鼻黏膜给药系统国内外探究进展

鼻腔给药是指将药物通过鼻腔治疗全身或局部疾病的一种新型给药方法。

因其能避开肝脏首过效应及血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB），具有起效迅速、生物利用度高、使用方便且无创、患者能实现自我给药、依从性好等特点，成为近年来的研究热点。

1　中医认识中医认为，鼻为清窍，鼻与五脏六腑及经脉都有着密切的联系。

其中鼻与心肺关系尤为密切，《素问·五脏别论篇》说：“五气入鼻，藏于心肺，心肺有病，而鼻为之不利也。

”《难经》说“肺主鼻，鼻和则知香臭”。

而李东垣认为：“心主五臭，舍于鼻。

”［1］。

《理瀹骈文》云：“纳鼻而传十二经，鼻在面中，主一身之血运……鼻为任督会合处……脏腑气血的变化，均可反应于鼻。

”基于鼻与全身的密切联系，药物可经鼻到达十二经脉，经五官九窍吸收后能够作用于经络血脉、五脏六腑。

中医古籍中关于鼻腔给药治疗全身各种疾病的记载颇多，常见的是急症的治疗。

《五十二病方》就有用鲜产鱼和盐等外敷治疗螟病鼻断的记载，《内经》记载了取嚏缓解呃逆的方法，《伤寒杂病论》和《肘后备急方》都有鼻腔给药治疗卒死的记载，唐宋时期的鼻腔给药治疗范围则更加广泛，包括内科、妇科、儿科、五官科、尸厥、惊风等。

在我国民族医药中鼻腔给药也有广泛的应用。

一千多年前的藏医经典著作《四部医典》、《百万拳》等有鼻泻疗法相关记载［2］。

回族医药古籍《回回药方》有治疗中风病的滴鼻方［3］。

瑶医用鼻腔给药治疗疟疾、牙关紧闭、鼻疔、鼻出血等［4］。

2　现代研究鼻腔给药发挥作用的机制尚不明确。

鼻腔给药有以下几种途径进入机体：通过嗅黏膜上皮进入大脑；沿神经元轴突运输进入嗅球；直接从鼻黏膜进入体循环及淋巴系统；经三叉神经直接进入大脑［5-6］。

鼻腔的生理特性。

一般成年人鼻腔总的黏膜表面积约为150～160cm2［7-8］。

其中呼吸区鼻黏膜上皮仅由一层含微绒毛的假层柱状上皮细胞构成，而且上皮下分布着丰富的毛细血管和毛细淋巴管，药物从鼻腔毛细血管迅速进入体循环，跳过首过效应，因而具有良好的生物利用度［9-11］。

目前注射给药系统中存在的问题由注射引起的炎症和交叉感染>600,000/年(美国)增加HIV的感染几率(4.1-8.3/100 transports)对环境的要求不便于流动患者的治疗喷射给药系统(Jet injection systems)“Needleless”给药途径:, 直肠, 透皮等鼻黏膜给药的特点(1)鼻粘膜面积大，粘膜下血管非常丰富，动脉、静脉和毛细血管交织成网状，药液可迅速吸收自血管进入体循环，吸收速度和肌肉注射相似；药物经鼻黏膜吸收后直接进入体循环，可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应；提高生物利用度；胃肠道中容易破坏的药物，极性大而胃肠道难于吸收的药物，鼻粘膜都能很好的吸收；分子量大的多肽类、蛋白类药物，也能在吸收促进剂的存在下较好地吸收；提高患者的顺应性，用药方便，适合自身给药；可实现疫苗免疫鼻黏膜给药体系的应用(A) 100 l, (B) 70 μl, (C) 50 μl, (D) 20 μl.A B(A)给药50 μl后马上杀死.(B) 给药50 μl,2h后杀死单剂量干粉鼻腔用药装置/parenterals/routes/nasal_spray_bottle.jpg液体给药装置粉末给药装置鼻黏膜给药雾化装置(MAD)personnel to deliverynasal medications as anBroad 30-micron sprayMao et al. Int J Pharm, 2004, 272(1-2), 37-43.Mao et al.Int J Pharm, 2004, 272(1-2), 37-43.鼻黏膜给药系统的应用前景A BC (A) 对照组患者可以自我控制给药使用于恶心呕吐的患者经鼻粘膜给药治疗中枢神经系统疾病对于那些目标受体位于CNS，且疗效与脑功能有关的药物比如用于偏头痛、帕金森氏病或阿尔兹海默氏病的药物，尤其是常规给药途径下脑内浓度极低的药物，鼻黏膜给药优势更为明显。

鼻腔给药新剂型及新型辅料的研究进展鼻腔给药作为一种局部给药、发挥药物全身治疗作用的给药方式，具有吸收迅速、完全、避免肝首过作用等特点。

本文根据国内外有关鼻腔给药制剂的现状及研究动态，对鼻腔给药的制剂及辅料的发展趋向等进行综述，为鼻腔给药系统的进一步研究提供参考。

标签：鼻腔给药；剂型；辅料；微球；脂质体经鼻粘膜吸收而发挥药物治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统（NDDS）。

鼻腔给药不仅可用作鼻腔局部治疗，而且还可以起到治疗和预防全身性疾病的作用。

由于具有吸收迅速、完全、避免肝首过作用、患者依从性较好、使用方便等特点而日益受到关注。

尤其为蛋白、多肽类药物提供了一条可行的非注射给药途径，具有广阔的应用前景。

鼻腔给药历史悠久，中国古代西藏就有把檀香木和芦荟提取物吸入鼻腔止吐的记载，北美印第安人通过鼻腔吸食一种树叶的粉末来治疗头痛，而且鼻烟作为提神剂、鼻腔吸食可卡因和多种致幻剂早已为人们熟知。

但过去鼻腔给药大多用于治疗鼻塞、鼻炎、头痛等疾病，起到局部消炎、杀菌的作用。

1976年，Van Dyke等[1]报道了10%盐酸可卡因溶液经鼻腔给药后，药物迅速被吸收，此后开始了鼻腔给药用于全身性治疗的研究。

与其他给药途径相比，鼻腔给药的优点有：①可以避开肝脏首过效应和消化道黏膜代谢作用，生物利用度高。

②药物吸收迅速，起效快。

③鼻腔黏膜对药物代谢极微弱，是多肽和蛋白类药物的一种有效给药途径[2]。

④方便易行，患者適应性好，适用于无纤毛毒性及刺激性的药物制剂的长期给药，并可减少传染性疾病的传播。

⑤鼻腔给药是无损伤地将药物导入脑脊液的有效途径，是目前中枢神经系统给药研究热点[3]。

目前，我国已批准进入临床的鼻腔给药制剂已有数十种，如醋酸曲安奈德鼻喷剂、缩宫素鼻喷雾剂、胰岛素鼻喷雾剂、辛桂滴鼻剂、羚羊角滴鼻剂等。

另外，还有许多品种处于研制及临床试验阶段。

1 鼻腔给药制剂的种类鼻腔给药常采用溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂及吸入剂等，发挥局部或全身的治疗作用。

鼻腔给药新剂型与新技术近年来，通过鼻粘膜给药已被认为是一种药物能被快速高效吸收的给药方式，鼻粘膜细胞上有很多微细绒毛，因此大大增加了药物吸收的有效面积，粘膜细胞下有着丰富的血管和淋巴管，药物通过粘膜吸收后可直接进入体循环，此外，鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道，因此，鼻腔给药系统正日益受到人们的重视，包括肽类和蛋白质类药物的研究。

此外，药物从鼻嗅区吸收，为某些中枢神经系统疾病的治疗提供了一条有效的给药途径。

另外，疫苗的鼻腔给药在疗效及患者接受性上同样是非常吸引人的。

本文综述了鼻腔给药的机理和特点、药物鼻腔吸收的影响因素、用于全身治疗的鼻腔给药药物、鼻腔给药的剂型、设计制剂时应考虑的因素等内容。

1概述1.1发展概况鼻腔给药系统(nasal drug delivery system, NDDS)是指在鼻腔内使用，经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗作用的制剂。

在人们以往的印象中，似乎鼻腔给药只能用来治疗鼻炎等局部疾病，而实际上鼻腔作为全身治疗的给药途径，在祖国医学中已具有悠久历史，汉代《伤寒杂病论》即开鼻药治疗急症之先河，其治"卒死"系以"韭捣汁，灌鼻中"，开窍回苏，《本草纲目》中用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病症。

现代医学研究鼻粘膜给药治疗全身性疾病虽也有几十年历史。

1976年,VanDyke等报道了10%盐酸可卡因溶液经鼻腔给药后,药物迅速被吸收,15～60min后血浆峰浓度达到120～474μg·L-1。

此后,开始了鼻腔给药用于全身性治疗的研究。

1984年6月在美国召开“全身性用药的鼻腔给药途径”专题研讨会；1991年12月在巴黎召开了“口颊及鼻腔给药作为静脉给药的替代”的欧洲学术研究会，标志着现代药学治疗中对这一给药途径进行了更深入的研究。

目前鼻腔给药逐渐受到人们的重视，成为制剂领域研究的热点之一。

1.2国内外市场情况与其它常用剂型如片剂、针剂相比，虽然经鼻腔给药的剂型所占的比例还较小，但在过去的几年中呈现出良好的发展势头。

鼻腔给药系统的研究进展Tec….n鼻腔给药系统的研究进晨一文/华禧联合科技近年来,通过鼻腔给药的研究日益受到关注.鼻腔给药是传统的给药方式,随着药物制剂技术和生理学研究的发展,其不仅已成为治疗鼻腔疾病的局部用药方式,而且还是全身系统给药途径之一.由于鼻粘膜细胞上有很多微细绒毛,因此大大增加了药物吸收的有效面积,粘膜细胞下有着丰富的血管和淋巴管,药物通过粘膜吸收后可直接进入体循环,因而可以有效地避免肝脏的首过效应.此外,鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道,因此,对于那些目前只能通过注射方式给药的生物大分子,如多肽,蛋白质,核酸等,亦可利用此途径避免胃肠道的分解作用,从而发挥良好的疗效.另外,药物从鼻溴区吸收,为某些中枢神经系统疾病的治疗提供了一条有效的给药途径.本文对近年来有关鼻腔给药系统(NDDS)的研究进行了综述.1鼻腔的生理特性鼻腔作为独特的药物吸收途径是与其生理结构密切相关的.人体鼻腔深约12～14cm,中部鼻甲骨部膨大,鼻腔壁上有黏膜,鼻粘膜中有丰富的由静脉血管组成的海绵状组织或海绵体.鼻腔粘膜表面上皮细胞遍布纤毛,在鼻中隔和甲骨处分布最多,鼻腔粘膜的表面积很大,人体鼻粘膜面积约为150cm,可大大增加药物吸收的有效表面积.鼻粘膜内有丰富的毛细血管,能使药物从鼻腔内吸收后直接进入体循环,而不经过门肝系统,避免了肝脏的首过效应,因而是药物吸收的有效部位之一….鼻腔上部的粘膜比各鼻窦内粘膜厚,血管密集,是药物吸收的主要区域.64中国医药技术经济与管理I2012.22鼻粘膜给药的特点2.1生物利用度高与口服给药相比,鼻腔给药药物经鼻粘膜吸收后直接进人体循环,可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应,生物利用度高.小分子药物生物利用度接近静注,大分子多肽类药物高于口服,某些药物鼻内给药的生物利用度接近100%,这对胃肠道吸收不良的药物有实际意义.2.2速效鼻粘膜面积大,粘膜下血管非常丰富,动脉,静脉和毛细血管交织成网状,药液可迅速吸收,自血管进入体循环,所以吸收迅速,起效快,适用于急救或自救.2.3使用方便鼻粘膜给药简便易行,可自行用药,对机体几乎无损,适用于长期用药或无法口服药物的患者,减少静脉注射感染和传播疾病的机会.2.4缺点鼻粘膜给药的缺点是制剂对鼻粘膜的刺激,主要是纤毛毒性作用,包括药物,附加剂,渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用.对容易引起纤毛不可逆毒性的药物,不宜长期鼻腔用药.此外,如单次用药量有限;药物在鼻粘膜上停留的时间短;吸收剂量不够准确等,都对药物的鼻粘膜吸收有影响.3鼻粘膜给药系统的应用领域(1)用于一些突发状况和救急,如睡眠导入,急痛,恐慌,恶心,心脏病突发等.(2)鼻腔给药还可以用于一些需长期治疗的疾病,如,糖尿病,骨质疏松,避孕和子宫内膜异位等. (3)鼻腔疫苗的研制也是近年来鼻腔给药研究的一个新方向.(4)在粘膜给药发挥局部或全身作用的同时,药物往往能够激发自身免疫系统,产生自体免疫,对药物效力起到加强的作用.如现已上市的流感疫苗,就是通过鼻粘膜给药从而直接发生粘膜免疫反应产生抗体来治疗流感的.(5)发挥中枢神经系统作用.鼻腔给药系统可直接将药物转运至大脑,起效迅速,并可达到特定靶部位,给一些脑部疾病如帕金森病,阿尔茨海默病等的治疗提供了广阔的发展前景.4鼻腔给药系统的剂型4.1滴鼻剂滴鼻剂是一种常用的鼻腔给药剂型,一般制成溶液剂,混悬剂或乳剂.其药物成分易吸收,且制备简便,不需加用阀门.但存在着剂量不准确,在鼻腔分华禧专栏?布不均匀和易从鼻腔流失等缺点.鼻粘膜表面pH值为7.39,为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸收,滴鼻剂pH 值应为5.5～7.5,并应具有一定的缓冲能力.滴鼻剂应呈等渗或略呈高渗,有一定的稳定性和安全性.目前市场上有普萘洛尔,硝苯地平,硝酸甘油等药物滴鼻剂.4.2气雾剂通过雾化装置,药物被直接喷人鼻内,直接吸收和肺部的间接吸收产生作用,生物利用度比滴鼻剂高2～3倍.气雾剂与喷雾剂比较,二者在吸收速度,生物利用度方面无显着差异,但由于气雾剂含有抛射剂,会造成环境污染,并且气雾剂要使用耐压容器,生产工艺较喷雾剂复杂,目前在鼻腔给药中应用不如喷雾剂普遍.4.3喷雾剂喷雾剂不含抛射剂,借助于压缩空气产生压力,使药物雾化,喷出的雾滴较细在鼻腔分布均匀,不易流失,生物利用度高,可达70%一80%.制备时控制药粒在1.5～5um范围,平均直径10um比较适宜.比较吸收后的药动学和药效学数据,发现喷雾剂比滴鼻剂吸收快,生物利用度明显高于滴鼻剂.li等在鼻腔给药治疗癫痫持续状态的研究中即采用德国pfeiffer公司的鼻腔喷雾泵,家兔鼻腔喷雾给药1O0uI,结果表明,各药物的血药达峰时间均小于2min,3种药物的生物利用度分别为77%,45%, 79%.4.4粉剂粉剂是将药物与辅料混合成均匀的,粒径符合要求的粉末后,直接吸入或通过特定的装置喷入鼻腔给药的一种剂型.在粉末剂中药物稳定性及微生物稳定性比液体剂型高.ugwoke等对阿扑吗啡的粉末剂与溶液剂相比可提高生物利用度,其生物利用度与皮下注射相等,且有缓释作用.然而,是否适合开发粉末制剂,决定于药物的溶解性,颗粒大小,气体动力特性以及药物,辅料对鼻腔的刺激性.4.5凝胶齐0用高分子材料聚丙烯酸,聚乙烯醇,卡波姆等研中国医药技术经济与管理l2012.265ovation制的鼻腔给药新剂型凝胶剂,可以延长药物与鼻粘膜的接触时间,提高生物利用度.在生理条件下,凝胶与鼻腔中的粘液混合,粘度增大,有利于滞留药物,延长吸收时间.凝胶剂适用于对热敏感的肽类和蛋白质药物.目前已有学者用喷雾干燥法研制胰岛素,降钙素的聚丙烯酸凝胶剂以及研制盐酸普萘洛尔的聚丙烯酸缓释凝胶剂等.4.6膜剂膜剂是一种含药薄片,用时剪取适宜大小,贴在鼻粘膜上,药膜逐渐溶解吸收而起作用.临床使用的有复方环丙氟派酸鼻腔膜,鼻腔抗敏膜.4.7鼻腔给药新剂型4.7.1脂质体属于靶向给药系统的一种新剂型.将药物包封于类脂质(如卵磷脂,胆固醇)双分子层中,形成具生物膜通透性的超微结构,即脂质体.根据结构不同,可分为单室,多室脂质体.脂质体具有类似生物膜的特性,能减轻药物对鼻粘膜的毒性和刺激性,防止药物被鼻粘膜上的酶降解,使给药部位保持高的药物浓度,能持续释放被包封药物,有长效缓释作用.用脂质体作为胰岛素的载体,可保护胰岛素免受降解,并促进其吸收.Ahn制备了鼻粘膜给药的盐酸普萘洛尔前体脂质体,其生物利用度可达97.5%,离体,在体实验均有缓释作用.Vyas等用薄膜蒸发法制成的硝苯地平多室脂质体鼻腔给药,可延长释药时间,提高生物利用度.将阿司匹林的前体药物赖氨匹林制成重建型脂质体,供鼻腔给药,使药物不受肝首过效应的影Ⅱ向,提高了生物利用度.4.7.2微球微球制剂是将药物包埋在微球中或吸附,偶联在微球表面,可以延缓药物释放,同时微球材料可选择白蛋白,淀粉和二乙氨乙基葡聚糖等具有生物粘附性的物质,有利于延长微球与鼻粘膜接触时间,具有溶胀能力,使基底细胞脱水,细胞间隙扩大,细胞通透性增强,从而促进药物的吸收,避开酶系的生物降解作用….微球粒子大小与吸收有密切联系,10IJm66中国医药技术经济与管理I2012.2以下的粒子易被推移到支气管处,粒子太大时,又容易沉着在纤毛较少的鼻腔前部,粒子直径一般控制在40～60IJm".目前研究较多的是可降解淀粉微球,海藻酸钠微球,白蛋白微球和明胶微球.4.7.3乳剂和微乳乳剂液滴分散度大,药物吸收快.微乳在制备时一般不需能量,具热力学稳定性,且因其粒径在100nm以下,经鼻腔给药可到达脑部.有研究报道微乳可作为地西泮的鼻腔,陕速给药载体",鼻腔给药后绝对生物利用度可达50%.微乳鼻腔给药,嗅球内药物含量是静脉注射的3倍;而且脑组织和脑脊液中的AUC显着高于静脉注射.表明微乳作为药物载体经鼻腔给药可通过鼻脑通道使更多的药物到达脑部. 4.7.4纳米粒纳米制剂的粒径比微球小,更易穿过粘膜细胞,使达到靶部位,尤其可实现脑内药量富集.由于生物体对纳米制剂具有良好的耐受性,这一剂型对鼻腔给药具有重要价值.目前研究较多的纳米制剂包括以聚乳酸(PLA),乙交酯一丙交酯共聚物(PLGA),聚乙二醇(PEG),壳聚糖,聚氰基丙烯酸丁酯,聚丙烯酸醋等为载体的纳米粒.BetbeterD等将多糖纳米粒制备的生物载体与吗啡混合,小鼠鼻腔灌注给药,考察镇痛效果,发现其半数有效量降至原来的43%,且镇痛作用持久.4.7.5环糊精包合物包合物是指一种分子全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内,形成的特殊的络合物.能形成包合物的通常是有机药物,它们借vznderWaals力形成包合物后,溶解度增大,稳定性提高,液体药物可粉末化,可防止挥化油成分挥发,掩盖药物的不良气味,调节释放速率,提高药物的生物利用度,降低药物的刺激性和毒副作用.环糊精由于其特殊的空间结构,能与许多物质特别是脂溶性物质形成包合物.采用环糊精及其衍生物对多肽,蛋白质类激素,胰岛素,促肾上腺皮质激素类似物等包合,可直接或间接促进其鼻腔吸收,提高生物利用度.盐酸普萘洛尔口服给药时有严重的肝脏首过作用,绝对生物利用度仅为20%,有研究者用盐酸普萘洛尔制成环糊精包合物,经鼻腔给药能有效避免首过作用,绝对生物利用度可提高到近100%[14]0说明了环糊精包合物在鼻用制剂研究上有很大的发展前景.5鼻腔给药系统的研究展望鼻腔给药制剂的研究开发是很有前景的,它有希望代替某些注射的剂型,特别是用于那些剂量小价格高,易受胃肠道和肝脏破坏的肽和蛋白质类药物,近年来随着新辅料和治疗新技术的应用,发挥全身治疗作用的鼻腔给药制剂的研究越来越受到广泛的关注.目前,国外在鼻腔给药方面开展了大量的基础研究工作,并发展迅速,已有小分子如烟碱,舒马曲坦,蛋白多肽类如降钙素,去氨加压素等多种药物的鼻腔给药制剂面市.与此同时,国内鼻腔给药途径已受到高度重视,鼻腔给药的研究也出现了前所未有的势头,已进行了从小分子物质如安乃近等到大分子物质如胰岛素等多种药物的鼻粘膜给药研究,其中安乃华禧专栏?近鼻粘膜给药制剂已经产业化.目前鼻腔给药剂型的研制正向控缓释制剂的方向发展,例如鼻腔用微球制剂,脂质体制剂等.鼻腔给药存在的最大问题是其对鼻粘膜纤毛的毒性和大分子药物的促吸收问题,如何减轻或消除药物及其附加剂的纤毛毒性,发现和选择低毒高效的吸收促进剂是药学工作者特别是药剂专业人员的重要任务.由于鼻腔给药具有许多其他给药途径所无法比拟的优越性,该类制剂必将得到迅速发展,一大批目前只能通过注射或口服给药的药物将出现鼻腔给药剂型,减轻用药的损伤性,提高疗效,更好地为人类健康服务.S知识产权申明:华禧联合科技尊重并保护所有人的着作权,本文中引用他人的文献仅用于技术分享与交流并予以标明出处,但鉴于文献信息繁多,人工检索链接互联网页面有误及其他可能导致的意外,疏忽等造成的未尽事宜请提出指正,我们会尽快予以更正.通讯作者:华禧联合科技药物制剂部研究员刘燕平联系人:华禧联合科技技术市场部阙安宁联系电话:010—8072073713901227318Email:business一*********参考文献…钮跃贞,赵德运,郑清芬等.鼻腔给药的研究概况【J].中国新药与临床杂志,2001,20(5):381—383[2】黄胜炎全身性用药的鼻内投药途径.新药与I临床,1986,5(4):223—226.【3】冉鄂山鼻用制剂对鼻粘膜的影响,贵州医药,1992,16(6):375【4】庄林根鼻粘膜给药制剂的研究开发,医药情报,1992,(5):15【5】陆彬.药物新剂型与新技术第一版,北京:人民卫生出版社1998,451—460. 【6】王志朝,夏众源,王薇.复方环内氟呱酸鼻腔膜的研制及临床疗效观察_中国医院药学杂志,1992.12(2)545—547[71朱瑞卿,肖湘,王胜利,鼻腔抗敏膜的制备和临床应用,临床耳鼻咽喉科杂志,1987,(3):175【8】AhnBN,KimSK,ShimCKProliposomesasanintranasaldosagefromforthesustaineddelive ryofpropranoIol【J】JControIRelease,1995(34):203-205.【9】VyasSPG0swain_lSKSInghR,LiposomesbanednasaIdeliverysystemofnifedipiBe:deveI opmentandcharactorvationIntJPharm1995,118(1)23[10】董泽民赖氩匹林脂质体鼻腔给药的研究,中国医药工业杂志1995,26(5)199—202【11】张奕,蒋新国,鼻腔给药新剂型[J】_中国医院药学杂志,1999,19(8):485—488 【12】梅丹,毛世瑞,鼻黏膜给药制剂的最新研究进展,中国药剂学杂志,2008,6(2)63～71.[13】LILian—NANDIl,KIMKH.Developmentofanethyllauratebasedmicroemulsionforrapidonsetintr anasaldeliveryofdiazepamlJ】lntJPharm,2002,237(1,2):77—85[14】何梅,李铮铮,鼻用制剂的研究进展,山西医药杂志,2010,39(10)953—954 【15】毛世瑞,史哲,毕殿州安乃近溶液鼻黏膜吸收的研究【J】.中国药学杂志,1997,32(2):78—84.中国医药技术经济与管理I2012.267。

doi：10.3969/j.issn.1674-1242.2019.04.005脑靶向鼻腔纳米给药系统的研究进展梁会敏，刘哲鹏，刘芸雅上海理工大学医疗器械与食品学院药物制剂(设备与工艺)研究所(上海,200093)【摘要】血脑屏障(BBB)限制了大部分药物向脑部的转运，鼻腔给药直接将药物输送到大脑而没有全身吸收，从而避免了副作用并提高了神经治疗药物的功效*经鼻入脑给药系统为蛋白质和多肽类等大分子药物提供了非侵入性方式到达大脑的可能性。

过去几十年中，经鼻入脑给药研究了不同药物递送系统(DDS)，新型DDS如聚合物纳米粒、脂质体和胶束等已成为靶向大脑而对鼻粘膜和中枢神经系统(CNS)无毒的有用工具*【关键词】鼻粘膜；脑靶向；药物递送系统【中图分类号％R445.2【文献标志码】A文章编号：1674-1242(2019)04-0206-05Progress c Braic一targeted Nasal Nano Drugs Delivery SystemsLIANG Huimin'LIU Zhepeng'LIU YunyaInstitute of Pharmacauticai Preparations!Equipment&Technoloyy),School of Medical Instrumentand Food Engineering,University of Shanghai for Sciencc and Technoloyy(Shanghai,200093)[Abstract】The blood-brain barrier(BBB)10X0the transport of most drugs taraeting to the brain.Nasal administration directly delivers the drug to the brain without systemic absorption,thereby aveiding side effecte and enhancing the efficaca of neurotherapeutics.The nasal infusion system provides the possibility of non-inwsive ac­cess to the brain for macromolecular drugs,such as proteins and peptides.In the past few decades,dXOerent drug delivea systems(DDS)through nasal administration have been studied,and new DDS such as polymer nanoparti­cles,liposomes and micalles that are non -toxic in the mucasa and cantral neaeus system( CNS),have became useful taraeO to the brain.+Key words]nasal mucasa,brain taraeting,drug delivea system(DDS)0引言尽管药物输送系统(DDS)在治疗中枢神经系统疾病(如神经退行性疾病、精神病等)方取得了巨大进步，型脑靶向DDS*药物靶向大脑的主要障碍就是血脑屏障(BBB)*BBB是一种,具密堆积的内皮，将大脑与循环系统分开*它可以保护大脑免受和i等有害物质的侵入*亲水质、带电分子、蛋白质和多肽不能种屏障，药、药和多亲药容内皮[1]*对于的神经性障碍和脑肿瘤，要将药作者简介：梁会敏，硕士研究生，E-mail：1160500490@qq.cam 物非侵入性地递送到脑部*为了治疗脑部疾病，鼻腔给药系统已经越来越多地用于向大脑药物*鼻腔给药主以下几点优势：(1)BBB使几乎100%的大分子药物和98%以上的小分子药无法通过[2]，鼻腔给药可以绕过BBB将药送到大脑；(2"这种径道和的首过代谢，大分药物失活*1鼻腔给药机制嗅觉途径在经鼻入脑机制中的作用至关重要*该途径由嗅上皮、固有层和嗅球组成。

鼻粘膜给药的研究进展鼻腔给药是传统的给药方式，在耳鼻喉科应用极为广泛，一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病，也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患。

近年来随着对这一给药途径研究的深入，通过鼻粘膜吸收发挥全身性治疗作用的药剂受到人们的重视，尤其是肽和蛋白质类药物的鼻粘膜给药研究较多，很有希望替代传统的注射给药途径。

1 鼻粘膜给药的特点鼻粘膜给药简便易行，药物经鼻粘膜吸收后直接进入体循环，可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应，有利于提高生物利用度，某些药物鼻内给药的生物利用度接近100%［1］，这对胃肠道吸收不良的药物有实际意义。

鼻粘膜给药的缺点是制剂对鼻粘膜的刺激，主要是纤毛毒性作用［2］，包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用。

对容易引起纤毛不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔用药。

此外，鼻粘膜给药的剂量受限；药物在鼻粘膜上停留的时间短，这对药物的鼻粘膜吸收有影响。

2 对药物的要求用于鼻粘膜给药的药物应符合以下条件2.1 分子量不能太大药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关系，分子量在4000以下能较好地透过鼻粘膜，生物利用度较高。

较大的分子在有渗透促进剂的情况下，也能较好的吸收。

常用的渗透促进剂有：①合成的表面活性剂：聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠。

②胆酸衍生物：牛黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠，脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠，它们对鼻粘膜常有刺激作用，不宜长期使用。

③烷基取代的β-环糊精类，其中二甲基-β-环糊精作用最强，它可显著提高胰岛素、17β-雌二醇和黄体酮的生物利用度［3］，β-环糊精类物质无明显纤毛毒性［4］。

④环形肽类：杆菌肽。

⑤其他：乙烯二胺四醋酸二钠，柠檬酸和聚丙烯酸等。

其作用机制为：在膜上与糖蛋白结合，引起磷酯膜紊乱，改变膜结构，增加膜的流动性和通透性；降低鼻粘膜粘度；减少蛋白水解酶对多肽类和蛋白质类药物的降解［5］。

2.2 分子中不应有强的极性集团否则不易透过脂质膜。

药物制剂中的鼻腔给药制剂吸收机制研究鼻腔给药是一种相对新颖且有效的给药途径，其通过鼻腔黏膜的吸收实现药物有效成分的迅速传递到血液中，具有明显的生物利用度优势和治疗效果。

近年来，对于鼻腔给药制剂吸收机制的研究逐渐受到关注。

本文将重点探讨鼻腔给药制剂吸收机制的研究进展。

一、鼻腔解剖及生理特点鼻腔是连接外界和呼吸道的通道，其黏膜中富含丰富的血管和淋巴系统。

与皮肤相比，鼻腔黏膜具有较大的表面积和高度血供，并且缺乏角化层的障碍。

这些特点使得鼻腔黏膜对于药物吸收具有较好的渗透性和吸收性能。

二、鼻腔给药制剂的分类鼻腔给药制剂通常可以分为以下几类：喷雾剂、滴剂、凝胶、乳剂和纳米颗粒等。

这些制剂在给药时可以通过鼻腔直接喷雾、滴入或涂抹等方式，以达到快速吸收和快速发挥药物的作用。

三、鼻腔给药制剂吸收机制的研究方法研究鼻腔给药制剂吸收机制的方法主要包括体外实验和体内实验两种。

体外实验主要通过模拟鼻腔环境，使用离体鼻腔黏膜来研究药物的渗透性能；而体内实验则是通过动物模型或人体实验研究药物在鼻腔给药后的吸收情况。

四、鼻腔给药制剂吸收机制的影响因素鼻腔给药制剂吸收机制的研究表明，多种因素会对鼻腔给药的吸收产生影响，包括药物的特性、组织特性、剂型特性等。

药物的溶解度、分子大小和极性等特性会影响药物在鼻腔黏膜上的渗透性能；而鼻腔黏膜的通透性、黏附性和清除能力等组织特性也会对药物的吸收产生一定影响。

五、鼻腔给药制剂吸收机制的研究进展近年来，对鼻腔给药制剂吸收机制的研究取得了一定的进展。

例如，通过分析药物在鼻腔黏膜上的渗透动力学过程，可以揭示药物吸收的速率和机制；通过研究鼻腔给药剂型的改良和优化，可以提高药物的渗透性和吸收效果。

六、鼻腔给药制剂的应用前景鼻腔给药作为一种新兴的给药途径，具有许多优势，包括快速吸收、避开首过消除和便于控制剂量等。

因此，鼻腔给药制剂在治疗药物过程中具有广阔的应用前景。

目前，鼻腔给药制剂已经在治疗头痛、鼻炎、过敏等疾病中得到了广泛应用。

鼻粘膜给药的研究进展引言鼻粘膜给药是一种越来越受到关注的给药途径，它通过鼻腔粘膜的吸收来实现药物的传递到全身循环系统。

与传统的口服或注射给药相比，鼻粘膜给药具有许多优势，如避免胃酸和肠道酶的破坏，快速吸收和迅速起效等。

近年来，鼻粘膜给药在药物研究和治疗中的应用得到了广泛关注，取得了长足的进展。

本文将对鼻粘膜给药的研究进展进行综述。

鼻粘膜的解剖和生理特点鼻粘膜是我们呼吸系统中的一部分，它具有独特的解剖和生理特点。

首先，鼻粘膜具有丰富的血管网络，这使得药物能够快速进入血液循环系统。

此外，鼻粘膜上有许多纤毛和黏液细胞，它们可以过滤和清除吸入的异物，从而减少药物的损失。

此外，鼻粘膜上还有大量的黏膜免疫细胞和黏膜相关淋巴组织，这些细胞和组织可以发挥免疫调节作用，并增强药物的局部免疫效应。

鼻粘膜给药的分类根据药物的给药方式和目的，鼻粘膜给药可以分为几种不同的类型。

最常见的类型是鼻腔喷雾和滴剂，这种给药方式适用于大多数药物。

此外，还有鼻腔注射和鼻窦注射等特殊类型的鼻粘膜给药，这些给药方式具有特定的适应症和优势。

鼻粘膜给药的优势相比传统的给药途径，鼻粘膜给药具有许多优势。

首先，鼻粘膜给药不受胃酸和肠道酶的破坏，可以避免药物的代谢和消化。

其次，鼻粘膜的吸收速度较快，药物可以迅速进入血液循环系统，起效更快。

此外，鼻粘膜给药还可以减少肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。

最重要的是，鼻粘膜给药对于一些无法经口服或注射给药的药物，如胰岛素和生物制剂，具有很好的适应性。

鼻粘膜给药的应用领域鼻粘膜给药在各个领域的应用都取得了一定的成果。

在临床方面，鼻粘膜给药已经成功用于治疗鼻腔炎、鼻窦炎、过敏性鼻炎等鼻腔相关疾病。

此外，鼻粘膜给药还可以用于疫苗免疫、胰岛素治疗和生物制剂等领域。

在药物研究方面，鼻粘膜给药也被广泛应用于药物传递和药效学研究中，为新药的开发和优化提供了有力的支持。

鼻粘膜给药的挑战和前景虽然鼻粘膜给药具有许多优势，但在实际应用中也面临着一些挑战。

微球和溶液剂的比较(2 体外法鼻粘膜给药研究方法离体法大鼠在体鼻循环法（in situ nasal recirculation method）大鼠在体鼻滞留法（in situ nasal deposit method）体内法 HPLC法放射性免疫法、 HPLC荧光检测法、 GC-MS法和酶免疫分析法等 Mao et al.Int J Pharm, 2004, 272(1-2, 37-43. 大鼠在体鼻循环法药物含量准确 pH: 5.5~7.5 等渗或略高渗无黏膜刺激性质量要求符合对于一般药物制剂的常规要求鼻黏膜给药系统的应用前景口服吸收良好的某些药物如水杨酸和布可龙等，鼻粘膜给药的吸收效果与注射给药相近。

口服吸收易遭破坏的、难以吸收的药物如纳洛酮，丁丙诺非，氯非胺甲苯磺酸酯，酒石酸麦角胺等改用鼻粘膜给药都不同程度地提高了动物实验的生物利用度。

鼻黏膜给药系统的应用领域（1）用于一些突发状况和救急，如勃起功能障碍、睡眠导入、急痛、恐慌、恶心、心脏病突发等。

鼻腔给药还可以用于一些需长期治疗的疾病，如糖尿病、骨质疏松、避孕和子宫内膜易位等。

鼻腔疫苗的研制也是近年来鼻腔给药研究的一个新方向。

6鼻黏膜给药系统的应用领域（2）在黏膜给药发挥局部或全身作用的同时，药物往往能够激发自身免疫系统，产生自体免疫，对药物效力起到加强的作用。

如现已上市的流感疫苗，就是通过鼻黏膜给药从而直接发生黏膜免疫反应产生抗体来治疗流感的。

国内外市场现状发挥中枢神经系统作用。

鼻腔给药系统可直接将药物转运至大脑，起效迅速，并可达到特定靶部位，给一些脑部疾病如帕金森病、阿尔茨海默病等的治疗提供了广阔的发展前景。

国外已上市的大分子药物品种赖氨酸加压素鼻腔喷雾剂（主要用于防治、控制尿频、尿失禁及夜间遗尿症等），催产素鼻腔喷雾剂（用作子宫收缩剂），蛙降钙素鼻喷雾剂，高浓度去氨加压素鼻腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂。

国外上市的小分子药物舒马曲坦(sumatriptan：55% 佐米曲坦(zolmitriptan、麦角胺(ergotamine、布托啡诺（butorphanol）雌二醇(estradiol 美国还成立了专门的生产鼻腔给药剂型的公司Nastech Pharmaceutical，该公司与瑞士山道士制药公司密切合作。

鼻腔给药系统研究进展
杜月莲;高萧枫
【期刊名称】《山西医药杂志》
【年(卷),期】2004(033)001
【摘要】@@ 近年来,通过鼻黏膜给药己被认为是一种药物能快速高效吸收的给药方式.鼻黏膜细胞上有很多微细绒毛,因此大大增加了药物吸收的有效面积,黏膜细胞下有着丰富的血管和淋巴管,药物通过黏膜吸收后可直接进入体循环.此外,鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道,因此,鼻腔给药系统正日益受到人们的重视,包括肽类和蛋白质类药物的研究.此外,药物从鼻嗅区吸收,为某些中枢神经系统疾病的治疗提供了一条有效的给药途径.另外,疫苗的鼻腔给药在疗效及患者接受性上同样是非常吸引人的.本文主要概述了设计和开发鼻腔给药制剂时需考虑的主要因素,如鼻腔的解剖生理、药物作用机制及药物的物理化学性质在设计制剂时均是必须考虑的影响因素.同时本文也讨论了增强药物鼻腔吸收的方法.
【总页数】3页(P50-52)
【作者】杜月莲;高萧枫
【作者单位】山西生物应用职业技术学院,030031;山西生物应用职业技术学
院,030031
【正文语种】中文
【中图分类】R452
【相关文献】
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