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第二章口服药物的吸收Oral Drug Absorption临床药学教研室张丽锋生物膜的结构与性质药物在胃肠道的转运机制 影响药物吸收的生理因素 影响药物吸收的药物因素第一节药物的膜转运与胃肠道吸收口服制剂崩解溶出小颗粒溶液吸收膜转运（membrane transport）药物吸收必须通过生物膜一、生物膜的结构与性质1935年Danielli Davson经典模型classical model 脂质双分子层1972年SigerNicolson液态镶嵌模型fluid mosaic model不对称性、流动性1975年Wallach晶格镶嵌模型无序和有序的相变过程生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、胆固醇）、蛋白质和少量糖生物膜性质：流动性、不对称性、半透性膜转运途径：细胞通道转运（transcellular pathway）脂质途径和借助载体转运细胞旁路转运（paracellular pathway）微孔途径二、药物转运机制被动转运：单纯扩散、膜孔转运载体媒介转运：主动转运、促进扩散膜动转运：胞饮或吞噬作用（一）、被动转运（passive transport )单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能Ficks d C/d t =－ＤＡk （C GI -C ）/h =KC GI转运物质一定脂溶性，分子型膜孔转运：0.4~0.8 nm 微孔，水性孔道小分子水溶性药物可以通过C GI C（二）、载体媒介转运（carrier-mediated transport）主动转运(active transport) ：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。
特点：逆浓度梯度、载体、消耗能量、竞争抑制性、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制剂影响。
转运物质：内源性物质米氏方程：-d C/d t = V m C/(K m+ C)转运速度被动转运载体媒介转运浓度促进扩散（易化扩散，facilitated diffusion）在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。
安徽医科大学药学院生物药剂与药物动力学备课笔记金涌2006.2第二章口服药物的道吸收第一节药物的膜转运与胃肠道吸收吸收是指药物从给药部位向循环系统转运的过程。
药物的给药部位主要有胃肠道、口腔、直肠、阴道、静脉、肌肉、皮下、皮肤、肺、眼等。
静脉给药直接进入血液循环，无吸收过程，而胃肠道给药应用最多，影响因素也最为复杂，其中的一些原理也可用于其他部位的吸收，因此药物胃肠道的吸收是本章学习的重点内容之一。
一、胃肠道生理与吸收胃肠道系统主要由胃、小肠和大肠三大部分，其中小肠包括十二指肠、空肠和回肠，大肠包括盲肠、结肠和直肠。
1. 胃胃由胃底、胃体和胃窦组成，根据运动的特征，又可将胃分成两大运动区域：胃近端运动区和胃远端运动区。
胃近端运动区包括胃底和1/3 的胃体，以容受性舒张为主，它的生理意义是使胃的容量适应于大量食物的涌入，完成贮存食物的机能。
胃远端运动区则以蠕动为主，其生理意义在于使食物和胃液充分混合，将食物磨碎成适合于排空的颗粒( 大小通常为2mm ) ，并推进胃内容物通过幽门向十二指肠移行。
食物由胃排入十二指肠的过程称为排空，影响胃排空的因素可影响药物的吸收。
胃的主要功能是贮存和消化食物，由于胃粘膜上缺少绒毛，所以胃的吸收面积十分有限，且食物在胃部的停留时间较短，故胃不是药物主要的吸收部位。
但一些弱酸性药物可在胃中吸收，特别是以溶液剂给药时，由于与胃壁接触面积大，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。
一般情况下弱碱性药物在胃中几乎不被吸收。
2. 小肠小肠是消化道中最长的一部分，盘曲在腹腔中部，是消化食物、吸收营养物质的主要器官。
小肠粘膜表面有环状皱壁和成千上万的指状突起绒毛，绒毛表面上的每个吸收细胞还可伸出约600 个微绒毛，因此小肠的有效吸收面积极大，可达100m 2 。
其中绒毛和微绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，故食物和药物一般在小肠的上部吸收。
药物通过微绒毛后，进入固有层，固有层内含有毛细血管、淋巴管以及神经纤维。
第一章生物药剂学概述1.掌握生物药剂学的定义与研究内容2.掌握剂型因素与生物因素的含义3.掌握药物体内过程与药物效应之间的作用第二章口服药物的吸收1.掌握生物膜的性质2.掌握药物通过生物膜的转运机制3.掌握影响药物胃肠道吸收的生理因素、药物因素和制剂因素1.熟悉胃肠道结构、功能和药物吸收的过程2.熟悉生物药剂学分类系统及其应用1.了解运用胃肠道药物吸收特征、设计和开发药物新制剂的基本方法第三章非口服给药途径药物的吸收1.掌握影响注射给药药物吸收的因素2.掌握影响药物经皮渗透的因素3.掌握影响药物口腔黏膜吸收、鼻腔黏膜吸收、肺部吸收的因素及吸收途径1.熟悉药物经皮肤的转运途径2.熟悉阴道吸收、直肠吸收及眼部吸收的因素及吸收途径3.熟悉非口服给药和首过效应的关系1.了解各种注射给药途径2.了解皮肤生理与解剖结构3.了解口腔及其黏膜、鼻腔及其黏膜、呼吸器官、阴道、直肠、眼的生理与解剖结构第四章药物分布1.掌握药物分布过程及其影响因素2.掌握表观分布容积的重要意义1.熟悉淋巴系统的基本结构2.熟悉药物从血液、组织间隙等向淋巴系统的转运过程，以及主要影响因素1.了解脑内转运、胎盘物质交换，红细胞内分布和脂肪组织内分布的主要影响因素2.了解微粒给药系统在体内的分布特征及其影响因素对心制剂设计的指导意义第五章药物的代谢1.掌握药物代谢的基本概念，及其对药物作用的影响2.掌握影响药物代谢的因素1.熟悉药物代谢酶系及其在体内的组织分布特点2.熟悉药物代谢反应的类型3.熟悉药物代谢在合理用药及新药研发中的应用1.了解药物代谢研究的体外方法及体内方法第六章药物排泄1.掌握药物排泄的三种机制，影响排泄的主要因素2.掌握肾清除率的意义及对药物作用的影响3.掌握药物胆汁排泄4.掌握肠肝循环概念及对药物作用的影响1.了解药物排泄的其他途径。
第二节影响药物吸收的生理因素消化道的解剖学特征、生理学因素、解剖方面的物理化学特征等都可以对药物的吸收过程产生影响。
口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理情况的变化对药物的吸收有着较大的影响，因此掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素有助于药物的剂型设计和临床合理用药。
一、消化系统因素人的胃内pH在空腹时大约在1~3左右，进食后胃内pH可以上升至3~5，口服给与药物后也可导致胃内pH的变化，如口服抗胆碱药、胃酸分泌抑制剂及氢氧化镁等制酸剂可使胃内pH上升；小肠的pH在7.2~7.8之间，进食后对小肠内pH影响较小；十二指肠的pH在6左右。
消化系统pH的变化可对药物的稳定性、溶解度、溶解速度和解离度产生影响，进而影响药物的吸收。
(一)胃肠液的成分与性质正常人每日分泌胃液的量为1.5 L~2.5 L，其中主要成分为胃酸。
由于胃液的pH呈酸性，使弱酸性药物解离少，分子型比例高，脂溶性高，有利于药物的吸收；弱碱性药物在酸性环境下解离多，分子型比例小，脂溶性低，吸收少。
疾病、进食或药物可影响胃液的pH。
主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用下吸收，不受消化道pH 变化的影响。
因为胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。
小肠自身分泌液是一种弱碱性液体，pH约为7.6，成人每天分泌量约1 L~3 L。
小肠较高的pH环境有利于弱碱性药物的吸收。
胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白质物质，因此，多肽类和与蛋白质类药物口服后可因胃蛋白酶和胰酶的消化作用而分解失效。
胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。
胃肠道黏膜表面覆盖一层黏性多糖－蛋白质复合物(glycocalyx)，具有保护黏膜的作用，有利于药物的吸附吸收；但是也有些药物可与其结合，从而影响药物的吸收。
在复合物表面还存在一层不流动水层(stagnant layer)，是高脂溶性药物跨膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。
(二)胃排空和胃空速率因为口服药物的吸收部位主要在小肠，所以口服给予的药物由胃至小肠的转运速度或时间，对药物吸收的速度和程度有显著影响。
该时间和速度称为胃内容物排出时间（gastric emptying time, GET, 亦称为胃排空）及胃内容物排出速度（gastric emptying rate, GER, 亦称为胃空速率）。
对人体GET 的影响因素如表2-3所示。
一般情况下，GET 延长可减少药物的吸收。
但是，在十二指肠部位具有主动转运吸收特征的维生素B 2在进食时共服或饭后服用时，由于从胃部缓慢向小肠中转移，可避免因主动转运中转运载体饱和现象，故吸收量可明显增加，如图2-4所示。
表2-3 影响胃排空时间的影响因素延长胃排空时间的因素缩短胃排空时间的因素 食物种类空腹 较高的渗透压（蔗糖、氨基酸、盐）精神紧张、不安 较高的黏度右侧卧位 精神萎靡胃肠道运动激动剂（甲氧氯普安 抗胆碱药、麻醉药、三环类抗抑郁药 ——1.胃排空 胃内容物经胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。
胃接纳经口进入的物质后，能以每分3次的频率蠕动。
胃蠕动可使药物与食物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使药物与胃黏膜充分接触，利于胃中药物的吸收，并将药物向十二指肠方向推进。
2.胃空速率 胃排空的快慢可用胃空速率表示。
胃排空速率慢，药物在胃中停留时间延长，与胃黏膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。
由于胃内表面积远远小于小肠表面积，因此，大多数药物的主要吸收部位在小肠。
胃排空的快慢主要影响药物到达小肠的时间，对T max 有影响。
胃排空为一级速率过程，主要受胃内容物的多少、胃排空速率常数的影响。
胃排空速率符合下式：303.2lg lg 0t K V V em t ⋅-= （2-4） 式(2-4)中V t 即时间为t 时的胃内容物体积；V 0为初始时胃内容物体积；K em 为胃空速率常数。
由式(2-4)可知，胃排空速率与胃内容物体积成正比。
在胃内容物较多时，胃壁张力较大，排空动力大，因此排空速率提高。
胃排空速率决定了药物到达肠道的速度，进而影响药物的起效时间。
当胃排空速率增大时，药物到达小肠时间短，药物作用的潜伏期缩短，对于那些需立即产生作用的药物(如止泻药)，胃空速率的加大，会尽早发挥药效。
少数在特定部位吸收的药物，在胃排空速率增大时，吸收量会减少，如维生素B2在十二指肠经主动转运吸收，当胃排空速度加快时，短时间内大量维生素B2同时到达吸收部位，致使药物转运载体处于饱和状态，有部分药物未能在该部位吸收，因而吸收总量减少。
对于这类药物，若饭后服用，胃排空速率小，药物连续不断缓慢地通过十二指肠，避免出现主动转运饱和的现象，增加药物的吸收量。
对于一些在胃内会被胃酸或酶降解的药物，在胃排空迟缓的情况下，药物在胃内停留时间延长，药物的降解程度会增加，导致药物的吸收减少。
(三)肠内运行药物在肠内运行主要有两种类型：推进（蠕动）与混合。
药物首先从剂型中释放、溶解，然后才能吸收。
小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种。
分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小肠内进行较长时间(20 min)，很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触，使肠内容物与肠上皮组织充分接触，药物充分被吸收。
此外，小肠粘膜有众多的皱折，增加了小肠的吸收面积，有利于药物的吸收。
蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢；黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收。
肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加了药物与肠表面上皮的接触面积，有利于难溶性药物的吸收。
由于药物的主要吸收部位在小肠，所以制剂在肠内滞留时间的长短对药物吸收影响很大，滞留时间越长，吸收越完全。
对于缓慢释放的剂型如缓释制剂或需要有足够的时间才能释放的剂型如肠衣片或某些需在小肠特定部位吸收的药物，肠内滞留时间或运行速率是至关重要的。
蠕动波以每秒钟1 cm~2 cm的速度推动肠内容物逐渐向下移动。
饭后胃内扩张，通过胃肠反射导致蠕动波增加，从而加快内容物的运行速度。
增加胃空速率通常可增加药物吸收，但并不全是这样。
如甲氧氯普胺能增加胃空速率，但并不增加药物的吸收，因甲氧氯普胺同时也增加了肠内的运行速率，减少了药物在肠内的滞留时间，反而降低了药物的吸收。
药物的吸收也取决于药物本身的特性、剂型及药物的吸收机制。
如甲氧氯普胺以溶液剂口服，则对吸收无明显影响，除非像维生素B2仅在小肠特定部位吸收的药物，即使以甲氧氯普胺溶液剂口服也可能减少维生素B2的吸收量。
如药物以固体剂型口服，药物释放速率快，易溶解，甲氧氯普胺可增加该药物的吸收，这是由于甲氧氯普胺增加胃空速率，使药物尽快进入小肠部位吸收。
另一方面，若药物从固体剂型中溶出慢，胃空速率和肠运行速度加快，反而使药物在肠内滞留时间减少，会降低药物的吸收程度，尤其是对溶解缓慢或释放缓慢的药物剂型来说，这种问题更为突出。
然而，如果胃空速率减慢，则又延缓了药物的吸收速度。
结肠的主要功能是吸收水分、电解质以及贮存粪便。
药物在结肠的吸收远比在小肠部位的吸收要慢，其主要原因在于结肠处的有效表面积小。
在结肠处吸收的最佳剂型是缓慢释放的药物制剂，如缓释片、肠溶片等。
药物在小肠上端溶解，不完全吸收的部分可在结肠处继续溶出和吸收。
肠内运行速度还受生理、病理因素的影响，如消化液的分泌减少、甲状腺分泌减少可使肠蠕动减慢；痢疾、低血糖等疾病可使肠蠕动加快。
此外，怀孕期间，由于肌肉松弛可导致肠内运行速率降低。
(四)食物的影响食物影响吸收主要通过两个途径，一是改变胃空速率，二是改变胃肠道内容物pH，见表2-4。
胃肠中的食物会减少许多抗生素的吸收。
除存在着某些例外（如苯氧甲基青霉素、羟氨苄青霉素、多西环素和米诺环素），一般认为青霉素和四环素衍生物以及几种其它抗生素（如某些红霉素制剂）为获得适宜的吸收作用，宜在饭前至少1 h或饭后至少2 h服药。
食物可减少某些药物的吸收，如阿仑膦酸盐、阿司咪唑、卡托普利、去羟肌苷和青霉胺，这些药物宜在两餐之间应用。
橘子汁、咖啡和矿泉水可以显著地减少阿仑磷表2-4进食对药物吸收的影响影响结果相关药物增加吸收量头孢呋辛、维生素B2、对氯苯氧基异丁酸、普萘洛尔、美托洛尔、地丙苯酮、三唑仑、咪达唑仑、特非拉定、更昔洛韦降低吸收速率非诺洛芬、吲哚美辛降低吸收速率与吸收量青霉素类、头孢菌素类、红霉素、卡托普利、叠氮胸苷、利福平、普伐他汀、林可霉素、异烟肼降低吸收速率，不影响吸收量氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、阿司匹林、对乙酰氨基酚、克林霉素、地高辛、奎尼丁、西咪替丁、格列本脲降低吸收速率，增加吸收量呋喃妥因、酮康唑增加吸收量，不影响吸收速率芬维A胺无影响保泰松、甲基多巴、磺胺异二甲嘧啶酸盐的吸收，并降低其效应。
该药必须在服药当天第一次进食，喝饮料或其他药物之前至少半小时用白开水吞服。
1.食物量与食物种类通常情况下，饭后口服药物可使GET延长，但也与进食量和食物组成有关。
因此，当没有必要考虑因药物对胃造成刺激的情况下，可空腹时（餐前）给药。
流体比固体的排出速度快，固体制剂崩解后的粒子随胃液一同排入小肠。
GET的个体差异在空腹时平均在1h左右，但餐后的GET变化则很复杂。
一般情况下，富含脂肪的食物可使GET延长。
2.胃内容物的黏度和渗透压一般情况下，胃内容物的粘度高可使GET延长，如制剂中的羧甲基纤维素钠作为助悬剂制成的混悬液具有较高的粘度，可使GET延长。
另外，当胃内容物的渗透压较高时，可使GET延迟。
蔗糖、氨基酸、盐等可使渗透压增大，GET延长。
3.胆汁酸当进食富含脂肪的食物时，可促进胆汁分泌。
因为胆汁中的胆酸钠具有表面活性剂的性质，可增加药物在小肠内的分散，使溶解速度较小的药物如灰黄霉素，脂溶性维生素A、E等吸收增加，如图2-4所示。
图2-4食物性质对口服灰黄霉素吸收的影响4.合并用药抗胆碱药（阿托品、普鲁本辛）、中枢性镇痛药（吗啡、哌替啶）、对乙酰氨基酚、氯丙嗪、普鲁本辛、三环类抗抑郁药（丙咪嗪、阿米替林）、抗过敏药（苯海拉明）和阿司匹林等可抑制消化道的蠕动，使GET延长；止吐药（甲氧氯普胺）、胃动力药（多潘立酮）可促进胃肠道蠕动，使GET缩短。
当甲氧氯普胺与对乙酰氨基酚同时给药时，可促进对乙酰氨基酚的吸收。
相反，若药物需在胃内吸收时，可因并用甲氧氯普胺使药物向小肠内的转移速度加快，减少药物在胃内的吸收。
一些食物和饮料能对药物吸收产生特殊的影响，如葡萄柚汁(grapefruit juice)对口服药物的吸收有广泛影响，该果汁可使苯二氮卓类药物、钙通道阻断剂和抗组胺药特非那定的吸收总量增加3~6倍以上。
