苯并异噻唑啉酮类化合物的性质及合成进展_杨俊伟

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N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的合成研究

N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的合成研究
方永勤;张雁
【期刊名称】《化学世界》
【年(卷),期】2009()6
【摘要】N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮是一种广谱高效的杀菌剂,以邻氨基苯甲酸为原料,经重氮二硫代、酰氯化、氮酰化、Zincke二硫化物分裂以及碱性条件下环合五步反应制得目标产物,总收率为53.5%,产品含量≥99%,产品结构经红外、核磁得到确认。

【总页数】3页(P361-363)
【关键词】N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮;杀菌剂;邻氨基苯甲酸
【作者】方永勤;张雁
【作者单位】江苏工业学院精细化工研究所
【正文语种】中文
【中图分类】TQ455.4
【相关文献】
1.1,2-苯并异噻唑啉-3-酮-2-甲酸苯酯类化合物的合成及防污性能研究 [J], 魏婕;王旭裕;陈华勇;王向辉;林强;王爱民;杨建新
2.杀菌剂N-正丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的合成工艺研究 [J], 陶晓敏;汤文杰;朱航;陈龙;葛前建
3.杀菌防腐剂1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的合成及应用 [J], 张瀚;张书成;陈愉江;徐园
芬;徐孺牛
4.抑菌剂1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)的合成研究 [J], 童国通;翁建全
5.N-取代苯基-2-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)甲酰胺的合成及抑菌活性 [J], 王向辉;尹学琼;冯文;杨建新;林强
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上海老顾述说工业杀菌剂BIT的应用

1，2-苯并异噻唑啉-3-酮（BIT）属于苯并异噻唑啉酮类化合物，该系列化合物，除了 BIT，迄今已经商品化的 N 取代苯并异噻唑啉酮化合物都为直链烷烃取代基化合物，主要有 N-甲基 1，2-苯并异噻唑啉-3-酮( MBIT) 、N-正丁基 1，2-苯并异噻唑啉-3-酮( BBIT) 和 N正辛基 1，2-苯并异噻唑啉-3-酮( OBIT) 。N 取代苯并异噻唑啉酮化合物的熔点随着 N 取
③ 到目前为止，已有很多苯并异噻唑啉酮类衍生物被应用于除草剂和植物生长调节剂
等。20 世纪 80 年代有文献报道 1，2-苯并异噻唑啉-3-酮-1，1-二氧化物衍生物具有一定的除草活性，可用于甜菜生产中的杂草防除，用药量为 30g/hm2，可百分之百地杀死猪笼草、
鸡尾草等杂草; 1990 年 BIT 被 Collier P 等发现具有高效广谱的杀菌性能，对细菌、真菌、
者健康。欧盟已经禁止在化妆品添加 BIT。
按照 EN 71-10:2005 及 EN 71-11:2005 两项标准所列的方法，BIT 在水性玩具物料中
的限值为 5mg/kg。从 2017 年 5 月 24 日起，成员国必须实施新规定。
老顾（壹叁陆-7178-3773）
粘菌剂）、PT-13（金属工作或切削液防腐剂）。生物杀灭剂 1,2-苯并异噻唑-3（2H）-酮（BIT）
申请目前处于审核进行之中。
② GB/T 35602-2017（绿色产品评价-涂料）规定：1,2-苯并异噻唑-3（2H）-酮（BIT）
在涂料领域最大添加量不超过 500ppm。实施日期为 2018 年 7 月 1 日。
放线菌均有明显的抑制作用，因此可对植物的腐烂病、根腐病、早期落叶病等具有良好的防
治作用；刘铁岩等人研发了一种可应用于农作物杀菌剂和水果辅助保鲜的苯并异噻唑啉酮衍

杀菌防霉剂1.2-苯并异噻唑啉-3-酮的合成

教育探索·292·教育探索杀菌防霉剂1.2-苯并异噻唑啉-3-酮的合成张正儒辽宁省丹东市振兴区福春街摘要：1,2-苯并异噻唑啉-3-酮是一种广谱、高效、低毒、水溶性好的新型工业杀菌剂，工业应用前景广泛。

1,2-苯并异噻唑啉-3-酮是一种广谱、高效、水溶性好的新型工业杀菌剂，它具有突出的抑制霉菌（真菌、细菌），藻类等微生物在有机介质中的滋生作用，解决了微生物滋生引起的有机产品发霉、发酵、变质、破乳、发臭等一系列问题。

因此发达国家将1,2-苯并异噻唑啉-3-酮广泛用于乳胶制品，水溶性树脂，涂料乳胶漆，丙烯酸聚合物，聚氨酯品，照相洗液，造纸，油墨，皮革，润滑油等产品中。

关键词：杀菌防霉剂；1,2-苯并异噻唑啉-3-酮中图分类号：G623.5 文献标识码：A1 生产方法介绍目前1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的生产方法主要有两条路线，第一条采用邻氨基苯甲酸为起始原料与亚硝酸钠、盐酸反应，再与二氧化硫反应生成2,2’-二硫代二苯甲酸，然后与亚硫酰氯、氯气反应，最后与氨水环合，得到1,2-苯并异噻唑啉-3-酮；第二条采用邻氯苯腈与甲硫醇钠反应，再与氯气反应，经过酸碱处理得到1,2-苯并异噻唑啉-3-酮。

由于第一条合成路线反应步骤长，收率低，环境污染重，产品质量差，我们选择第二条工艺路线，能够提供一种绿色、环保、后处理方便、工艺步骤简单的合成方法。

2 产品说明（1）名称：1,2-苯并异噻唑啉-3-酮（2）产品的质量指标，符合表134 制备过程（1）取代置换：首先检查反应釜各种阀门开关情况，搅拌运转情况。

在2000L 反应釜中通过计量槽加入四氯乙烯500Kg 。

打开人孔盖，向釜内投邻氯苯腈500Kg ，盖上人孔盖。

升温并通入N2，缓慢升温至60℃时，开始滴加计量槽中的甲硫醇钠375Kg ，温度65~70℃之间，约9小时左右滴加完。

滴完甲硫醇钠，保温8小时，温度控制在80℃以内。

取样化验合格后。

异噻唑啉酮化合物的合成研究进展

异噻唑啉酮化合物的合成研究进展李世昌;杨育农;张龚敏;敖晓娟;王浩江;谭卓华;王飞;马玫;雷祖碧;刘煜【摘要】异噻唑啉酮(isothiazolone)是一类新型的高效广谱杀菌剂,具有高效、低毒、环境友好等优点,自20世纪60年代合成出来以后得到了飞速的发展,至今仍有重要研究价值,对其合成制备的研究进展进行归纳总结具有重要意义.【期刊名称】《合成材料老化与应用》【年(卷),期】2018(047)004【总页数】4页(P120-123)【关键词】异噻唑啉酮;合成;研究;进展【作者】李世昌;杨育农;张龚敏;敖晓娟;王浩江;谭卓华;王飞;马玫;雷祖碧;刘煜【作者单位】广州合成材料研究院有限公司,广东广州510665;广州合成材料研究院有限公司,广东广州510665;广东省食品药品监督管理局审评认证中心,广东广州510080;广州合成材料研究院有限公司,广东广州510665;广州合成材料研究院有限公司,广东广州510665;广州合成材料研究院有限公司,广东广州510665;广州合成材料研究院有限公司,广东广州510665;广州合成材料研究院有限公司,广东广州510665;广州合成材料研究院有限公司,广东广州510665;广州合成材料研究院有限公司,广东广州510665【正文语种】中文【中图分类】TQ314.24异噻唑啉酮(isothiazolone)是一类衍生物的通称，其结构式为五元异噻唑啉酮环(图1)。

其中若R1为H时一般以3-羟基异噻唑的形式存在，和异噻唑啉酮可以互变[1](图2)；其中R2、R3可以是相同的基团也可以不同，可以为烷基、氰基、卤素或者成环的环烷基、芳环等等。

图1 异噻唑啉酮类化合物的结构式Fig.1 Structure of isothiazolones图2 化合物3-羟基异噻唑与异噻唑啉酮的互变结构式Fig.2 Tautomers of 3-hyroxyisothiazoles and isothiazolones异噻唑啉酮是一类新型的高效广谱杀菌剂，具有高效、低毒、环境友好等优点，自从其被开发出来杀菌杀生剂领域进入革命式发展阶段，逐渐替代众多的汞类等有毒低效的杀菌剂，被广泛应用于农业、工业等领域。

苯并噻唑类化合物在农药活性方面的研究进展

［摘要】苯并噻唑类化合物在农药领域具有泛的应用。按其猩农药生物活性方面进行分类，综述了近几年具有良好杀虫、抗菌、除草及抗
病毒活性的苯并噻唑类化合物的研究进展，并对该类化合物的发展趋势和应用前最进行了展望。
ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｐｒｏｓｐｅｃｔｓｗｅｒｅａｌｓｏｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｚｉｎｅ：ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ：ａｄｖａｎｃｅｓ
苯并噻唑杂环化合物具有较好的生物活性以及对人体低毒的特点，该类化合物的分子砹汁及生物活性研究是新药刨制的热点之。自从上世纪六十年代美国【『！克曼公司研制杀菌剂＿苯噻硫氰
ｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｚｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓｆｕｎｇｉｃｉｄｅｓ，ｈｅｒｂｉｃｉｄｅｓ，ａｎｔｉｖｉｒａｌａｇｅｎｔｓ，ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅｓａｎｄａｃａｒｉｃｉｄｅｓｗｅｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｉｒｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｔｈｅ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＢｅｎｚｏｔｅｔｒａｚｉｎｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｈａｖｅｂｅｅｎｔｈｅｓｕｂｊｅｃｔｏｆｍｕｃｈａｔｔｅｎｔｉｏｎｉｎｐｅｓｔｉｃｉｄｅｆｉｅｌｄｏｗｉｎｇｔｏｔｈｅｉｒｕｎｉｑｕｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓＴｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆ
ｌ１０
广东化工
ＷＷＷ．ｇｄｃｈｅｍ．ｃｏｒｎ
２０ｌ８年第１６期第４５卷总第３７８期

苯并异噻唑啉酮类衍生物的合成及活性评估

苯并异噻唑啉酮类衍生物的合成及活性评估于鹏;李溪;胡俊;韩琳;徐炎华【期刊名称】《南京工业大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2015(037)002【摘要】为了开发新型具有良好生物活性的苯并异噻唑啉酮类衍生物,以1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)和取代苯胺为原料,采用缩合工艺合成了5个新型具有潜在生物活性的苯并异噻唑啉酮乙酰胺系列衍生物(5a～5e),最终产物结构经核磁氢谱(1H NMR)、红外光谱(IR)和元素分析表征确证系目标化合物.同时,以2-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)-N-苯基乙酰胺(5a)为例,通过研究反应时间和投料顺序,优化了缩合反应条件,得到在同时投料,并且反应时间为20h时,产物收率最高为73％.此外,采用平板计数法测试了目标化合物的抑菌活性,结果表明,该系列化合物对海水异养菌率在质量分数为0.04％时,抑菌率均为100％,在质量分数为0.01％时,抑菌率均在80％以上,在质量分数为0.005％时,抑菌率均在65％以上.所合成的新型苯并异噻唑啉酮乙酰胺系列衍生物结构新颖,采用的酰胺缩合工艺反应条件温和,收率高,且对海水异养菌具有良好的抑制作用.【总页数】6页(P70-74,107)【作者】于鹏;李溪;胡俊;韩琳;徐炎华【作者单位】南京工业大学生物与制药工程学院,江苏南京210009;江苏省工业节水减排重点实验室,江苏南京210009;江苏省工业节水减排重点实验室,江苏南京210009;南京工业大学环境学院,江苏南京210009;江苏省工业节水减排重点实验室,江苏南京210009;南京工业大学环境学院,江苏南京210009;江苏省工业节水减排重点实验室,江苏南京210009;南京工业大学环境学院,江苏南京210009;江苏省工业节水减排重点实验室,江苏南京210009;南京工业大学环境学院,江苏南京210009【正文语种】中文【中图分类】O625.63+2【相关文献】1.邻氨基苯甲酰甲基异（硫）脲类衍生物的合成与杀虫活性初步研究 [J], 刘丽;马海军;曾霞;张海虹;倪珏萍;张湘宁2.新型1,1-二氧代-4H-苯并[1,2,4]-噻二嗪类衍生物的合成及其抗肿瘤活性 [J], 谭绪霞;李世宁;赵杰;毛伸;毛龙飞;徐桂清3.新型苯并异喹啉类衍生物的设计、合成及抗辐射活性 [J], 杨洋;黄林峰;梁妍;李铭东;吴诗;胡文祥;李庶心;陈梦雅4.4,5-二取代苯并(氧化)呋咱类衍生物的合成及体外抗肿瘤活性 [J], 王晓慧;王慧云;谭文娟;赵风兰;杜广营;孟庆国5.苯并异噻唑啉酮酰胺衍生物的合成及其对柞蚕链球菌的抑菌活性评价 [J], 刘铁成;陈有嗣;杨金琛;刘洪丽;曾航;赫英姿;王立石;牛雄雷因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

一种异噻唑啉酮类化合物及其制备方法和应用[发明专利]

专利名称：一种异噻唑啉酮类化合物及其制备方法和应用专利类型：发明专利
发明人：张传好,李海涛,蒋旭亮,郑展超
申请号：CN201410522109.1
申请日：20140930
公开号：CN104230916A
公开日：
20141224
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种异噻唑啉酮类化合物及其制备方法和应用，其分子式为：CHNOFSClBr(CH)，本发明以4-溴-2-(4-氯苯基)-5-三氟甲基吡咯-3腈和4,5-二氯异噻唑啉酮衍生物为原料，在回流条件下，催化反应得到目标化合物。

该制备方法的原料易得，成本低，制备的异噻唑啉酮类化合物用作防污剂时能够在海水环境中快速降解，对海洋生物影响小，在生物体内累积少、低毒、防污效果好、使用寿命长。

申请人：上海化学试剂研究所有限公司
地址：200333 上海市普陀区真北路401号
国籍：CN
代理机构：上海开祺知识产权代理有限公司
代理人：费开逵
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异噻唑啉酮衍生物近10年的制备和应用研究进展_付忠叶

ＳｈｉｍｉｚｕＭ等用［１２］苯并异噻唑啉酮与苯磺酰胺反应制备了２－苯基硫代－１，２－苯并异噻唑啉酮。王向辉等通［１３］过烷
基醇与ＢＴＣ反应后加入ＢＩＴ的 “一锅法”合成了８种２－（苯并异噻唑啉－３－酮－２－基）甲酸酯类化合物，此类化合物质量浓度为１００ｍｇ／Ｌ时对枯草芽孢杆菌的抑制效果为１００％，对金黄色葡萄球菌的抑制效果为７６．３９％～１００％。
光解作用
ＣＭＩＴ＞７２０＞７２０５２８１５８
半衰期／ｈＭＩＴ＞７２０＞７２０＞７２０２６６
ＤＣＯＩＴ２１６＞７２０２８８３２２
有氧水生态体系
１７
９
＜１
无氧水生态体系
５
＜１
２５℃ 无菌生态体系
５＞１５３６
＞１５３６
２０＞５６００
图２异噻唑啉酮类化合物与谷胱甘肽（ＧＳＨ）的反应式Ｆｉｇ．２Ｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ（ＧＳＨ）ｗｉｔｈｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
我国对异噻唑啉酮的研究始于２０世纪８０年代，现在异
噻唑啉酮已广泛应用在工业生产的各个领域。与国外相比，国内产品在种类、数量、效果等方面都存在一定的差距。异噻唑啉酮的优点是：（１）高效、广谱，具有抑菌和杀菌的双重作用；（２）配伍性能好，不影响产品的色度、强度等物理性能，对设备无腐蚀；（３）在较大的ｐＨ值范围内有效，可保持长期稳定的活性；（４）添加量小，起效快，杀菌力强；（５）属环保型 “绿色产品 ”。１．１异噻唑啉酮衍生物的杀菌机理

苯并异噻唑啉酮类化合物的合成与活性研究_王向辉

2c，2-（苯并异噻唑啉-3-酮-2-基）甲酸丙酯（ propyl 3-oxobenzo［d］isothiazole-2 （ 3H） -carboxylate）： IR（ KBr），υ（ cm-1 ）： 1724 （ Ar-C = O），1703 （ O = C-O），1259、1181（ C-O-C）； 1 HNMR（ DMSO-d6 ），δ （ ppm）： 7. 45 ～ 7. 98（ m，4H，PhH），4. 28 ～ 4. 31（ t， 2H，CH2 ），1. 68 ～ 1. 77 （ m，2H，CH2 ），0. 97 ～ 1. 01 （ t，3H，CH3 ）； EA： C，55. 70 （ 55. 68 ）； H，4. 42 （ 4. 67）； N，5. 92（ 5. 90）； S，13. 60（ 13. 51）。
王向辉1 ，杨建新2 ，游诚航2 ，林强2*
（ 1．昆明理工大学环境科学与工程学院，云南昆明 650093； 2．海南大学教育部热带药用植物化学省部共建实验室，海南海口 570228）
摘要：通过烷基醇与固体三光气（ BTC）反应后加入 1，2-苯并异噻唑啉-2（ 3H） -酮（ BIT）继续反应的“一锅法” 制备了 8 种未见文献报道的 2-（苯并异噻唑啉-3-酮-2-基）甲酸酯类化合物。化合物结构经 IR、1 HNMR 和元素分析确认，并且对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、嗜水单细胞菌和大肠杆菌进行了初步抑菌活性实验，实验结果表明大部分化合物表现出良好的抑菌活性，当浓度为 100mg / L 时化合物对枯草芽孢杆菌的抑制效果为 100% ，对金黄色葡萄球菌也表现出良好的抑制效果，抑菌率为 76. 39% ～ 100% 。关键词：1，2-苯并异噻唑啉-2（ 3H） -酮；合成；抑菌活性中图分类号：O 621. 3 文献标识码：A

液体洗涤剂用防腐剂的发展及防腐体系的设计

液体洗涤剂用防腐剂的发展及防腐体系的设计李程碑;杨俊伟;李辉;朱永瑞【摘要】概括了液洗用防腐剂的现状。

重点论述液洗用防腐剂的研究应用进展。

介绍了卡松、苯并异噻唑啉、甲醛缓释剂等防腐剂的合成配制前沿技术，特别是卡松稳定技术的发展对液洗产品的深远影响和防腐体系设计的思路框架。

指出复合防腐剂是液洗产品防腐体系的最佳选择。

【期刊名称】《中国洗涤用品工业》【年(卷),期】2012(000)010【总页数】8页(P65-72)【关键词】防腐剂;液体洗涤剂;应用;研究进展【作者】李程碑;杨俊伟;李辉;朱永瑞【作者单位】陕西省石油化工研究设计院,陕西西安710054;陕西省石油化工研究设计院,陕西西安710054;陕西省石油化工研究设计院,陕西西安710054;陕西省石油化工研究设计院,陕西西安710054【正文语种】中文【中图分类】TQ658近年来，世界范围内液体洗涤剂快速增长。

在以蓝月亮、立白、纳爱斯、开米等为代表的本土领先品牌的引领下，中国的液体洗涤剂市场迅速崛起，洗衣液市场在短短几年时间容量扩大了3倍。

据粗略统计，截止2011年底，我国市场上的洗衣液品牌数量达到45个，单品数量达到601个。

洗衣液销售市场2009年增幅超过100%，2010年全年增幅同期相比提升91%，其中，核心城市增长89%，省会城市84%，地级市97%，农村95%，几乎都呈现跳跃式增长的态势。

2006年到2009年，洗衣粉占比从72%下降至68%，而洗衣液的市场份额从7%增长到23%。

与发达国家相比，我国生产的洗涤用品普遍存在活性物含量低、非有效成分含量高以及浓缩化、液体化产品比例低等问题。

不过，随着全球低碳时代的到来，国内洗涤剂工业正在与全球洗涤剂市场接轨。

未来，中国洗涤用品行业的发展将以液体化、浓缩化为主要趋势。

前瞻产业研究院发布的《中国洗涤用品行业产销需求与投资预测分析报告》显示，美国液体洗衣剂的比例已经超过洗衣剂总量的80%。

1_2_苯并异噻唑啉_3_酮的生产与工艺进展_蔡华

成盐：①投料：液碱；②反应时间：10 min；中和：加盐酸至 pH 为 4 ～ 5。
成品干燥：①温度：80 ～ 90 ℃；②含水量：＜1 ％。操作要点： ①保证“二酸”和氯化亚砜及催化剂的投料比。氯化亚砜不足，使反应不完全；过多，使副反应增加且氨水消耗增加。如投入的“二酸”量有变化，则氯化亚砜用量及催化剂用量比例要相应地变化。 ②酰化反应时间：以达到反应终点为标准，在以上投料比的情况下，大约需 1 h 左右。 ③保证环化反应期间的 pH 值。如发现 pH＜ 8，可补加氨水。 ④防止苯的流失。因为苯为易燃有毒化学品，它的流失有可能带来火灾的危险，故在操作输送时不允许流失。蒸馏苯时要全部蒸馏干净，在洗涤时要沉降充分，仔细分离，以免将苯带入废水，威胁安全。 ⑤保证苯的脱水质量。酰氯化反应用无水操
doi：10． 13752 ／ j． issn． 1007－2217． 2014． 01． 003
1，2－苯并异噻唑啉－3－酮（1．2－Benzisothia zolin－3－one，简称 BIT）具有突出的抑制真菌、霉菌、细菌和藻类等微生物滋生的作用，是重要的新型工业杀菌、防霉、防腐剂。 BIT 无刺激性，大白鼠急性经口 LD50 为 1400 mg ／ Kg，属低毒性，也未发现其致癌、致畸、致突变性。BIT 在广泛的 pH 值和 200 ℃ 温度下杀菌效果不变，具有良好的稳定性。 BIT 使用方便，生产中不需特殊设备即可直接添加，对金属无腐蚀，在土壤中半衰期小于 24 h，不会在水生生物体内聚积。 BIT 已被欧美、日本等发达国家广泛应用于各种工业产品的防腐防霉。专家预测，仅在造纸、乳胶漆行业中，全球每年的 BIT 需求就超过 4000 t 。 BIT 的工业生产和绿色环保合成工艺越来越受到重视。本文阐述 BIT 的工业生产与提纯、操作要点和合成工艺路线新进展。

水相中催化分子氧氧化生成苯并异噻唑啉酮类化合物的方法[发明专利]

专利名称：水相中催化分子氧氧化生成苯并异噻唑啉酮类化合物的方法
专利类型：发明专利
发明人：杨贯羽,杨利婷,袁冰芯
申请号：CN201811093408.2
申请日：20180919
公开号：CN109096221A
公开日：
20181228
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种水相中催化分子氧氧化合成苯并异噻唑啉酮类化合物的方法，以水溶性过渡金属酞菁化合物为催化剂，在氧气环境中，使硫代水杨酸酰胺化合物在水相中于温度80‑100℃的条件下反应2‑24小时，生成苯并异噻唑啉酮类化合物。

反应在水相中进行，无需添加其它有机溶剂；催化剂催化活性高，反应效率高；合成工艺简捷，产物选择性高，副产物少；废物少，环境友好，具有较强的工业应用前景。

申请人：郑州大学
地址：450001 河南省郑州市高新区科学大道100号
国籍：CN
代理机构：郑州优盾知识产权代理有限公司
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苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用[发明专利]

专利名称：苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用
专利类型：发明专利
发明人：李建其,陈晓文,马志龙,张莉,崔宁
申请号：CN201310166896.6
申请日：20130508
公开号：CN104140421A
公开日：
20141112
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用，本发明的苯并异噻唑类化合物不仅对多巴胺D受体、5-HT及5-HT受体具强亲和力，而且能显著改善阿朴吗啡模型、MK-801模型小鼠的相关精神分裂症症状，口服吸收较好，安全性高，副作用小，具有作为新型抗精神神经性疾病药物开发的价值。

本发明为具有如结构通式(I)所示的化合物或其几何异构体、游离碱、盐、水合物或溶剂化物：
申请人：上海医药工业研究院,中国医药工业研究总院
地址：200040 上海市静安区北京西路1320号
国籍：CN
代理机构：上海金盛协力知识产权代理有限公司
代理人：罗大忱
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苯并异噻唑啉酮类化合物的性质
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苯并异噻唑啉酮类化合物包括苯环取代苯并异噻唑啉酮和 N 取代苯并异噻唑啉酮两大类，大多
1214 收稿日期： 2012-
B112 ）， 011 ）基金项目：延长石油集团科技攻关项目（ Ycsy2011Ky陕西省石油化工研究设计院青年创新基金项目（ 2011QCX），作者简介：杨俊伟（ 1972男，高级工程师，研究方向为防腐剂的合成与应用。
乳、发臭等一系列问题。BIT 的性质和代表性抑菌［4 ］最低抑菌浓度分别见表 1 和表 2 。
表1 项目 BIT 的性质性质
外观
白色或淡黄色针状结晶 C O
師
分子式

熔点分子量溶解性热稳定性毒性皮肤刺激性
帪
S 151
NH
CMIT 和 MIT 同属异噻唑啉酮衍生物，虽然 BIT、但 BIT 有其独特的优点（表 3 ），相比于 CMIT 和 MIT，这使得 BIT 拥有比“卡松 ” 更为广阔的应用领域和。商业前景
O C OH O OH C SOCl2 S S O C NH3 Cl2 S NH S S O C Cl Cl O C
通常认为苯并异噻唑啉酮系列化合物的杀菌机 “卡松” 理与相同，即异噻唑啉酮类化合物对受体细胞膜和细胞壁具有极强的穿透能力，在穿透细胞外围后可与细胞内含硫的蛋白质、酶或简单分子相互作用，使其 S—N 键断裂，从而与受体形成 S—S 键，［6 ］破坏细胞的正常功能。很明显可得出异噻唑啉酮化合物的 S—N 键越弱越有利于抗菌，已有研究人员以量子化学的方法计算了异噻唑啉酮化合物的［7 ］结构与其杀菌性能的关系。
第
卷第年月
期
精细与专用化学品
． · 41·
苯并异噻唑啉酮类化合物的性质及合成进展
杨俊伟，张可青，李辉，朱永瑞 ( 陕西省石油化工研究设计院，陕西西安 710054 )
摘要：苯并异噻唑啉酮是一类优异的涂料、塑料用防腐剂。综述了苯并异噻唑啉酮类化合物的性质、杀菌机理及应用领域， 23比较了 1 ，苯并异噻唑啉酮相对于传统卡松杀菌剂的优越性，详细介绍了苯并异噻唑啉酮类化合物的合成方法及不同合成方法的优缺点。关键词：苯并异噻唑啉酮；防腐剂；合成；二硫化二苯甲酸
［3 ］生物在有机介质中滋生具有突出作用，解决了微生物滋生引起的有机产品发霉、发酵、变质、破
腐抗菌剂，但甲醛具有相当大的毒性，会引起鼻腔、口腔、咽喉、皮肤、消化道等器官的癌变，而 BIT 无疑是甲醛的最佳替代品。毒理和皮肤刺激性试验结果 BIT 毒性小、均表明，无刺激。其大白鼠急性经口 LD50 为 1400mg / kg，毒性分级属低毒性，亚急性慢致畸、致突变性。性毒性研究也未发现其具有致癌、因此 BIT 可被认为对人体基本无伤害，是安全、无害的绿色环保产品之一，这使其不仅可用于高档油漆涂料，还可应用于药品、食品的包装材料等的防腐防。 BIT 霉还具有良好的稳定性，在广泛的 pH 值和 200℃［5］高温下可稳定存在，杀菌效果不变。此外， BIT 还具有使用方便，生产中直接添加即可，不需特殊设备，不产生污染，对金属无腐蚀，可在土壤中迅速降解（半衰期小于 24 h ），不会在水生生物体内聚积等特性。目前应用最为广泛的异噻唑啉酮类杀菌剂为 “卡松” 杀菌剂，其为 CMIT 和 MIT 按3 ∶ 1 的比例混合而成，已在个人护理品、洗涤用品、胶水、涂料、皮造纸及工业水、油田注水等领域得到广泛应用。革、
3
2. 1
苯并异噻唑啉酮类化合物的合成
BIT 的合成路线
该路线产率较高，反应过程可以连续进行，也非，，常适合于工业生产但其需使用氯气相对于溴会给操作过程带来更大的危险性和难度，且对设备的腐蚀较上述 2 种方法更为严重，因此并没有被广泛采用。合成路线 4
O C OH OH
对于 BIT 的合成方法，归纳起来共有 4 条路线，均以二硫化二苯甲酸为起始原料，反应机理为以化学法使二硫化二苯甲酸的—S—S—键断裂，然后在 NH3 存在下合环生成 BIT。合成路线 1 ：
浓度 / ppm 30 大肠杆菌黑曲霉 200 铜绿色极毛杆菌腊叶芽枝霉 30 金黄色葡萄球菌串珠状镰刀霉伤寒杆菌普通变形杆菌枯草杆菌 40 90 100 袩青霉黑根霉啤酒酵母
菌
种
最低抑菌
注: BIT 有效成分 32%
BIT 具有优异的抑菌活性，由表 2 可看出，对于日常生活中最为常见的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的最小抑菌活性均达到 30ppm，对于其他常见细菌、霉菌的最低抑菌活性也均在 500ppm 以内。除了优异的杀菌性，绿色环保是 BIT 的另一大特性。在 BIT 出现以前，传统工业大都使用甲醛作为防霉防
数具有优异的杀菌性能，本文主要论述 N 取代苯并异噻唑啉酮类化合物。N 原子上的取代基可以为直链烷烃、支链烷烃、取代烷烃，甚至其他杀菌基团，当 N 原子上取代基团为 H 原子时就是普遍应用的 BIT。除了 BIT，迄今已经商品化的 N 取代苯并异噻唑啉酮化合物都为直链烷烃取代基化合物， 23主要有 N甲基 1，苯并异噻唑啉酮（ MBIT ）、 N23正丁基 1 ，苯并异噻唑啉酮（ BBIT ）和 N正 1 ， 23（ OBIT ）。 N 苯并异噻唑啉酮取代苯并辛基异噻唑啉酮化合物的熔点随着 N 取代基碳原子数量的增加而降低，在上述 4 个化合物中 BIT 熔点最高，达到 156 ～ 158℃ ； MBIT 也为固体，但熔点只有 50 ～ 55℃ ； BBIT 和 OBIT 在常温下均为液体。苯并异噻唑啉酮化合物难溶于水， BIT 可以与各种无机碱形成盐从而易溶于水，其他 N 取代苯并异噻唑啉酮化合物均不能形成盐而获得水溶性。 N 取代苯并异噻唑啉酮化合物的热稳定性随着 N 取代基碳原子数量的增加而升高，其中 BIT 的热稳定性可达 200℃ 左右，而 BBIT 的热稳定性可达 300℃ 。
O C OH OH O C SOCl 2 S O C NH 2 NH 2 NH 3 S O C OH S NH S S O C B r2 S Br S S O C Cl Cl O C
［9 ］
：
O C Cl SOC l2 Cl O C
O C
S
S O O C
S
S O C
Байду номын сангаасNH 3
O C NH 2
C NH 2 NH 2
年
月
杨俊伟等苯并异噻唑啉酮类化合物的性质及合成进展
· 43·
涂料产品提供长久有效的保护。
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苯并异噻唑啉酮类化学物的杀菌机理
21 世纪该路线是工业合成 BIT 的最常见方法，以前被广泛应用于生产 BIT。其合成总收率约为 60% ～ 70% ，较路线 1 略有提高。该法优点为合成收率较高，路线相对简单；缺点仍然为操作条件恶劣，投资大，设备腐蚀较严重，且产品纯度较差。［8 ］合成路线 3 ：
异噻唑啉酮类化合物具有抗菌能力强、应用剂量相容性好、药效持续时间长、对环境安全以及抗菌小、谱宽广等优良性能，一直受到业界的高度关注，在工［ 1 ］农业、医药等行业得到了广泛应用。在诸多异业、噻唑啉酮化合物中，苯并异噻唑啉酮类化合物因具有［ 2 ］在防腐杀菌领域日益受优异的耐碱和耐高温性能，到关注，已经在诸多常规防腐产品难以发挥效果的特殊工业领域中显示出了独特的优势。目前，在异噻唑 23啉酮类杀菌剂中 1，苯并异噻唑啉酮（ BIT ）的用 243量已经仅次于 5氯甲基异噻唑啉酮（ CMIT ） 43和 2甲基异噻唑啉酮（ MIT ），在杀菌剂领域的地位已经越来越重要。基于近年来国内外的研究成果，综述了苯并异噻唑啉酮类化合物的性质和应用，并对其合成方法进行了详尽分析。
Research progress of characterization and synthesis of benzisothiazolinone
YHANG Junwei，ZHANG Keqing，LI Hui ， ZHU Yongrui
（ Shaanxi Provincial Research and Design Institute of Petroleum and Chemical Industry，Xian 710054 ，China） Abstract： The characterization，mechanism of sterilization and application of benzisothiazolinone are reviewed． The unique advantages of 1 ， 2benzisothiazolin3one compared with the traditional product Kathon is introduced． Especially， the synthesis methods of benzisothiazolinone and the difference of each of them are discussed detailedly. Key words： benzisothiazolinone； antiseptic； synthesis； 2 ， 2dithiobis benzoic acid
O OH S
NH
S
S
该路线始于 20 世纪 90 年代，首先在国外实现目前少数国内企业已成功应用于工业生工业应用，产。其合成总收率约为 60% ～ 70% ，与路线 2 相当。与上述路线相比，该法不必使用溴，生产过程清洁无污染，解决了 BIT 传统生产方法中需使用卤素且原料成本更低，适合于大规模工业生产，的问题，是未来工业生产 BIT 的必然之路。 2. 2 N 取代苯并异噻唑啉酮衍生物的合成路线国内外有关 N 取代苯并异噻唑啉酮衍生物合成工作的报道很少，目前所见的报道都为实验室合成方法，而有关工业化生产的报道尚未见到。归纳， N 起来取代苯并异噻唑啉酮衍生物的合成路线共有 3 条。合成路线 1 ：

杀菌防腐剂产品介绍

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杀菌防腐剂成份及应用

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上海老顾述说工业杀菌剂BIT的应用

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杀菌剂配方

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1,2-苯并异噻唑啉-3-酮合成方法

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一、产品详细参数

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苯并异噻唑啉酮类化合物的性质及合成进展_杨俊伟

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防霉涂料

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杀菌剂

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【CN109970677A】一种12苯并异噻唑啉3酮的提纯方法【专利】

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