下载文档原格式
综述进展中药鼻腔给药系统研究现状李楠1,2,叶英杰1,杨明3,蒋淼1,蒋学华2[摘要]依据近年来国内外相关文献资料,对有关鼻腔给药系统自身及其在中医药中的应用发展进行了综述,介绍了鼻腔给药系统的特点及其在中医药中的传统应用与最新进展。
通过文献研究发现鼻腔给药在中医药中的应用有悠久的历史,而中药现代鼻腔给药系统的研究值得关注。
[关键词]鼻腔给药系统;吸收[中图分类号]R 283 [文献标识码]A [文章编号]1674-926X (2011)02-0056-03The st atus quo of nasal ad m i n istration syste m of Traditional Chinese M edic i n e /LI N an 1,2,Y E YingJ ie 1,Y ANG M ing 3,JI ANG M iao 1,JI ANG Xue H ua 2//(1.Phar macy College ,Chengdu University of Trad itional Ch ineseM ed icine ;TheM inistry of Education K ey Laborator y of Standardization o f Ch i n ese H erbalM edicine ;S tate K ey Laboratory B reeding B ase of Sy ste matic R esearch,D evelo pm ent and Utilization of Ch i n ese M ed ici n e Res ources ,Chengdu 610075,China; 2.W est China School of Phar macy,S ichuan University ,Chengdu 610041,China; 3.K ey Laboratory o f M odern P re paration o f T.C.M,M inistry of Education,N anchang 330004,China )[Abstract]I n this study ,t h e nasal adm inistration syste m and its app li c ation in TC M is i n troduced according to the perti n ent literature .A fter care f u ll y i n vestigated ,the m ethod o f the nasal adm i n istration is f o und to have a long h istory ,and it has been deve l o ped i n recent years .Itwould be wo rthy to pay attention to the applicati o n in do m estic research .[K ey words]N asa l ad m i n istrati o n syste m;absor pti o n[作者单位]1.成都中医药大学药学院中药材标准化教育部重点实验室中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地,四川成都610075;2.四川大学华西药学院,四川成都610041;3.江西中医学院中药现代制剂教育部重点实验室,江西南昌330004[作者简介]李楠(1981 ),女,博士,讲师,从事临床药学方面的研究T e:l 138********Ema i:l li nanli nan19812001@yahoo .com .cn[通讯作者]蒋学华,男,博士生导师,从事临床药学方面研究Ema i:l j xh1013@v i p .163.co m[收稿日期]2010 12 20对于脑部疾病的治疗,药物必须进入脑内才能发挥疗效,然而由于血脑屏障(b l o od -bra i n barrier ,BBB)的存在,常规途径给药后在脑内的药物浓度都比较低,限制了对脑部疾病的治疗。
盐酸羟甲唑啉喷雾剂对兔鼻腔黏膜刺激实验研究
李鸣;刘用国;王江融;林纾
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2011(23)6
【摘要】目的观察盐酸羟甲唑啉喷雾剂对家兔鼻腔喷雾给药的刺激反应,为临床用药安全提供依据.方法以家兔鼻腔连续喷雾给药7d,每天1次,每次每侧鼻腔4喷,设家兔给药组、辅料组和阴性对照组.结果盐酸羟甲唑啉喷雾剂给药组、辅料组及对照组家兔鼻腔黏膜组织经肉眼观察,未见充血、水肿、鼻孔周围分泌物、结痴等病变,刺激强度评价均为无刺激性.组织病理学镜检结果,给药组、辅料组对家兔鼻腔黏膜的刺激指数分别为0、0.5,刺激反应程度均为无刺激.结论盐酸羟甲唑啉喷雾剂对家兔鼻腔黏膜无刺激性.
【总页数】3页(P39-41)
【作者】李鸣;刘用国;王江融;林纾
【作者单位】福建省药品检验所,福州,350001;福建省药品检验所,福州,350001;福建省药品检验所,福州,350001;福建中医学院药学系2006级,福州,350108
【正文语种】中文
【中图分类】R969
【相关文献】
1.格拉司琼鼻腔喷雾剂兔鼻粘膜刺激性试验扫描电镜观察 [J], 袁本利;余寿忠;瞿文生;杨怡;张萨;周涛;张德添
2.盐酸羟甲唑啉喷雾剂对双侧上颌窦炎的疗效 [J], 吴琪; 刘干
3.欧龙马滴剂联合盐酸羟甲唑啉喷雾剂治疗慢性鼻窦炎急性发作患者的效果 [J], 单家琦
4.孟鲁司特钠联合盐酸羟甲唑啉喷雾剂治疗过敏性鼻炎的临床效果 [J], 杨伟
5.盐酸羟甲唑啉鼻腔喷雾剂的临床疗效 [J], 许秋蓉
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
雌二醇鼻腔喷雾剂大鼠体内药动学1仪器与试药1．1仪器日立L??7200高效液相色谱仪；日立L??7485型荧光检测器；81??2型恒温磁力搅拌器。
1．2试药雌二醇；乌拉坦；随机甲基化?拨陋不泛?精；壳聚糖；对羟基苯甲酸乙酯；苯扎氯铵；甲醇；其他试剂均为分析纯。
1．3动物Wistar雄性大鼠，广东省医学实验动物中心提供，许可证号：SCXK2003??002。
2方法2．1样品的配制2．1．1E2鼻腔喷雾剂的制备E2与RAMEB 以1∶1的摩尔比制备包合物，壳聚糖的用量为1％，苯扎氯铵的用量为％，氯化钠调节等渗，pH值在～之间。
2．1．2E2??RAMEB包合物溶液的制备称取适量的E2??RAMEB包合物溶解于生理盐水中，氯化钠调节等渗，即得。
2．1．3E270％乙醇溶液的制备称取E2原料药适量，将其溶于70％乙醇中即得。
2．1．4E2注射剂的制备称取适量的E2，将其溶解于注射用水配制的％RAMEB溶液中，即得。
2．2给药剂量的确定按体表散热量折算，250g大鼠的剂量为60kg人用剂量的倍，再根据鼻腔给药和静脉注射给药的差异性及在测定过程中的准确性，确定雌二醇鼻腔喷雾剂的给药剂量分别为、和?kg-1，E2??RAMEB包合物生理盐水溶液、雌二醇乙醇溶液剂和静脉注射给药的剂量均为?kg-1。
2．3给药方法及血浆样品的采集2．3．1鼻腔给药方法及血浆样品的采集取雄性SD大鼠，体质量200～250g，腹腔注射?kg-1的乌拉坦使大鼠麻醉，固定，打开颈部，暴露气管与食管，取一段聚乙烯管插入气管以维持呼吸。
再在颈总静脉上插管供取血用。
用微量注射器前接一柔软PE管插入大鼠鼻孔约5mm，缓慢滴入药液。
给药后立即结扎食管以防药液从鼻腔流失。
给药后取血时间点为5、10、20、30、45、60、90、120、150、180min，每次取血，8000r?min-1离心15min，取出上层血浆，－20℃冷冻保存。
2．3．2静脉给药方法及血浆样品的采集大鼠麻醉，剪开一侧腹股沟皮肤，暴露浅表股静脉，分离覆盖黏膜层，左手食指按住股静脉近心端，待股静脉充盈后，1mL注射器配4号针头，以30°角进行静脉穿刺，推注药液无阻力感，表明针头在血管中，继续缓慢推完药液，给药完毕后用干棉球压迫止血。
中药滴鼻剂的研究进展宫鹏;高建【摘要】中药滴鼻剂为鼻腔给药剂型之一，近年来中药滴鼻剂给药发展迅速，对其临床应用和质量控制研究也日益增多，该文从中药滴鼻剂的临床应用、中药滴鼻剂的工艺研究以及中药滴鼻剂的质量控制研究这三个方面就近年来国内中药滴鼻剂的研究概况作一综述，以供参考。
%Traditional Chinese medicine nasal drops are one of the Nasal dosage forms,which have rapid development in recent years, the research of clinical applications and quality control also increasing.This article from three aspects of Traditional Chinese medicine nasal drops,the clinical application,the preparation technology and the quality control research in this overview of recent studies on are reviewed for others to reference.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2014(000)006【总页数】4页(P1001-1004)【关键词】中药滴鼻剂;研究进展;临床应用;工艺研究;质量控制【作者】宫鹏;高建【作者单位】安徽中医药大学药学院，安徽合肥 230031;安徽医科大学第一附属医院药学部，国家中医药管理局中药化学三级实验室，安徽合肥 230022【正文语种】中文鼻腔给药系统是指鼻腔给药后，经鼻黏膜吸收从而发挥局部或全身治疗或预防作用的一类制剂，发挥全身作用时可避免首关效应。
经鼻腔给药的制剂类型主要有滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、粉剂、凝胶剂、膜剂、乳剂等［1－4］。
小鼠鼻腔给药方法小鼠鼻腔给药是一种非侵入性的给药方法，适用于研究小鼠的鼻腔吸入药物的生物学效应。
相比于其他给药方法，鼻腔给药具有许多优势，如高生物利用度、快速吸收、避免药物的首过效应等，因此被广泛应用于药物研发及药效评价的实验中。
常见的鼻腔给药方法有鼻腔滴注法和雾化给药法。
鼻腔滴注法是最简单的给药方法之一、首先，需要准备好所需的药物溶液。
一般而言，药物应当以生理盐水或缓冲液进行稀释，以确保药物的稳定性和生物活性。
接着，将小鼠固定在一个适当的位置，以确保在给药过程中小鼠不会移动或挣扎。
然后，将可以在小鼠鼻腔内插入的小管或吸球轻轻地插入小鼠的鼻腔中。
在插入小管或吸球的同时，小鼠应该受到充分的约束，以避免对小鼠造成伤害。
最后，缓慢地将药物溶液滴入小鼠的鼻腔中，直至所需给药量滴入为止。
在整个给药过程中，需要注意小鼠的呼吸和反应情况，以确保给药的成功进行。
雾化给药法是一种将药物以雾化形式直接送入小鼠鼻腔的给药方法。
通过雾化给药法，药物能够更加均匀地吸附在小鼠的鼻腔黏膜上，并更快速地吸收。
在雾化给药前，需要准备雾化设备和合适的药物溶液。
将小鼠放置在合适的位置上，并将雾化设备密封在小鼠鼻腔附近。
接着，打开雾化设备，将药物溶液以雾化形式喷入小鼠的鼻腔中。
在雾化给药过程中，需要控制好雾化设备的功率和时间，以确保药物的均匀雾化和给药量的准确。
鼻腔给药存在一些潜在的困难和挑战。
首先，鼻腔给药的成功率和药物吸收效率会受到多个因素的影响，如小鼠的呼吸状态、给药剂量、药物溶液的浓度和粘度等。
因此，在进行鼻腔给药实验前，需要进行一定的预实验和参数优化，以确保给药的准确性和可重复性。
其次，鼻腔给药时需要小心操作，以避免对小鼠鼻腔和黏膜造成伤害。
应当使用合适的工具进行插入和滴注，并控制力度和速度，以减少给药过程对小鼠的不适。
最后，在进行鼻腔给药实验中，需要充分控制其他可能干扰药物吸收和效应的因素，如环境温度、湿度和噪音等，以确保实验结果的准确性和可靠性。
鼻腔给药研究进展 余婷 药学一班 2010071118 【摘要】鼻腔给药由来已久，随着药物制剂新技术和新辅料的发展，其不仅可治疗鼻腔局部疾病，而且可通过鼻腔给药发挥全身作用。鼻腔给药因能避免胃肠道降解和肝脏首过效应，具有生物利用度高、起效快、患者顺应性好等特点，为肽类和蛋白质类药物提供了一条非注射的有效给药途径。而且研究发现，通过鼻腔给药可增加药物在脑组织中的分布，可用于治疗中枢神经系统疾病。近年来，鼻黏膜给药制剂的研究呈迅速上升趋势。但对于大分子药物而言，药物的经鼻吸收量很小，不能满足临床需求。本文就鼻腔给药的研究进展进行综述，对影响鼻粘膜吸收的因素进行探讨，介绍鼻粘膜给药的一些新剂型。 【关键词】鼻粘膜给药；鼻腔生理；脂质体；吸收促进剂 鼻粘膜给药（intranasal administration）不仅用于鼻腔局部疾病的治疗，也是全身疾病治疗的新型给药途径之一。鼻粘膜给药的药物吸收式药物透过鼻粘膜向循环系统的转运过程，与鼻腔粘膜的解剖、生理以及药物本身的剂型因素和理化性质等有关。目前已有甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物的鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床研究，如胰岛素鼻用制剂[1]。 一、鼻腔的生理结构及给药特点 1.鼻腔的解剖生理 鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻旁窦三部分组成。鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右部分。鼻腔从鼻前庭开始到鼻咽管，长度为12-14cm。鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲，其表面积为150-200cm2。鼻腔的空气通道呈弯曲状，气流一旦进入即受到阻挡而改变方向。外界伴随空气进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，难以直接通过鼻腔到达气管[2]。 鼻腔可以分为三个功能区域：①鼻前庭区，位于鼻孔的开口处，表面覆盖复层的鳞状上皮，其上生长的鼻毛可以阻挡来自气流中的大颗粒；②呼吸区，表面覆盖假复层柱状上皮细胞，位于鼻腔的后三分之二部位；③嗅觉区，位于鼻腔的最上部。其中嗅觉区大约10cm2，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。该区黏膜主要由支持细胞构成，其间分布着嗅细胞，嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维，集合成一些神经束后，向上穿行在黏膜下层，交叉成嗅丝，穿过筛孔，与大脑的嗅球相连[3]。鼻粘膜表面有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清楚速率为3-25mm/min，平均为6mm/min，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留时间有很大影响，鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其成为较理想的黏膜给药途径。有些药物通过鼻腔给药后可能通过嗅区转运，绕过血脑屏障直接进入脑内[4]。 2.鼻腔粘膜 鼻腔的内表面为黏膜，由上皮和固有层构成。根据结构和功能的不同，鼻粘膜可分为前庭部、呼吸区和嗅觉区黏膜。呼吸区占鼻粘膜的大部分，因血管丰富呈粉红色。黏膜表面被覆盖假复层纤毛柱状上皮，含有较多杯状细胞，基底膜较厚。上皮细胞纤毛的摆动，可把黏着的细菌或异物向咽部推进，然后经口腔咳出。鼻腔黏液中含有约95%的水、2%的黏蛋白、1%的盐和1%的其他蛋白质，如白蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶以及乳铁传递蛋白等，以及<1%的脂质。黏液的黏弹性主要归功于黏蛋白。黏蛋白由多肽主链和寡聚糖链连接组成。鼻腔黏液中的肽酶和蛋白水解酶是影响多肽蛋白质类药物鼻腔吸收的因素之一[5]。Kristian P Doyle等[6]发现，通过鼻腔给药，骨桥蛋白多肽类物质在中风治疗中有神经保护作用。 3.鼻腔给药的优点 3.1 使用方便，患者顺应性好，特别适合婴幼儿与某些特殊病症 鼻腔给药制剂携带与使用均较为方便，不必考虑饭前饭后的给药时间间隔。婴幼儿患病时往往不能配合治疗，因此，即使病症适合，但大部分常规剂型不方便使用，而鼻腔给药以其使用方便的优势易于被婴幼儿接受[7]。 3.2 吸收迅速 鼻腔黏膜上有众多的细微绒毛，可大大增加药物吸收的有效表面积，上皮下有丰富的毛细血管，故药物吸收迅速；而鼻咽部丰富的淋巴管对一些药物的吸收也起着重要作用[8]。 3.3 吸收充分，副作用小 药物吸收后直接进入体循环，不经门静脉，无肝脏首过效应，特别是对在胃肠液与胃肠壁中易代谢的或首过效应较大的药物确是有效的给药途径，而鼻腔黏膜对药物代谢极微弱[9]。 3.4 鼻腔给药可能是一种向脑输送药物的新途径 鼻腔、鼻窦与颅脑关系极为密切，不仅鼻颅之间存在潜在的细微通道，而且12对脑神经中有3对(三叉神经的眼支及上颌支，嗅神经和面神经分支)分布于鼻腔黏膜。因此，药物经鼻后可刺激鼻内神经，使其产生反射性调节，调节脑部和内脏功能，从而对脑部和全身起到治疗作用。鼻黏膜可吸收被动扩散和主动转运的药物及亲脂性和亲水性药物或分子量小于1000的药物，若加入适当吸收促进剂，分子量大于6 000 的药物也能被较好地吸收。胃肠道难以吸收的水溶性大的极性药物，通过鼻黏膜会有很好的吸收[10]。 艾片经静脉和鼻腔给药的小鼠组织分布研究表明，小鼠静脉给予艾片后迅速分布到各组织器官，之后在组织器官迅速消除，随着时间的延长，药物在各组织器官中的浓度逐渐降低，在体内没有蓄积。鼻腔给药吸收分布较快，在给药1min即能在各个组织中检测出龙脑。比较AUC的大小可以发现，鼻腔给药和静脉给药的AUC大小顺序分布几乎一致，都是在心、脑、肾中分布较多，在肺、脾、肝中分布较少；而鼻腔给药的相对靶向系数均在50% ～ 70%，相对脑靶向性最大，为68.37%，脑靶向效率也最大，为26.07%[11]。 Clovis O. Da Fonseca等[12-13]对晚期复发性胶质母细胞瘤进行给药方式研究，结果表明鼻腔给药单贴紫苏醇，能成功治疗晚期复发性胶质母细胞瘤。Guoliang Zhang等[14]睾丸酮对大鼠鼻腔给药，能增加其运动、探索等行为。 二、影响鼻粘膜吸收的因素 1.生理因素 （1）吸收途径：鼻粘膜吸收途径包括经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道。以脂质途径为主，脂溶性药物易吸收，生物利用度一般可接近静脉注射。许多亲水性药物或离子型药物从鼻粘膜吸收比其他部位黏膜好，因为鼻粘膜上水性孔道分布较丰富。药物经鼻粘膜吸收的机制为主动转运或被动扩散[15]。 （2）鼻腔pH：鼻腔的pH是影响药物吸收的因素之一。成人鼻腔分泌物的正常pH为5.5-6.5，婴幼儿为5.0-6.0。由于鼻腔黏液较少，每天仅分泌1.5-2.0mL，缓冲能力差，鼻用制剂的pH对药物的解离度和吸收有较大影响，通常在pH4.5-7.5间选择一个最佳值以提高药物的吸收[15]。 （3）鼻腔血液循环：鼻粘膜极薄，黏膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免肝脏的首过效应及药物在胃肠道中的降解。有些口服首过效应很强的药物，如尼莫地平纳米乳鼻粘膜给药生物利用度与静脉给药相当[16]。鼻腔的血液循环和分泌机制对外界影响或病理状况均很敏感。 （4）纤毛运动：鼻粘膜纤毛清除作用可能缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间，影响药物的生物利用度。有些药物鼻腔吸收良好，生物利用度与静脉注射相当，但可能对鼻粘膜纤毛具有严重毒性，可不可逆地抑制纤毛运动。 对人参皂苷Rg1鼻腔给药的可行性研究中，研究人员采用“在体蟾蜍上腭法”考察人参皂苷Rg1对纤毛的毒性；采用HPLC法考察人参皂苷Rg1对大鼠鼻腔酶和pH的稳定性；采用“大鼠在体鼻腔循环灌流法”考察人参皂苷Rg1鼻腔黏膜吸收的特点。试验结果证明: 2%的人参皂苷Rg1溶液无纤毛毒性,因此人参皂苷Rg1鼻腔给药是安全的。人参皂苷Rg1对鼻腔的酶和pH稳定,可以通过鼻腔给药。人参皂苷Rg1的相对分子质量为800,小于1000。因此从理论上来说,可以通过鼻腔黏膜吸收。实验数据也证明了人参皂苷Rg1可以通过鼻腔吸收。在250～1000 mg/L,随浓度增加,药物的吸收速率有先升高后降低的趋势。但总体吸收的速度较慢,说明鼻腔对药物的吸收还是较少,提示在处方筛选时要考虑加入吸收促进剂。人参皂苷Rg1对纤毛运动无影响、对鼻腔的酶和pH稳定,且其水溶液的pH在生理可以接受的范围内、通过鼻腔有一定的吸收[17]。 2.剂型因素 鼻粘膜给药常采用溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂以及吸入剂等，发挥局部或全身治疗作用。近年来生物粘附性微球和凝胶剂取得一定进展。鼻腔气雾剂、喷雾剂、和吸入剂在鼻腔中的弥散度和分布面积较广泛，药物吸收快，生物利用度高，疗效一般优于同种药物的其他剂型。溶液剂在鼻腔中扩散速度较快，分布面积较大，药效也较好。混悬剂的作用与其粒子大小及其在鼻腔吸收部位中保留的位置和时间有关。凝胶剂和生物粘附性微球因黏性较大，能降低鼻腔纤毛的清除作用，延长与鼻粘膜接触时间，可改善药物的吸收[18]。 三、鼻腔给药新剂型 1.脂质体 在鼻腔给药制剂中，脂质体已经研究较多。由于其主要成分为磷脂和胆固醇，它们包裹药物表面形成“保护膜”，这样就决定了脂质体能够更好地与机体细胞组织相容，使其生物依从性良好；并且药物不能直接接触黏膜，不被蛋白酶分解，从而减少了其对机体的不良反应[19]。 在卡巴拉汀脂质体的制备及其大鼠鼻腔给药的药代动力学研究中，研究者制备了卡巴拉汀脂质体, 研究其在大鼠鼻腔给药的药代动力学。采用硫酸铵梯度法制备包载卡巴拉汀的脂质体, 考察粒径、zeta电位和包封率, 测定脂质体在磷酸盐缓冲液中的释放； 大鼠鼻腔给予卡巴拉汀脂质体,以安替比林为内标, 采用高效液相色谱−串联质谱法 (HPLC/MS) 测定血浆中卡巴拉汀的浓度, 运用DAS 2.0软件拟合药代动力学参数。经筛选制备的脂质体包封率为 (33.41 ± 6.58) %,平均粒径在154～236 nm, zeta电位 (−10.47 ± 2.41) mV。脂质体的体外释放符合一级动力学方程。大鼠鼻腔给药后, Cmax, Tmax 和AUC0−∞分别为(1.50 ± 0.15) mg/L, 15 min 和 (89.06 ±
8.30) mg·L−1·min。可见卡巴拉汀制备成脂质体经大鼠鼻腔给药后, 吸收迅速、血药浓度可以达到一定水平[20]。 研究人员对大鼠鼻腔给以载有柔性脂质体的氢溴酸加兰他敏后，对乙酰胆碱酯酶抑制剂的药代动力学参数做了研究，发现，制备成脂质体给药，有良好的效能[21]。 2.吸收促进剂 大多数多肽蛋白质类药物鼻粘膜吸收的生物利用度较差，可通过
