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口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则1997年9月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (1)III. 体外/体内相关性分类 (2)A. A级 (2)B. B级 (3)C. C级 (3)D. 多重C级 (3)IV. 一般考虑 (3)V. A级体外/体内相关性的创建和评价 (5)A. 创建相关性 (5)B. 相关性的预测能力的评价 (6)VI. C级体外/体内相关性的创建和评价 (9)VII. IVIVC模型的应用 (9)A. 药品生产过程发生变更时的生物等效性豁免 (10)B. 制定溶出度质量标准 (14)有关名词定义口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则I. 前言本指南的目的是为制药申请者提供有关建议，帮助他们更好地撰写注册文件以支持口服缓释（ER）制剂的体外/体内相关性（IVIVC）结论，此建议适用于新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）或抗生素药物申请（AADA）。
本指导原则对以下方面进行了阐述：（1）IVIVC模型的创建及其可预测性的评价方法；（2）依据IVIVC模型制定溶出度质量标准；（3）在初期批准阶段或批准前后发生某些变更（如制剂、设备、工艺和生产场地变更）时，出现了必须要证明生物等效性的情况，此时如何将IVIVC模型作为体内生物等效性试验的替代指标。
II. 背景药学专家已对IVIVC模型概念（特别是针对缓控释制剂ER药品）进行了广泛的讨论，根据溶出特征精准预测ER产品生物利用度是一个探索良久的目标。
根据一些研讨会和文献，该领域研究工作已取得了一定成果，相关内容简述如下：•1987年由ASCPT/DIA/APS/FDA主办的研讨会上，一篇题为“CR制剂研讨会报告：问题与争议”（1987）的报告中指出，当时的科学技术水平还不能对ER制剂做出一致的、有效的IVIVC，只是鼓励将IVIVC模型作为将来的目标。
口服制剂研发中面临的问题及其解决方案分析口服制剂研发中面临的问题及其解决方案分析口服制剂是指通过口腔进入消化道后起到疾病治疗、症状缓解或预防疾病作用的药物制剂。
它是药物研发的重要方向之一，但在研发过程中也面临着一些问题。
本文将从制剂设计、药物稳定性、吸收性、生物利用度和制剂生产等方面，对口服制剂研发中面临的问题及其解决方案进行分析。
（一）制剂设计1. 性状和质量一致性一种口服制剂的药物性状和质量对于疗效的稳定和良好的治疗效果至关重要。
但不同的药物有着不同的化学特性和生物利用度，因此制剂的设计需要根据药物特性进行优化。
解决这一问题的方法是根据药物特性选择合适的药物载体或助剂，如添加缓释剂、溶解辅助剂等，以提高药物的稳定性和生物利用度。
2. 口感和咽喉刺激口服制剂的口感和咽喉刺激是影响患者用药依从性的重要因素。
一些药物制剂因为苦味、异味或刺激性而导致患者不愿意使用。
解决这一问题的方法包括使用掩味剂、咽喉缓解剂等，以提高患者的口服体验。
（二）药物稳定性口服制剂在生产、运输和储存过程中容易遭受环境条件的影响，如温度、湿度、光照等因素。
药物的稳定性不仅会影响制剂的质量，还会影响药物的疗效。
因此，制剂研发中需要关注药物的稳定性，并通过适当的方法解决。
1. 抗氧化保护氧化是导致药物分解和失效的主要原因之一。
制剂中添加抗氧化剂可以降低药物分解速度，提高制剂的稳定性。
常用的抗氧化剂有抗坏血酸、硫代硫酸盐、亚硫酸盐等。
2. 缓释技术缓释技术通过调整药物在体内的释放速度来提高制剂的稳定性。
常见的缓释技术有微球化、纳米技术、水凝胶等。
这些技术可以延缓药物的释放，减少药物的敏感性和降解速率。
3. 包装材料选择口服制剂的包装材料对药物的稳定性也有着重要影响。
选择适合药物的包装材料，如光不透明材料、温度稳定性好的材料等，可以保护药物免受外界环境的影响。
（三）吸收性和生物利用度药物的吸收性和生物利用度是口服制剂研发中另一个重要的挑战。
EMA 和FDA 生物等效性试验指导原则要点制剂生物等效的基本原则是上世纪90 年代初确定的，即受试制剂和参比制剂主要药动学参数（AUC 和Cmax）几何均值比的90% 置信区间应落在80%~125% 之间。
美国、日本、欧盟、加拿大和南非等国相继制定了各自的指导原则。
中国药典2000 年版首次制订了《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》，国家药品监督管理局药品审评中心也在2005 年3 月推出了《化学制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》。
欧盟于1992 年6 月颁布了首个生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究指导原则，2001 年7 月颁布了《对生物利用度和生物等效性研究的说明》。
2010 年1 月EMA 颁布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则》，对既往指导原则做了修订。
该指导原则仅适用于仿制化学药品的普通制剂，不包括调释制剂、透皮制剂、经口吸入制剂以及无法用药物浓度证明生物等效性，需要药效动力学或临床终点试验证明等效的药物制剂。
FDA 于2003 年颁布了《口服制剂生物利用度/ 生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，另外，针对具体药物，FDA 均给出了具体的指导意见。
2007 年FDA 又颁布了《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》，作为对上一个指导原则的补充。
2013 年12 月FDA 颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案），该指导原则修订并拟替代前两个指导原则中有关仿制药BE 研究的内容。
该指导原则也适用于缓控释制剂的BE 试验。
相对于EMA 的指导原则，FDA 的指导原则更加细致、具体和严格。
本文通过对EMA 和FDA 指导原则的要点进行比较，介绍国外对口服制剂生物等效性研究的新规定和观点，以及对我国相应领域的启示。
1 生物等效性试验设计EMA 和FDA 指导原则中，标准的设计都是2?2 的双周期交叉试验设计。
药物开发中的药物生物利用度研究药物生物利用度（Bioavailability），简称BA，是指药物在体内进入循环系统的程度，也就是药物经过给药途径后被吸收到血液中的比例。
药物生物利用度的研究在药物开发中具有重要的意义，它能够帮助药物研究人员评估药物的吸收、代谢和排泄情况，从而指导合理的药物设计和剂型选择。
一、药物生物利用度的测定方法为了准确地测定药物的生物利用度，科研人员采用了多种方法。
其中，最常用的方法是口服给药研究和静脉注射研究。
口服给药研究是指将药物通过口腔给予实验动物或人类，通过采集血液样本，并确定其中的药物浓度来计算药物的生物利用度。
静脉注射研究则是将药物直接注射到血液中，绕过肠道吸收过程，从而测定药物在全身循环中的分布情况，计算药物的生物利用度。
此外，还有更细致的研究方法，如灌胃给药、皮肤贴膏以及鼻咽等途径给药等。
二、影响药物生物利用度的因素1. 药物性质：药物的分子大小、极性、脂溶性等性质会影响其在体内的吸收情况，从而对药物的生物利用度产生影响。
2. 给药途径：不同的给药途径会直接影响药物的吸收速度和程度。
口服给药是最常用的给药途径，药物需要通过胃肠道吸收到血液中。
而静脉注射则是直接将药物注射到血液中，绕过肠道吸收过程。
3. 药物的代谢和排泄：药物在体内被代谢和排泄的速度也会影响其生物利用度。
如果药物被快速代谢和排泄，那么它的生物利用度就会降低。
4. 食物的影响：药物在体内的吸收往往会受到食物的影响。
有些药物需要在空腹时服用，以便提高它们的生物利用度。
三、提高药物生物利用度的方法为了提高药物的生物利用度，研究人员采用了多种方法。
1. 优化药物结构：通过合理设计药物的化学结构，改善药物的溶解度和脂溶性，从而提高药物的吸收性能。
2. 改变给药途径：选择合适的给药途径，如选择适合口服给药的药物，通过肠道吸收提高药物的生物利用度。
3. 采用缓控释技术：通过缓慢释放药物，延长药物在体内的作用时间，从而提高药物的生物利用度。
发布日期20140404栏目化药药物评价>>综合评价标题FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍作者李丽张玉琥部门化药药学二部正文内容2013年12月美国食品药品监督管理局（FDA）颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案）。
该指导原则修订并替代了两个既往指导原则（即《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》（2003）和《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》）中有关仿制药BE研究的内容。
相比2003版《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，本指导原则主要在以下方面进行了更新：1．适用于BE研究，未涉及BA研究的有关内容。
2．适用于仿制药（ANDA）申请及其补充申请。
3．系统整合了餐后BE研究的相关内容。
4．具体技术要求的完善：1)系统归纳了三种BE试验设计方案及其适用范围。
2)明确了受试者的选择要求。
3)强调进行稳态研究的试验设计主要出于安全性考虑，因而入选正在接受药物治疗的患者进行多次给药药动学达稳态的BE临床试验。
4)对于半衰期较长的（24小时以上）药物，如果药物分布和清除个体内变异较大，明确说明不能截取部分AUC来评价药物暴露量。
5)如果因为在给药后短时间内（5-15分钟）未采集早期的样本，导致首个样本即为Cmax，则一般不应将该受试者的数据纳入统计分析。
6)特殊问题点考虑到了酒精对非常释制剂可能的影响，以及内源性化合物BE研究的相关问题。
7)试验设计的一般原则中整合了餐后BE的研究技术要求（包括适用范围，研究方案设计，以及撒布性给药方式和特殊饮料送服药物的情况）以及其标准餐的要求。
总体上看，该指导原则对仿制药BE研究的思路更清晰，要求更具体，更具有可操作性。
但仍有些问题未明确解决方案，如窄治疗窗药物的BE研究，不进入循环系统的局部给药的药物的BE研究等。
发布日期20070628栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题FDA《药物临床评价的一般考虑》介绍作者王涛部门正文内容审评四部七室王涛审校前言临床研究的目的是对药物疗效、风险和获益风险进行评价。
这类性质的研究应具备如下特征：参与受试者或患者获得预期受益的同时，要尽量避免发生危险。
这些指南根据以前药物研发的经验制定。
对于全新研究药物，这些指南可能需要修改。
对于新的化学实体，这些指南不能要强制性套用，否则就可能会丧失创新想法的成果。
历史上有很多发现，但是如果研究受到规定方法的束缚，那么是不可能有这些发现的。
研究者、申办者和主管机构必须认识到在药物评价中，需要研究者根据其在研究方面的经验做出正确的科学的临床判断，并且要尽最大努力关注试验受试者或患者的权利、安全性、舒适性和健康情况。
显然，一个研究的任何方面，比如实验室检查的性质和频率、给药时间长短、随访间隔等，虽然有了总的轮廓，但还要进行修改，以符合患者的利益。
由于研究者负责研究性药物的给药，所以保证受试者或患者的健康也应当是其根本的职责。
机构审查和知情同意可以为试验受试者提供另外的保护。
在1975年3月13日的《联邦公报》关于“受试者”的技术修订（45 CFR Part 46）中陈述了机构审查和知情同意方面的原则，鉴于本指南的目的，我们从中摘录了以下内容。
A．伦理委员会1.伦理委员会必须由不同背景的人组成，不得少于5人，以保证该机构能够常规进行全面的、充分的审查工作。
除了要拥有进行审查具体工作所必需的专业能力外，该委员会还必须能够确定根据机构的承诺和法规、适用的法律、职业行为规范标准和公众意见所提出的申请和建议是否可以接受。
因此该委员会必须要包括关注这些方面的人。
2.当委员会的成员在审查工作中有利益冲突时，不但不得参与最初的审查工作，而且也不得参与随后的审查工作，除非是为该委员会提供所需要的资料。
3.机构审查委员会不得完全由该机构的官员、员工、代理、或与该机构有关的其他人员组成，除了他们中间参加该委员会的人员以外。
FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究一般性考虑》介绍《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究：一般性考虑》是由美国食品和药物管理局（FDA）颁布的一项指南，旨在指导药物研发人员和监管机构评估口服制剂的生物利用度和生物等效性。
本文将对该指南进行详细介绍。
首先，生物利用度是衡量口服制剂在体内吸收程度的指标。
它是通过比较口服给药和静脉给药后药物在体内浓度的变化来评估的。
生物利用度高意味着药物能够更有效地被吸收，从而提高治疗效果。
而生物等效性则是判断不同制剂之间的可互换性的指标。
该指南首先阐述了生物利用度和生物等效性的概念和重要性。
接着，它详细解释了口服制剂的生物利用度评价的原则和方法。
除了传统的生物利用度评估方法，如血药浓度-时间曲线和药物代谢动力学分析，指南还介绍了现代生物技术在生物利用度评估中的应用。
同时，指南还提供了评价食物对生物利用度的影响的指导原则。
然后，指南介绍了生物等效性评价的原则和方法，包括在健康志愿者中进行的生物等效性研究设计和统计分析等方面的要点。
此外，指南还解释了当使用生物等效性研究设计可能存在困难或不切实际时的替代方法。
在指南的最后，它提供了一些特殊情况下的考虑事项和建议，例如对口服溶解速度较慢的药物、控释剂型制剂和具有良好肠黏附性的药物的评价方法。
此外，指南还指出了在特殊人群（如儿童和老年人）中进行生物等效性评价时需要考虑的因素。
《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究：一般性考虑》的发布为药物研发人员和监管机构提供了一套科学合理的评价标准和方法，以确保口服制剂的质量和可互换性。
这对于提高药物的疗效和安全性具有重要意义，并有助于加快新药的上市速度。
但需要注意的是，该指南并非硬性要求，而是一份指导性文件，在具体情况下可能需要根据实际情况进行调整和灵活应用。
总之，FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究：一般性考虑》为口服制剂的生物利用度和生物等效性评价提供了科学指导，促进了药物的质量和可互换性评估工作。
不同口服药物的生物利用度比较评估生物利用度（bioavailability）是指口服药物进入体内后能够进入循环系统并对目标组织产生作用的程度，是评估药物治疗效果的重要指标之一。
药物的生物利用度受到许多因素的影响，如药物的物化性质、药物的剂量和频率、饮食、个体差异等。
在临床使用过程中，对不同口服药物的生物利用度进行评估是非常必要的。
本文将重点讨论不同口服药物的生物利用度比较评估。
一、影响口服药物生物利用度的因素1.药物物理化学特性：药物的溶解性、稳定性和药物颗粒大小等物理化学特性对生物利用度有很大的影响。
药物的溶解度越大，其在小肠内的分布范围和吸收速度越快。
2.药物剂量和频率：通常情况下，同一种药物在不同剂量和频率下的生物利用度存在显著差异。
高剂量和频率下，药物较快地进入小肠壁，并被快速吸收，但可能会导致副作用。
3.饮食：食物的消化过程会影响口服药物的生物利用度。
脂溶性药物需要脂肪作为辅助，而与蛋白质物结合紧密的药物则需要蛋白质帮助。
4.个体差异：不同患者对口服药物的生物利用度也存在差异，这受到遗传、代谢状态等因素的影响。
二、评估口服药物生物利用度的方法1.血药浓度法：血药浓度法通过测量药物在体内血液中的浓度来评估其生物利用度。
该方法可以测量药物在整个吸收、分布、代谢和排泄过程中的相关数据，并计算药物在体内的消除速率。
2.尿液药物代谢产物分析法：该方法通过测量药物在体内代谢产物在尿液中的含量来评估药物的生物利用度。
尿液药物代谢产物分析法是评估药物在体内代谢过程的重要工具，可在代谢过程中进行个体差异和多种影响生物利用度的因素的评估。
3.尿液和粪便药物分析法：该方法可以评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
这种方法通常要求收集尿液和粪便样本，并对样本进行药物浓度测试。
但该样本需要全收集且时间跨度较大，容易有测量误差。
三、不同口服药物的生物利用度比较评估1.阿司匹林与对乙酰氨基酚：阿司匹林和对乙酰氨基酚是常用的非处方药。
FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究一般性审评四部审评七室陈俊春审校I.前言本指导原则的目的是向计划在研究性新药申请(IND)、新药申请(NDA)、简化新药申请(ANDA)及其补充申请中包括口服制剂的生物利用度(BA)和生物等效性(BE)研究内容的申办者和/或申请者提供建议。
本指导原则包含的建议是关于在申请口服制剂时如何满足第320部分(21 CFR 320)所规定的对BA和BE的要求。
该指导原则也适合于可用全身暴露测量指标来确证BA和BE的非口服给药制剂(如：经皮给药系统和某些直肠给药或鼻腔给药的制剂)。
我们相信本指导原则将有助于申请者合理规划为申报NDA而在IND期间进行的BA和BE研究，以及为申报ANDA而进行的BE研究和为在NDA和ANDA批准后的某些变更而进行BE研究。
本指导原则对2000年10月份的指导原则进行了修订。
我们在下述几个方面做了修订：(1)研究设计和溶出方法的进展；(2)BA测量指标的比较；(3)有比例关系的定义；(4)免做生物等效性研究的条件。
本指导原则还有一些修改是为了澄清一些问题。
我们相信这些修订给进行口服制剂BA和BE研究的申办者提供了明确的指导意见。
FDA的指导原则文件，包括本指导原则，都不是法律的强制要求。
相反，这些指导原则代表了管理当局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。
FDA指导原则中所用的单词"应该"的意思是提议或建议，而不是必须要求。
II.背景A.总论测定一个产品的BA和/或确定其BE的研究是支持IND、NDA、ANDA及其补充申请的重要内容。
作为口服制剂IND和NDA的一部分，BA研究的重点是测定一种药物从口服制剂中释放并进入作用部位的过程。
BA数据是对药物吸收比例以及其随后分布和消除情况的估计。
BA一般可以通过测定一定时间内药物和/或其代谢产物在血液循环中的浓度，得到其全身暴露情况，由此确证BA。
生物等效性研究资料审评中发现的问题一、生物等效性研究豁免问题经常遇到申报单位咨询是否可以豁免人体生物等效性研究或用体外溶出度的方法来证实其生物等效性。
关于这点，主要应从是否存在导致拟上市药品和被仿制药品不等效的因素来考虑。
正如前面所述，生物等效性研究的目的是为了证实两制剂在吸收程度和速度上无显著性差异，是保证后研发产品可代替原创产品使用的重要依据。
一般来讲，口服固体制剂应当进行人体生物等效性研究，因为不同厂家所采用的处方工艺不同可能会影响药物活性成分在体内的崩解释放吸收过程，从而导致生物利用度的不同，产生安全有效性的差异。
但对于某些固体制剂，如以水溶性好的主药制成的颗粒剂，是以水完全溶解后服用，已经不存在体内释放吸收过程，是可以考虑不进行人体生物等效性研究的。
而对多数静脉注射剂，一般不存在体内释放吸收过程，通过严格的药学质量控制手段可说明与上市产品具有同样的安全性和有效性，所以被认为是已经自我证明生物等效的，一般可以免做生物等效性研究。
但如果采用了会影响活性成分体内行为的特殊处方和/或工艺的静脉制剂或者辅料的特殊性影响到制剂使用的安全性等情况，同样还是应该进行相应的研究。
二、生物等效性试验的问题1.关于方法的选择生物等效研究一般采用生物利用度比较研究的方法，通过测量不同时间点生物样本(如血浆、血清)中药物含量，来获得AUC、Cmax、Tmax等反映系统暴露量的指标，再采用根据临床经验预先制订的等效标准和限度来评价拟上市药和被仿制药是否为等效制剂。
该方法基于这样的假设：在同一试验对象，给予含同样活性成分剂量的药物如能产生同样的药物浓度时间曲线，那么在作用部位便可达到同样的药物浓度，在临床上便可以产生同样的安全性和有效性。
因此通过测量药代数据便可用来替代治疗结果来判断药物制剂的等效性。
这是目前国际公认的，证实所申请制剂与被仿制制剂是否等效性最为简便有效的方法。
在无可行的药代研究方法建立生物等效性研究时，也可考虑用临床比较试验、药效动力学研究方法来证实其生物等效性。
餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑发布日期20110509栏目化药药物评价>>综合评价标题餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑作者王凌张玉琥部门化药药学二部正文内容食物极有可能影响制剂的体内溶出和/或药物吸收，从而改变药物的生物利用度。
同一药物的不同制剂之间由于处方工艺不同，食物对其释药及吸收的影响很有可能不同。
食物可通过多种方式改变药物的生物利用度，包括：✓延缓胃排空由于食物能降低胃排空速率，增加药物在胃内的停留时间，可使对酸不稳定的药物分解破坏增加。
但对于某些溶出较慢的药物，由于食物延长了药物在胃中停留时间，可能有利于该类药物的吸收。
此外，食物的存在可吸附水分，增加肠道内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，如地高辛、奎尼丁、地西泮、西咪替丁、格列苯脲等，均受此影响导致吸收的减慢和减少[1,2]。
✓刺激胆汁流量食物(尤其是高脂肪饮食)可促进胆汁的分泌，胆汁中胆酸盐是具有表面活性的物质，能增加难溶性药物的溶出速度和溶解度，从而提高此类药物的吸收[3]。
✓改变胃肠道（GI）pH空腹时胃液的pH值为1.4~2.1，进食后pH值可增加至3.0~5.0；相对而言，食物对于肠液pH影响较小。
这些部位pH的改变都极有可能会改变药物的溶解度和溶出度，从而影响药物的吸收[4]。
✓增加内脏血流量餐后内脏血流量增加，从而可以提高一些肝提取率较高药物的生物利用度，如普萘洛尔、美托洛尔和肼屈嗪等[3]。
✓改变药物的肠腔代谢近年来有关食物影响药物代谢的研究报道越来越多，如葡萄柚汁能显著抑制CYP3A4的活性，因此大多数CYP3A4的底物都会因为同服葡萄柚汁后，该酶活性被抑制而使药物生物利用度增加。
此外，烟草中的烟碱、酒中的乙醇可以诱导肝微粒体氧化酶，已经证实烟碱对安替比林、茶碱、普萘洛尔、氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、地西泮等药物都有酶促作用，从而影响药物的生物利用度[5]。
✓与药物发生化学相互作用食物可以对药物分子产生吸附或螯合的作用，如四环素类、异烟肼等可与食物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等形成难吸收的络合物，不仅可导致吸收程度的降低，同时也影响药物疗效。
药物制剂的生物利用度与生物等效性研究药物制剂的生物利用度与生物等效性研究一直以来都是药学领域的重要课题。
了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，评估不同制剂的生物利用度以及判断其生物等效性，对于临床用药和药物研发具有重要指导意义。
本文将围绕药物制剂的生物利用度和生物等效性展开探讨。
一、药物制剂及其生物利用度药物制剂是指将药物与辅料按照一定比例、方法混合制成的药物剂型。
不同的制剂对于药物的生物利用度有着重要影响。
生物利用度是指药物在进入体内后，被吸收到血液中并达到作用部位的程度。
影响药物生物利用度的因素包括制剂的溶解度、稳定性、溶出度、吸收速度等。
1.1 制剂的溶解度与生物利用度药物的溶解度是指药物在溶剂中的溶解程度。
制剂的溶解度不仅取决于药物本身的化学特性，还受到制剂配方的影响。
充分溶解的药物更容易被吸收，从而提高生物利用度。
因此，在制剂研发过程中，需要选择适合的溶剂、辅料以及优化制剂配方，以提高药物的溶解度和生物利用度。
1.2 制剂的稳定性与生物利用度药物在制剂中的稳定性对于生物利用度起着重要作用。
若药物在制剂中易分解、失活或发生其他化学反应，则会降低其生物利用度。
因此，在制剂研发过程中，需要选择适当的辅料以提高药物的稳定性，延长其在体内的存在时间，从而提高生物利用度。
1.3 制剂的溶出度与生物利用度制剂的溶出度是指药物在给药后从制剂中释放出来的速度和程度。
药物的溶出度直接影响其在体内的吸收速度和生物利用度。
优化制剂的溶出度，可以通过改变制剂的制备工艺、粒径以及添加辅料等方法来实现。
二、药物的生物等效性药物的生物等效性是指在给药相同的条件下，不同制剂之间的药效学效应的一致性。
通常情况下，生物等效性可以通过比较不同制剂的体内药物浓度-时间曲线、药物的峰浓度、面积下曲线等来评价。
生物等效性是评价药物制剂安全性和疗效的重要指标。
2.1 生物等效性的概念和评价方法生物等效性是衡量两个药物制剂之间的相似性的指标。
药物的生物利用度与生物等效性评价药物的生物利用度（bioavailability）和生物等效性（bioequivalence）评价是药物研发和药物治疗领域中非常重要的内容。
本文将介绍药物的生物利用度和生物等效性的定义、评价方法以及其在药物研究和治疗中的意义。
一、生物利用度的定义与评价生物利用度指的是口服给药后进入血液循环的药物数量。
它是衡量药物吸收速度和吸收程度的重要指标，通常以百分比形式表示。
药物的生物利用度受到多种因素的影响，包括药物的物理化学性质、给药途径和个体因素等。
评价药物的生物利用度可以通过药物在体内的药代动力学研究来进行。
研究者通常会进行药物的血浆/血清药物浓度时间曲线的测定，进而计算药物的生物利用度。
常用的指标有Cmax（药物峰浓度）和AUC（药物曲线下面积）。
同时，还可以进行药物的药物转化率和药物代谢动力学等方面的研究。
二、生物等效性的定义与评价生物等效性是指在给定剂量下，不同药物制剂或同一药物不同制剂之间在生物效应和生物学指标上的相似性。
在药物治疗中，选择与原始创新药物等效的仿制品是安全有效的基础，因此，确保药物的生物等效性是非常重要的。
生物等效性评价通常综合考虑药动学和药效学两个方面。
药动学评价主要通过测定血浆/血清中药物浓度-时间曲线来确定；药效学评价主要考察药物的治疗效果和不良反应等。
生物等效性评价的常用方法包括比较统计学方法和等效性判定方法。
比较统计学方法主要考虑药物动力学参数，如AUC和Cmax的比较，其中包括平均生物利用率、相对生物利用率和90%置信区间等。
等效性判定方法通常基于等效性边界，该边界通过临床试验数据和经验得出。
三、药物研究与治疗中的意义药物的生物利用度和生物等效性评价在药物研究和药物治疗中具有重要的意义。
首先，药物的生物利用度研究可以帮助药物研发人员选择最佳的给药途径和制剂形式，以提高药物的吸收和利用效率。
其次，生物等效性评价可以用于评估仿制药和原始创新药物之间的相似性，为仿制药的开发提供科学依据。
指导原则编号：【H】G C L 2 -1化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(第二稿)二○○四年三月一日目录一、概述 (3)二、BA和BE基本概念及应用 (4)三、BA和BE 研究方法 (6)四、BA和BE研究具体要求 (8)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (8)1. 常用分析方法 (8)2. 方法学确证 (9)3. 方法学质控 (12)4. 分析数据的纪录与报告提交 (13)（二）实验设计与操作 (14)1. 交叉设计 (15)2. 受试者的选择 (16)3. 受试制剂和参比制剂 (18)4. 给药剂量 (18)5. 取样 (19)6. 药代动力学参数计算 (20)7. 研究过程标准化 (20)（三）数据处理及统计分析 (21)1. 数据表达 (21)2.药代动力学参数 (21)3. 统计分析 (22)4. 群体生物等效性和个体生物等效性 (24)（四）结果的评价 (25)（五）提交临床报告内容 (26)五、特殊制剂 (27)1.口服缓控释制剂 (26)2.特殊活性成分制剂 (29)3.复方制剂 (29)六、结语 (30)[名词解释] (30)[参考文献] (32)[附录] (33)[起草说明] (33)一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其活性药物成分应当在预期的时间段内释放并被吸收到作用部位，在作用部位达到预期的有效浓度。
因为大多数药物是进入全身血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内的吸收速度和程度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标（参见二.1）。
因为过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制药品要替代它的原创药进入临床使用的时候。
发布日期20140404栏目化药药物评价>>综合评价标题创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑作者张学辉卓宏王涛鲁爽部门化药临床二部正文内容临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。
从药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评价、药物临床治疗等阶段。
从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组成部分，主要在I期进行，其他三期（II~IV期）中也进行很多此类研究[1]。
为理性开展和评价临床药理学研究，本文在综合国内外临床药理研究相关指导原则基础上，对创新药物临床试验中临床药理学研究相关内容进行了系统阐述，以期在监管机构、业界和学术界展开讨论并形成共识，为药物临床研发与评价提供临床药理学决策依据。
一、药物临床试验中临床药理学研究的基本任务药物临床试验中临床药理学研究的基本任务是，要应用符合法律和伦理要求的当前最佳科技手段，提供临床药理学和生物药剂学数据，支持药物在新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）过程中安全性和有效性的评估。
研究内容包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药动学）、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、特殊人群的临床药理学、药物基因组学、定量药理学与统计分析等。
在不同临床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。
为便于叙述，本文将临床试验分为早期临床试验阶段（I~IIa）和后期临床试验阶段(IIb~IV)。
二、早期药物临床试验中临床药理学研究早期（I~IIa）临床试验，几乎全部是临床药理学相关研究工作。
早期临床试验，承接药物非临床研究（主要指毒理学、药代动力学试验、药效动力学试验）的结果，转化到人体中开展耐受性试验、药代动力学试验和药效动力学试验。
其主要目的在于：1）对非临床研究的动物试验结果进行概念验证（Proof of Concept），并分析人和动物的种属差异；2）初步评估药物在人体上的安全性和有效性，做出是否继续研发的决策；3）若继续研发，为后期临床试验优化出能够平衡获益和风险的剂量和给药方案。
FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑》介绍2010-06-28 05:24:39| 分类：默认分类| 标签：|字号大中小订阅审评四部审评七室陈俊春审校I. 前言本指导原则的目的是向计划在研究性新药申请（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）及其补充申请中包括口服制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究内容的申办者和/或申请者提供建议。
本指导原则包含的建议是关于在申请口服制剂时如何满足第320部分（21 CFR 320）所规定的对BA和BE的要求。
该指导原则也适合于可用全身暴露测量指标来确证BA和BE 的非口服给药制剂（如：经皮给药系统和某些直肠给药或鼻腔给药的制剂）。
我们相信本指导原则将有助于申请者合理规划为申报NDA而在IND期间进行的BA和BE研究，以及为申报ANDA而进行的BE研究和为在NDA和ANDA批准后的某些变更而进行BE研究。
本指导原则对2000年10月份的指导原则进行了修订。
我们在下述几个方面做了修订：(1) 研究设计和溶出方法的进展；(2) BA测量指标的比较；(3) 有比例关系的定义；(4) 免做生物等效性研究的条件。
本指导原则还有一些修改是为了澄清一些问题。
我们相信这些修订给进行口服制剂BA和BE研究的申办者提供了明确的指导意见。
FDA的指导原则文件，包括本指导原则，都不是法律的强制要求。
相反，这些指导原则代表了管理当局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。
FDA指导原则中所用的单词“应该”的意思是提议或建议，而不是必须要求。
II. 背景A. 总论测定一个产品的BA和/或确定其BE的研究是支持IND、NDA、ANDA及其补充申请的重要内容。
作为口服制剂IND和NDA的一部分，BA研究的重点是测定一种药物从口服制剂中释放并进入作用部位的过程。
BA数据是对药物吸收比例以及其随后分布和消除情况的估计。
BA一般可以通过测定一定时间内药物和/或其代谢产物在血液循环中的浓度，得到其全身暴露情况，由此确证BA。
IND期间在临床试验过程中测定的药物全身暴露情况可以作为随后BE研究的基准。
确定两种产品之间BE的研究对于NDA和ANDA申报中新产品批准前发生某些变更，以及对NDA和ANDA批准后的某些变更非常重要。
BE研究中，申请者对一种受试制剂和一种参比制剂（RLD）的全身暴露情况进行比较。
如果两种口服制剂生物等效，那么受试制剂中的药物活性成分的吸收速度和程度必须与参比制剂相同(参见21 CFR 320.1(e)和320.23(b))。
BA和BE研究都是法规要求的，具体取决于药物申请的类型。
根据§ 314.94条，要求提供BE信息以保证药学等效的受试制剂和参比制剂在治疗方面等效。
关于BA和BE的法规要求在第320部分，该部分包括两个部分，A部分是总论，B部分有18节，包括了以下BA/BE的一般性要求：·提交BA和BE数据的要求(§ 320.21)·免做体内BA或BE研究的标准(§ 320.22)·确证体内BA或BE的依据 (§ 320.23)·确定BA或BE的证据的类型 (§ 320.24)·进行体内BA研究的指导原则(§ 320.25)·单剂量给药BA研究设计的指导原则(§ 320.26)·多剂量给药体内BA研究设计的指导原则(§ 320.27)· BA与一种急性药理学作用或临床证据之间的相关性(§ 320.28)·用于体内BA研究的分析方法 (§ 320.29)· BA和BE要求及FDA对方案审查方面的有关问题 (§ 320.30)·有关IND申请的规定的适用性 (§ 320.31)·确定和修订一个BE要求的程序(§ 320.32)·评价实际或潜在BE问题的标准和证据 (§ 320.33)·分批试验和FDA认证的规定(§ 320.34)·每批体外分批试验的规定(§ 320.35)· BE试验记录保存的规定(§ 320.36)· BA样本的保留(§ 320.38)· BE样本的保留 (§ 320.63)B. 生物利用度在§ 320.1中生物利用度的定义是：一种药物的活性成分从制剂中被吸收并到达作用部位的速度和程度。
对于不被吸收进入血液的药物，生物利用度可以通过能够反映其活性成分到达作用部位的速度和程度的测量指标来进行评价。
这个定义的重点是活性成分从一种口服制剂中释放并到达作用部位的过程。
从药代动力学的角度看，当把某个制剂的BA数据与另一种溶液、混悬液或静脉制剂的BA数据相比，可估计该制剂吸收进入体循环部分占口服给药剂量的相对比例 (21 CFR 320.25(d)(2)和(3))。
另外，BA研究还可以提供其他有用的药代动力学信息，包括分布、消除、营养成分对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性成分（也可以是无活性成分）药代动力学的线性。
BA数据可间接提供一种药物进入体循环之前的特性信息，例如渗透性、进入体循环之前的酶和/或转运蛋白（如：p-糖蛋白）的影响。
口服制剂的BA可以通过药物的全身暴露情况来评价。
从体循环中采样，测定特定时间内这些样本中活性成分浓度，必要时测定其活性代谢产物的浓度，可以得到其全身暴露情况。
全身暴露模式反映了药物从制剂中释放的情况，以及药物释放后在进入体循环之前/进入体循环之后对药物可能发生的一系列作用。
我们建议进行另外的比较研究，来了解这些过程对全身暴露模式的相对作用。
监管的目的之一是通过设计合理的BA研究来评价临床试验中所用的制剂的特性，并为安全性和有效性提供证据 (21 CFR 320.25(d)(1))。
在药物上市之前，临床试验所用的制剂的特性可以在确证安全性和有效性的前提下进行优化。
临床试验中药物全身暴露情况可用作随后制剂变更的基准，并有助于作为将来BE研究的参照。
虽然BA研究除了上述制剂特性外，还有很多药代动力学目的，但我们要说明，本指导原则后面部分的重点是关于利用相对BA (被称为产品质量BA)，特别是将BE研究作为确证产品质量的一种手段。
就BA/BE而言，药物的体内特性可被看作产品质量的一个方面，可以将临床试验中所用药物的特性与包含安全性和有效性证据的数据库联系起来。
C. 生物等效性在§ 320.1中生物等效性的定义是指：在一个设计合理的研究中，药学等效的制剂或其他可替换药物在相似条件下服用相同剂量，其活性成分到达作用部位的速度和程度无明显差异。
按法规定义所述，BE和产品质量BA研究的重点都是药物从制剂中释放以及随后被吸收进入体循环的过程。
因此，我们建议在NDA中测定BA的方法一般要与NDA或ANDA中确证BE所用的方法相似。
确定产品质量BA通过与一种口服溶液、口服混悬液或静脉制剂进行比较而进行基准比较。
而确证BE通常是比较正式的比较试验，采用特定的比较标准和预先确定的BE界限。
1. IND/NDA在IND或NDA期间，BE的确证有助于建立下列联系：(1)早期和后期临床试验所用的制剂之间；(2) 临床试验和稳定性研究中所用的制剂如果不同，这些制剂之间的联系；(3) 临床试验制剂和将来上市的制剂之间的联系；以及(4)根据情况进行的其他比较。
每个比较中，新制剂或采用新的生产方法是受试制剂，以前的制剂或采用以前的生产方法是参比制剂。
我们建议IND期间是否重新进行BE评价一般由申办者根据情况决定，申办者可以根据相关指导原则的原理（本指导原则中，参见II节.C.3，批准后变更，和III.D，体外研究），决定在成分、组成和/或生产方法变更时是否应当进行进一步的体外和/或体内研究。
受试制剂可能因为其吸收速度和程度与参比制剂相比过高或过低，或者因为受试制剂或参比制剂的变异性大，而不符合BE界限的规定。
有些情况下，由于受试者的个体内差异大而相对受试者数量不足，而不能确证BE，并不是因为受试制剂的相对BA过高或过低。
BE研究的合理设计和实施将有助于了解不能确证BE的原因。
受试制剂的血药浓度大大高于参比制剂的情况下，监管部门的担心不是治疗失败，而是受试制剂的安全性。
受试制剂的血药浓度大大低于参比制剂的情况下，监管部门的担心的是有效性。
受试制剂变异增加时，监管部门的担心是安全性和有效性两个方面，因为这可能说明受试制剂不如参比制剂，受试制剂的变异可能太大，不适合临床应用。
正确绘制个体的量效曲线或浓度效应曲线在受试制剂的血药浓度高于或低于参比制剂并且超出常规BE界限的情况下很有用。
没有个体的数据时，在一定剂量范围内（包括超过推荐治疗剂量的剂量）所获得的群体量效或浓度效应数据，可足以确证血药浓度的升高不会伴有额外的风险。
同样，在较低的剂量范围内（包括低于推荐治疗剂量的剂量）所观察到的群体量效或浓度效应关系，可说明受试制剂的浓度虽然低于参比制剂，仍有足够的疗效。
任何一种情况下，都由申办者负责确证临床试验的剂量效应或浓度效应数据是否足以提供治疗等效的证据。
没有这种证据时，未能确证BE可能提示该产品应当改变配方、改变受试制剂的生产方法和/或应当重复进行BE研究。
2. ANDABE研究是申报ANDA至关重要的组成部分。
这些研究的目的是确证药学等效的非专利药与相应的列表参比制剂之间的BE(21 CFR 314.94 (a)(7))。
除了测定药学等效性，确证BE后可以让主管部门得出治疗等效的结论。
3. 批准后变更在发生一些特定的批准后变更时，对于按NDA或ANDA获得批准的速释制剂和释放特性改进的制剂，我们建议开展体外溶出研究和体内BE研究；相关信息参见下列FDA行业指导原则，标题为SUPAC-IR: 速释的固体口服制剂：扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验和体内生物等效性确证；以及标题为SUPAC-MR:释放特性改进的固体口服制剂：扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验和体内生物等效性确证。
批准后在成分、构成和/或生产方法方面有重大变更的时候，我们建议重新确证体内BE。
对于已批准的NDA，我们也建议变更后的制剂应当与变更前的制剂进行比较。
对于已批准的ANDA，我们也建议变更后的制剂应当与列表参比制剂进行比较。
在联邦食品、药品和化妆品法案的506A(c)(2)(B)条款下(21 U.S.C. 356a(c)(2)(B))，在变更的制剂进行销售以前，必须按第320部分规定完成相应研究，以补充申请的方式递交FDA并获批准。
