
李 莉，闫 言*
（ 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 皮肤科，北京 100730）
摘要： 受体相互作用蛋白 1 是一类丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，可以通过激活 NF-κB、活化 caspase-8、参与活性氧的产
生等，在细胞凋亡、细胞存活及细胞程序性坏死等信号传导中起关键作用，其功能受泛素化、锌指蛋白及热休克蛋 白等的调节。
2 RIP1 的功能
RIP1 基因敲除的小鼠会因淋巴细胞和脂肪组
织过量凋亡在出生后 1 ～ 3 d 死亡。由此可见，RIP1 对机体的正常发育起着不可或缺的作用。 2. 1 参与促细胞存活的信号传导
在 TNF 诱导下激活 NF-κB 则是 RIP1 主要的生 物学功能。在 RIP 缺陷的细胞中，TNF 不能诱导激 活 NF-κB。中间结构域是 RIP 激活 NF-κB 的结构 基础，而激酶结构域和死亡结构域的存在可以增强 RIP1 激活 NF-κB 的能力，但两者均不能独立的激活 NF-κB，并且过量 表 达 的 死 亡 结 构 域 却 能 明 显 抑 制 TNF 诱导的 NF-κB 激活。RIP1 激活 NF-κB 的持续 活 化是肿瘤细胞持续生长的重要原因［1］。近年 来
在 TNF、Fas 诱导的凋亡刺激下，RIP1 会在 324 位的天冬氨酸位点被 caspase-8 剪切，剪切后产生 2 个片段，C 端 的 片 段，包 含 完 整 的 DD 和 大 部 分 的 ID，可以增强 TNFR1 与 TRADD、FADD 的结合，进一 步活化 caspase-8，诱导细胞凋亡，并且诱导凋亡的 能力强于全长的 RIP1。研究表明： 在 Smac（ second mitochondriaderived activator of caspase） 模拟物存在 时，泛素化的 RIP1 与 FADD 和 caspase-8 形成复合 物，这种情况下 RIP1 激酶活性是活化 caspas-8 的关 键［2］。除了 FADD 以外，RIP1 也可以结合并激活 caspase-2，随 即 引 发 后 继 caspase 级 联 反 应 诱 导 凋 亡。在胰腺癌细胞中，敲除 RIP1 后，原本对 TRAIL 诱导凋亡抵制的细胞变得对 TRAIL 诱导凋亡异常 的敏感，说明 RIP1 有抑制细胞凋亡的作用［3］。 2. 3 参与其他类型的细胞程序性死亡途径的信号 传导
文章编号： 1 0 0 1 -6 3 2 5 （ 2 0 1 1 ） 1 0 -1 1 6 5 -0 3
October 2011 Vol． 31 No． 10
短篇综述
受体相互作用蛋白激酶 RIP1 在细胞信号传导途径中 作用的研究进展
1 RIP1 的概述
StangerBZ（ 1995） 等通过酵母双杂交首次发现 了一个与 Fas 相互作用的蛋白，因而命名为受体相 互作用蛋白（ receptor-interacting protein，RIP） ，随着 RIP 家族成员的增加，它也被称为 RIP1。RIP1 定位 于细胞质中，广泛分布于脑、心、肝、肾、脾、小肠及淋 巴腺等多种组织中。
2011. 31（ 10）
的研究表明，活化的 TNFRl 可以招募 TRADD、RIP1， 形成 TNFRI 复合物 I，介导转化生长因子 β 活化激 酶 （ transforming growth factor beta activated kinase， TAK） 进而磷酸化 MEKK3，使 RIP1 连接到 I-κB 激 酶（ IKK） 上。RIP1 通过 ID 结合 IKK 的 调 节 亚 基 NEMO，从而激活 IKK。激活后的 IKK 迅速磷酸化 胞质 NF-κB 三聚物中的 I-κB，失去 I-κB 的 NF-κB 暴露出入核信号，移位入核。 2. 2 参与促细胞凋亡的信号传导
已有研究表明 RIP1，RIP3 激酶活性是 TNF 诱 导细胞程序性坏死的必要分子。在用 caspase 抑制 剂处理小鼠 L929 成纤维细胞及巨噬细胞后，TNF 可 以诱导细胞发生凋亡样坏死，而 RIP1 在 TNF 诱导 的程序性坏死中起着关键性的作用［4］，caspase 抑制 后，Fas 诱导的细胞死亡中需要 ROS 的参与，RIP1 在 Fas 诱 导 的 活 性 氧 类 （ reactive oxygen species， ROS） 的 产 生 中 必 不 可 少［5］。DNA 损 害 可 以 引 起 P53 依赖性的细胞凋亡，也可以引起 P53 非依赖性 的细胞死亡，在此途径中 RIP1 可以激活有丝分裂原 激活蛋白激酶，在引起细胞死亡中起着至关重要的 作用［6］。
收稿日期： 2010 － 07 － 05 修回日期： 2011 － 01 － 10 基金项目： 2006 年北京协和医院青年科研基金（ 2006125） * 通信作者（ corresponding author） ： yanyan20170@ sina． com
1166
基础医学与临床 Basic ＆ Clinical Medicine
Abstract： Receptor-interacting protein 1 is one of serine / threonine protein kinase． RIP1 plays an important role in cell survival，apoptosis and Programmed cell necrosis via the activation of NF-κB，caspase-8 and induction of reactive oxygen species． It's function can be regulated by ubiquitin，zinc finger proteins and heat shock protein． Key words： RIP1； TNF； apoptosis； necroptosis
关键词： 受体相互作用蛋白 1； 肿瘤坏死因子； 凋亡； 程序性坏死
中图分类号： R 329. 2 + 8 文献标志码： A
Progress of study on functions of RIP1 in cell signal transduction
LI Li，YAN Yan*
（ Dermatology Dept． of Peking Union Medical College Hospital，CAMS ＆ PUMC，Beijing 100730，China）
李 莉，闫 言*
（ 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 皮肤科，北京 100730）
摘要： 受体相互作用蛋白 1 是一类丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，可以通过激活 NF-κB、活化 caspase-8、参与活性氧的产
生等，在细胞凋亡、细胞存活及细胞程序性坏死等信号传导中起关键作用，其功能受泛素化、锌指蛋白及热休克蛋 白等的调节。
2 RIP1 的功能
RIP1 基因敲除的小鼠会因淋巴细胞和脂肪组
织过量凋亡在出生后 1 ～ 3 d 死亡。由此可见，RIP1 对机体的正常发育起着不可或缺的作用。 2. 1 参与促细胞存活的信号传导
在 TNF 诱导下激活 NF-κB 则是 RIP1 主要的生 物学功能。在 RIP 缺陷的细胞中，TNF 不能诱导激 活 NF-κB。中间结构域是 RIP 激活 NF-κB 的结构 基础，而激酶结构域和死亡结构域的存在可以增强 RIP1 激活 NF-κB 的能力，但两者均不能独立的激活 NF-κB，并且过量 表 达 的 死 亡 结 构 域 却 能 明 显 抑 制 TNF 诱导的 NF-κB 激活。RIP1 激活 NF-κB 的持续 活 化是肿瘤细胞持续生长的重要原因［1］。近年 来
在 TNF、Fas 诱导的凋亡刺激下，RIP1 会在 324 位的天冬氨酸位点被 caspase-8 剪切，剪切后产生 2 个片段，C 端 的 片 段，包 含 完 整 的 DD 和 大 部 分 的 ID，可以增强 TNFR1 与 TRADD、FADD 的结合，进一 步活化 caspase-8，诱导细胞凋亡，并且诱导凋亡的 能力强于全长的 RIP1。研究表明： 在 Smac（ second mitochondriaderived activator of caspase） 模拟物存在 时，泛素化的 RIP1 与 FADD 和 caspase-8 形成复合 物，这种情况下 RIP1 激酶活性是活化 caspas-8 的关 键［2］。除了 FADD 以外，RIP1 也可以结合并激活 caspase-2，随 即 引 发 后 继 caspase 级 联 反 应 诱 导 凋 亡。在胰腺癌细胞中，敲除 RIP1 后，原本对 TRAIL 诱导凋亡抵制的细胞变得对 TRAIL 诱导凋亡异常 的敏感，说明 RIP1 有抑制细胞凋亡的作用［3］。 2. 3 参与其他类型的细胞程序性死亡途径的信号 传导