细胞外信号调节激酶_丝裂原激活的蛋白激酶细胞信号转导通路与类风湿关节炎研究现状

影响骨折愈合的细胞内信号通路研究进展发布时间：2021-06-07T06:58:17.283Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2021年4月4期作者：崔宏宇[导读] 细胞的各种生物学过程，包括增殖、分化、凋亡等均受到多条信号通路控制，机体维持稳态依赖信号通路地精准调控。

本文系统、深入地概述了参与骨折愈合的多条重要细胞内信号通路及其作用机制，为临床治疗提供理论依据，并为药物研发提供新思路。

崔宏宇广州市番禺区中心医院创伤骨科广东广州 511400【摘要】细胞的各种生物学过程，包括增殖、分化、凋亡等均受到多条信号通路控制，机体维持稳态依赖信号通路地精准调控。

本文系统、深入地概述了参与骨折愈合的多条重要细胞内信号通路及其作用机制，为临床治疗提供理论依据，并为药物研发提供新思路。

【关键词】骨折愈合；信号通路；研究进展Research progress of cellular signaling pathways involving in fracture healing CUI Hongyu（Department of Traumatic Orthopaedics，Guangzhou Panyu District Central Hospital，Guangzhou 511400，Guangdong，China） Abstract：Multiple signaling pathways regulate cellular biology progress，including proliferation，differentiation and apoptosis.To maintain homeostasis depends on precise regulation of signaling pathways.This review summarized the mechanism of cellular signaling pathways involving in fracture healing systematically and thoroughly，providing theoretical basis for clinical application，and novel perspectives for drug development.Keywords：fracture healing；signaling pathways；research progress 骨折是现代骨外科的常见疾病，骨科手术的新技术及药物治疗等联合应用极大程度地促进骨折愈合，但是仍有约5%-10%的骨折因各种因素导致骨折不愈合或延迟愈合[1]。

ERK1/2信号通路与骨关节炎软骨细胞活性及其治疗的相关性研究作者：陈泽华李楠来源：《风湿病与关节炎》2015年第01期【摘要】细胞外信号调节激酶1/2是丝裂原活化蛋白激酶家族中的一个重要亚型，参与骨关节炎发病的整个过程，其机制与细胞外信号调节激酶1/2可通过调节关节软骨细胞的增殖、凋亡活性有关。

研究细胞外信号调节激酶1/2与骨关节炎发病机制的关系，为骨关节炎的临床治疗提供新方法和新思路。

【关键词】骨关节炎;软骨细胞;细胞外信号调节激酶;信号通路;综述doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.01.016骨关节炎（osteoarthritis，OA）是临床多发的老年代谢性骨病，其病理表现以关节软骨损害为主，常累及整个关节组织。

大陆地区40岁以上人群原发性OA患病率46.3%，其中男性为41.6%，女性为50.4%，随着年龄的增大而逐渐升高，本病的致残率高达53%[1]。

OA的发病机制尚不明确，现代医学治疗远期疗效尚不肯定，中医标本兼治，各有特色，目前中西医结合保守治疗仍为临床常用治疗方法[2]。

近年来，信号通路在OA发病机制中的研究更加深入，发现细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）通路在OA的发病与治疗过程中有关键作用，现将其综述如下。

1 ERK丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）级联途径是细胞信号转导的重要途径，它能将募集到的多种细胞外信号（如生长因子、细胞因子等）磷酸化活化后逐级传递到细胞核，并激活多种核转录因子参与多种生理过程[3]。

软骨细胞的凋亡、炎症反应、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的激活等都与MAPKs信号传导通路有关[4]。

MAPKs家族包括c-Jun N-末端激酶（c Jun N terminal kinases，JNK）、p38激酶、ERK、大MAPK通路（BMK1/ERK5）、ERK3、ERK27、NLK和ERK8等8个亚家族。

丝裂原活化蛋白激酶通路丝裂原活化蛋白激酶通路（MAPK）是一种重要的信号传导途径，参与调节细胞增殖、分化、凋亡等生命过程。

该通路包括三个级别的激酶级联反应，分别是MAPK激酶激活蛋白激酶激活蛋白激酶（MAPKKK）、MAPK激酶激活蛋白激酶（MAPKK）和MAPK。

MAPK通路的异常活化与多种疾病的发生和发展密切相关，因此对该通路的研究具有重要的理论和实际意义。

MAPK通路的激活受到多种刺激因子的调节，包括生长因子、细胞因子、环境因素等。

这些刺激因子通过与细胞膜上的受体结合，激活下游的MAPK通路。

在MAPK通路的级联反应中，MAPKKK是最上游的激酶，它可以被激活的受体激酶或其他信号分子激活。

激活的MAPKKK进一步磷酸化和激活MAPKK，MAPKK再磷酸化和激活MAPK。

最终，MAPK可以磷酸化多种下游靶点，调节细胞的生理和病理过程。

MAPK通路在多种疾病的发生和发展中发挥着重要作用。

例如，在肿瘤细胞中，MAPK通路的异常活化可以促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展。

因此，MAPK通路成为肿瘤治疗的重要靶点。

目前已经开发出多种MAPK通路抑制剂，如RAF抑制剂、MEK抑制剂和ERK抑制剂等，用于肿瘤的治疗。

除了肿瘤外，MAPK通路还与多种其他疾病的发生和发展密切相关。

例如，在心血管疾病中，MAPK通路的异常活化可以导致心肌细胞凋亡、心肌纤维化等病理过程。

因此，MAPK通路也成为心血管疾病治疗的重要靶点。

此外，MAPK通路还与神经系统疾病、炎症性疾病等多种疾病的发生和发展密切相关。

总之，丝裂原活化蛋白激酶通路是一种重要的信号传导途径，参与调节细胞的生理和病理过程。

MAPK通路的异常活化与多种疾病的发生和发展密切相关，因此对该通路的研究具有重要的理论和实际意义。

未来，我们需要进一步深入研究MAPK通路的调节机制，开发更加有效的MAPK通路抑制剂，为多种疾病的治疗提供更好的选择。

细胞信号传导通路的研究进展细胞作为生命的基本单位，它们之间的信息交流和协调对于维持生命活动的正常进行至关重要。

细胞信号传导通路就是细胞之间传递信息、调控细胞功能的重要途径。

近年来，随着生物技术的飞速发展，对细胞信号传导通路的研究取得了显著的进展，为我们深入理解生命现象、疾病发生机制以及开发新的治疗方法提供了重要的理论基础。

细胞信号传导通路可以大致分为三类：物理接触依赖型、旁分泌型和内分泌型。

物理接触依赖型信号传导通常发生在相邻的细胞之间，通过细胞间直接接触来传递信号，例如免疫细胞之间的相互作用。

旁分泌型信号传导则是指细胞分泌信号分子作用于附近的细胞，这些信号分子在局部发挥作用，不会进入血液循环。

而内分泌型信号传导是指细胞分泌的激素等信号分子进入血液循环，作用于远处的靶细胞。

在细胞信号传导通路中，信号分子与受体的结合是启动信号传导的关键步骤。

受体可以分为细胞表面受体和细胞内受体两大类。

细胞表面受体包括离子通道偶联受体、G 蛋白偶联受体和酶联受体等。

离子通道偶联受体通过改变离子通道的通透性来传递信号，例如神经细胞中的谷氨酸受体。

G 蛋白偶联受体是最大的一类细胞表面受体，它们通过与 G 蛋白的相互作用来激活下游的信号通路，如肾上腺素受体。

酶联受体则自身具有酶活性或者与酶结合，通过催化底物的磷酸化等反应来传递信号，例如胰岛素受体。

细胞内受体通常位于细胞质或细胞核内，能够直接与进入细胞的脂溶性信号分子结合，如甾体激素受体。

当信号分子与受体结合后，会引起受体的构象变化，从而激活受体的活性。

一旦受体被激活，就会启动下游的信号转导通路。

这些通路通常涉及一系列的蛋白质磷酸化和去磷酸化反应，以及蛋白质之间的相互作用。

其中，最为常见的信号转导分子包括蛋白激酶和磷酸酶。

蛋白激酶能够将ATP 上的γ磷酸基团转移到底物蛋白质的特定氨基酸残基上，从而改变底物蛋白质的活性。

磷酸酶则能够去除底物蛋白质上的磷酸基团，恢复其原来的活性。

细胞信号转导与免疫应答的关系在我们的身体内部，细胞之间不断进行着信息的传递和交流，以维持生命活动的正常进行。

其中，细胞信号转导是细胞感知内外环境变化并做出相应反应的关键机制，而免疫应答则是身体对抗病原体入侵和维持自身稳态的重要防线。

这两者之间存在着紧密而复杂的关系，共同保障着我们的健康。

细胞信号转导是指细胞通过受体接收外界信号，并将其转化为细胞内的一系列生化反应，从而调节细胞的功能和行为。

这些信号可以来自细胞外的物理、化学或生物因素，如激素、神经递质、细胞因子等。

当信号分子与受体结合后，会引发受体的构象变化，进而激活细胞内的信号通路。

免疫应答是机体免疫系统识别和清除抗原性异物的过程，包括先天性免疫应答和适应性免疫应答。

先天性免疫应答是机体与生俱来的防御机制，能够迅速对病原体产生非特异性的抵抗作用。

适应性免疫应答则是在病原体感染后逐渐形成的，具有特异性和记忆性，能够更有效地清除病原体并防止再次感染。

细胞信号转导在免疫应答中发挥着至关重要的作用。

在先天性免疫应答中，当病原体侵入机体时，模式识别受体（PRR）能够识别病原体相关分子模式（PAMP），从而启动信号转导通路。

例如，Toll 样受体（TLR）是一类重要的 PRR，当它们与病原体的特定分子结合后，会激活下游的信号通路，如核因子κB（NFκB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，导致细胞产生炎症因子和抗菌物质，如白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNFα）和一氧化氮（NO）等，以杀灭病原体。

在适应性免疫应答中，细胞信号转导同样不可或缺。

T 细胞和 B 细胞表面的抗原受体（TCR 和 BCR）能够识别抗原，从而启动细胞内的信号转导。

对于 T 细胞来说，当 TCR 与抗原肽MHC 复合物结合后，会激活一系列信号分子，如 Lck、ZAP-70 等，进而激活细胞内的转录因子，如 NFAT、AP-1 和NFκB，促进 T 细胞的增殖、分化和效应功能的发挥。

细胞信号转导通路的分子机制和调节细胞信号转导通路是生命科学中一个重要的研究领域。

它是指通过特定的信号分子和受体，从外部环境接收信息，经由一系列分子信号传递，最终影响细胞的基因表达和功能，进而影响细胞的生理和病理状态。

研究细胞信号转导通路的分子机制和调节，对于理解细胞的生物学功能、疾病的发生和治疗具有重要的意义。

一、细胞信号转导通路的分子机制细胞信号转导通路包括多种分子机制，如激酶、酵素、信号蛋白、离子通道等，这些分子机制可以形成多种信号通路。

1. 激酶通路激酶通路是细胞中一个常见的信号传导方式。

激酶通路包括多种激酶，如胰岛素受体激酶、丝裂原活化激酶（MAPK）等。

当激酶受到激活的信号分子作用后，它们会磷酸化一个细胞内信号蛋白或转录因子，并影响它们的功能和位置，进而影响细胞代谢和基因表达。

激酶通路在许多生物学过程中都扮演着重要的角色，比如细胞增殖、分化、凋亡等。

2. 核受体通路核受体通路是一种通过特定的核受体介导的信号转导方式。

这些核受体包括雄激素受体、雌激素受体、甲状腺素受体等等。

当这些核受体受到特定的激活信号分子作用后，它们发生构象变化，从而导致与其结合的蛋白与DNA相互作用，进而影响细胞的转录和转录后加工过程。

3. 离子通道通路离子通道通路是一种通过特定类型的离子通道介导的信号传导机制。

离子通道是细胞膜上的特定通道蛋白，可以通过通道内的离子流动改变细胞内外液体的离子化学平衡以及细胞膜电位，从而影响细胞的生物学功能。

二、细胞信号转导通路的调节细胞信号转导通路的调节是指一些信号分子对信号通路进行控制和修饰，调节通路过程或作用，从而影响细胞生物学功能和特异性。

信号通路的调节有多种形式。

1. 磷酸化修饰磷酸化修饰是细胞信号转导中最常见的分子调节方式之一。

磷酸化一般是通过激酶将磷酸基团附加到目标蛋白的羟基残基上，或通过去磷酸化酶从目标蛋白上去除已有的磷酸基团。

磷酸化修饰能够影响目标蛋白的结构和功能，从而影响信号通路的传递和响应。

JAK—STAT1信号通路及细胞因子信号转导抑制蛋白—1在类风湿关节炎中的研究进展作者：于子涵刘英来源：《风湿病与关节炎》2014年第04期【摘要】 JAK-STAT1信号通路是介导多种细胞因子信号转导的重要路径，对机体免疫应答、免疫细胞分化发育及炎症反应有重要影响。

细胞因子信号转导抑制蛋白-1是反馈性阻断细胞因子信号转导的负性调节因子，对体内多种免疫反应的激活起调控作用。

JAK-STAT1信号通路及细胞因子信号转导抑制蛋白-1表达异常与多种自身免疫疾病有关。

【关键词】关节炎，类风湿；JAK-STAT1信号通路；细胞因子信号转导抑制蛋白-1；综述doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2014.04.018细胞因子（cytokine，CK）是一类具有多种功能的高活性小分子蛋白质（分子量约8～80 kD），其由活化的免疫细胞或非免疫细胞分泌，在免疫细胞分化发育、免疫应答、免疫调节、炎症反应中发挥重要作用，并广泛参与机体其他生理功能和某些病理过程的发生发展。

细胞因子与靶细胞表面受体结合后，通过激活JAK激酶-信号转录及转录激活因子（JAK-STAT），磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）和丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）等胞内信号转导通路而介导多种生物学效应。

其中以JAK-STAT通路最为普遍和重要。

STAT1（signal transducer and activator of transcription 1）是STAT家族发现的第一个成员，参与了干扰素（IFN）的信号转导过程。

STAT1既为先天性免疫所必需，同时也充当细胞生长抑制子和凋亡促动子[1]。

目前已发现若干调控细胞信号转导通路的蛋白家族，其中对细胞因子信号转导抑制蛋白（SOCS）的研究最为深入。

SOCS家族是一类反馈性阻断细胞因子信号转导过程的负性调节因子，其中最先3 JAK-STAT1信号通路及SOCS-1与RA4 结语5 参考文献[1] 霍乃亮，王荣丽，范贤明. JAKs/STAT1信号途径及其在肺部病变中的研究进展[J].国际呼吸杂志，2006，26（3）：232-234.[2] 杨海平，戴敏，张东华.细胞因子信号传导抑制蛋白-1（SOCS-1）研究进展[J].中国实验血液学杂志，2007，15（2）：437-440.[3] 陈呢喃，张冬青.JAK-STAT信号通路在类风湿关节炎中的研究进展[J].现代免疫学，2013，33（5）：425-428.[4] Wilks AF，Harpur AG.Cytokine signal transduction and the JAK family of protein tyrosine kinase[J]. Bioassays，1994，16（5）：313-320.[5] 李敏利，朱人敏.细胞因子信号转导抑制蛋白在JAK/STAT信号通路中的负反馈调节作用[J]. 医学研究生学报，2009，22（3）：329-332.[6] 刘春华，李国平.信号转导子和转录活化子研究进展[J].泸州医学院学报，2009，32（3）：312-314.[7] 宋伦，沈倍奋. Jak/STAT信号转导途径研究新进展[J]. 免疫学杂志，2000，16（1）：68-71.[8] Pellegrini S，Dusanter-Fourt I. The structure ，regulation and function of the Janus kinases （JAKs） and the signal transducers and activators of transcription（STATs）[J].Eur J Biochem，1997，248（3）：615-633.[9] Darnowski JW，Goulette FA，Guan YJ，et al.STAT3 cleavage by caspases：impact on full-length STAT3 expression， fragment formation，and transcriptional activity[J].J Biol Chem，2006，281（26）：17707-17717.[10] Naka T，Narazaki M，Hirata M，et al.Structure and function of a new STAT induced STAT inhibitor[J]. Nature，1997，387（6636）：924-929.[11] 刘志希，余平.细胞因子信号传导的抑制因子研究进展[J].现代医药卫生，2004，20（6）：414-415.[12] Zhang JG，Metcalf D，Rakar S，et al.The SOCS box of suppressor of cytokine signaling-1 is important for inhibition of cytokine action in vivo[J].Proc Acad Scad Sci USA，2001，98（23）：13261.[13] Arbouzova NI，Zeidler MP.JAK/STAT signaling in Drosophila：insights into conserved regulatory and cellular functions[J].Development，2006，133（14）：2605-2616.[14] 张斌，钟德玝，王群伟，等.JAK-STAT信号通路与肝细胞性肝癌的肿瘤进展和预后的相关性研究[J]. 细胞与分子免疫学杂志，2010，26（4）：368-373.[15] 徐建芬，马志章.细胞因子信号转导的负性调节因子SOCS-1的研究进展[J].国外医学：分子生物学分册，2002，24（4）：251-253.[16] Endo TA，Masuhara M，Yodouchi M， et al.A new protein containing an SH2 domain that inhibits JAK kinases[J].Nature，1997，387（6636）：921-924.[17] Yasukawa H，Misawa H，Sakamoto H，et al.The JAK-binding protein JAB inhibits Janus tyrosine kinase activity through binding in the activation loop[J].EMBO J，1999，18（5）：1309-1320.[18] Zhang JG，Farlry A，Nicholson SE，et al.The conserved SOCS box motif in suppressors of cytokine signaling binds to elongins B and C and may couple bound proteins to proteasomal degradation[J].Proc Natln Acad Sci USA，1999，96（5）：2071-2076.[19] 黄良珠，田英，龙石银.JAK-STAT信号通路及其负调控因子SOCS与动脉粥样硬化[J]. 中国动脉硬化杂志，2010，18（8）：665-668.[20] 王庆，徐桂华，周学平，等.功能锻炼在类风湿关节炎患者康复中的作用研究近况[J].风湿病与关节炎，2013，2（5）：46-49.[21] Yamana J，Yamamura M，Okamoto A，et al.Resistance to IL-10 inhibition of interferon gamma production and expression of suppressor of cytokine signaling 1 in CD4+T cells from patients with rheumatoid arthritis [J].Arthritis Res Ther，2004，6（6）：567-577.[22] 李小慧.类风湿关节炎中Jak/Stat信号途径研究进展[J].中华风湿病学杂志，2005，9（6 ）：365-366.[23] Walker JG，Smith MD.The JAK-STAT pathway inrheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，2005，32（9）：1650-1653.[24] 高薇，杨聘婷，赵丽娟. JAK/STAT信号通路与类风湿关节炎[J]. 中华风湿病学杂志，2006，9：563-566.[25] Kasperkovitz PV，Verbeet NL，Smeets TJ，et al. Activation of the STAT1 pathway in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2004，63（3）：233-239.[26] Ramana CV，Gil MP，Han Y，et al.Stat1-independent regulation of gene expression in response to IFN-gamma[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（12）：6674-6679.[27] Gil MP，Bohn E，O'Guin AK，et al.Biologic consequences of Stat1-independent IFN signaling[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（12）：6680-6685.[28] Krause A，Sealetta N，Ji J，et al.Rheumatoid arthritis synoviocyte survival is dependent on Stat3[J].J Immunol，2002，169（11）：6610-6616.收稿日期：2014-02-09；修回日期：2014-03-17。

ERK5信号通路研究现状World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2014, 4, 41-46Published Online October 2014 in Hans. /doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /journal/wjcr/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /10.12677/wjcr.2014.44008Review of the ERK5 SignalingPathway ResearchSong Luo*, Shengfa Su, Weiwei Ouyang#, Bing Lu#Teaching and Research Section of Oncology, Guiyang Medical University, GuiyangEmail: 4567436@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #ouyangww103173@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #lbgymaaaa@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.htmlReceived: Sep. 25th, 2014; revised: Oct. 16th, 2014; accepted: Oct. 20th, 2014Copyright ? 2014 by authors and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html /licenses/by/4.0/AbstractExtracellular signal regulated kinase 5 (ERK5) is an important part of mitogen activated protein kinase (MAPK) system, and also is a new signal transduction pathway of MAPK signaling system, which has attracted much attention in recent years. ERK5 can be activated by many stimulating factors and plays an important role in cell survival, proliferation and differentiation. Furthermore, ERK5 is closely related to vascular development and proliferation, and other critical functions. This paper focuses on the origin, structure, property, physiological features of ERK5, and the relation-ship between ERK5 and tumor and non-oncologic diseases, and reviews the research direction in the future.KeywordsERK5, Signaling Pathways, MAPKERK5信号通路研究现状罗松*，苏胜发，欧阳伟炜#，卢冰#贵阳医学院肿瘤学教研室，贵阳Email: 4567436@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #ouyangww103173@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html , #lbgymaaaa@/doc/1b98cfc60129bd64783e0912a216147917117eff.html收稿⽇期：2014年9⽉25⽇；修回⽇期：2014年10⽉16⽇；录⽤⽇期：2014年10⽉20⽇*第⼀作者。