体内药物分析
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一、发展概况 二、学科热点问题
一、体内药物分析的发展概况
国外 20 世纪 60 年代——临床药理学与生物药剂学的建立 70 年代初——体内药物分析在国外开始建立 70 年代末——血药浓度监测广泛用于临床 80 年代——体内药物分析学科雏形基本形成
国内发展概况：在 70 年代末受到关注 1979 年有“体内药物分析刍议”一文的提出 1981 年在“中国药学会药物分析第一次学术会议”大会学术报告，引起了广泛的
给药速度
4
R = CL Cp W = 0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg = 40 mg/h
给药间隔
若每隔12小时给药1次:
Css,max=FD/Vd(1-e- τ )
…………..
(=CL/Vd)
=1480mg/34L(1-e-τ)
=23.14 mg/L
Css,min=FD e-τ/Vd(1-e-τ) =9.03 mg/L
（二）血流量与膜通透性 灌注速率：当组织膜的通透性在药物分布中不起屏障作用时，组织血流灌注速度是药物分 布的限速因素。定义：每单位组织容积中，每分钟通过组织的血液的毫升数，肺>肾>甲状 腺>肾上腺>肝>心脏>脑>脾>皮肤>脂肪>骨骼 膜通透性：包括细胞质中的一系列膜，线粒体膜、溶酶体膜、内质网结构、高尔基体膜→ 对药物效应有重要影响。 膜转运方式 被动扩散：为一级动力学，血药浓度与给药剂量呈剂量依赖性关系，药物浓度越高，转运 速率越快 主动转运：当药物浓度<转运载体/酶的运载能力，为一级动力学→当药物浓度>转运载体/ 酶的运载能力，为零级动力学，转运速率不再随药物浓度增加而加快 零级动力学药物的剂量增加与血药浓度的升高不成正比，剂量稍微增加会引起血药浓度急 剧上升→引起严重的毒副反应 影响药物分布的因素
药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。
给药方案的制定
确定靶浓度（Cp） 找出 CL 和 Vd 的正常值 校正 CL 和 Vd（根据体重、肝肾功能等） 确定负荷量（DL）和维持量（DM） (DL =Cp.Vd/F; DM = DL(1-e-）,R=CpCL) 观察患者的血药浓度和效应 根据血药浓度修正 CL 和 Vd 调整维持量（DM），完善治疗方案
1/20 的血药浓度
➢方法灵敏度：MS(pg) ﹥RF(ng)﹥UV(g)
专属性和准确度
体内药物分析的任务——检测人（或动物）的体液或组织（生物样本）中的药物或特定代
谢物的浓度
药物在人（或动物）体内的存在形式：
——游离型：原形药物或代谢物 ——缀合物：药物或其代谢物与葡萄糖醛酸等结合 ——结合物：药物与蛋白质结合 体内药物分析的任务－2 为药物体内研究提供数据 ¡ª¡ª提供药物在动物和人体内的药物动力学参数、生物利用度及血浆蛋白结合率等基本数据 ¡ª¡ª为新药研究、老药再评价、TDM、药物滥用、司法鉴定等提供准确的体内药物浓度数 据和合理解释
——在测定前需浓缩、富集以适应分析方法要求 3．被测成分浓度低——对分析方法的灵敏度及专属性要求较高 4．药物浓度监测和药物滥用——要求分析方法简便、快速 二、分析方法的新要求
原因：药物服用的剂量越来越小、体液中药物浓度越来越低，对体内药物分析方法提出了
新的要求： 1. 检测方法的高灵敏度：最低检测量 10-9～10-7g 或 10-15～10-12g 2. 分离方法要求高选择性、高专属性
（一）胃肠道吸收 从胃吸收：片剂、胶囊。药物以非离子扩散的方式通过生物膜←药物解离度、脂溶性、分 子大小 从小肠吸收：吸收面积大、药物停留时间长→ 药物吸收主要部位 胃肠道吸收的影响因素 胃肠道吸收的影响因素 剂型及理化特性：影响 Cmax 和 Tmax 食物：pH 值、脂溶性、纤维素含量、胃肠道刺激→ 药物吸收↑或↓ 胃肠道的功能状态：血流量、黏膜分泌物容量和组分、胃排空速率（多潘立酮与法莫替丁 合用） 药物相互作用：形成难溶解的络合物 、代谢清除率↓ 胃肠道吸收对药物作用的影响 药物的首过效应（first pass effect）：药物被肠液或肠壁上的肠菌酶破坏，或在肝内受微粒 体混合功能氧化酶影响→进入体循环的药量减少 硝酸甘油采用舌下含服提高药效；
现代——药物存在“化学上等价而生物学上不等价”现象,药
物的个体差异现象→进行临床药学研究→逐步建
立和发展了生物药剂学（Biopharmacy）
临床药理学（Clinical pharmacology）
——研究药物在体内各个过程中的数量和质量的变化
——发展形成了药物分析的新学科“体内药物分析”
——为临床药学研究提供必要的数据和相关信息
灵敏度(sensitivity)：
用最低检测浓度或定量限（limit of quantitation , LOQ）,如 g/ml 或 ng/ml 检测限(limit of detection，LOD) 最低定量浓度
➢定量限(LOQ)根据药物体内药物浓度确定 ➢检测限(LOD)：在噪音水平下识别生物样品中药物的最低浓度，信噪比≥3 ➢LOQ 是标准曲线上的最低浓度，要求能测至 3～5 个消除半衰期后或峰浓度 Cmax 的 1/10～
第一节 体内药物分析的意义、性质、对
象和任务
第二节 体内药物分析的特点与要求
第三节 体内药物分析的发展概况及学科
பைடு நூலகம்
热点问题
第四节 体内药物分析相关文献
第一节 体内药物分析的意义、性质、对象与任务
意义 性质 对象和任务
一、体内药物分析的意义
药物质量及质量控制
经典——药物的鉴别、检查、含量测定等理化指标
最常用的分析方法有
色谱法：气相色谱法（GC）、高效液相色谱法（HPLC）、高效毛细管电泳法（high-performance
capillary electrophoresis ，HPCE ）、UV、Fl
免疫分析法——RIA、EIA 联用技术——GC-MS、LC-MS
3
第三节 体内药物分析的发展概况
6
双香豆素（99％）、胺碘酮（60％） 血浆蛋白结合率对药物效应影响 大多数药物以游离单体形式发挥药理活性，对于高血浆蛋白结合率的药物，血浆蛋白浓度 的改变，其它药物竞争性结合均可显著改变药物的作用强度； 例 常用的酸性非甾体抗炎药，血浆蛋白结合率均超过 90%，与其它血浆蛋白结合率高的药 物如华法林、苯妥因钠、磺胺药等合用容易出现不良反应。 影响药物分布的因素
研究对象 临床前药理：评价药物的安全性和药物效应——动物 临床药理：评价药物的安全性——人体（健康志愿者）
评价药物的有效性与合理性——人体（患者 TDM） 具体检材 生物体的各种器官、组织和体液等 体内药物分析的任务－1
分析方法学的研究和完善—提供灵敏高、专属强、准确可靠的分析方法与最佳的分析条
件（首要任务）
•环抱素与地尔硫卓同服可以显著增加环抱素的生物利用度，减少服用药物的剂量。 •另外，环抱素价格相对昂贵，减少服用剂量可以节省医疗花费。 •同时，环抱素 A 一个常见的副作用是血压升高 •CyA 需要做 TDM
二、体内药物分析的性质 体内药物分析是一门研究生物机体中药物及其代谢物和内源性物质的质与量变化
体内药物分析的任务－5
滥用药物的检测
毒品、麻醉药品、精神药品检测 第二节 体内药物分析的特点与要求
一、体内药物分析的特点 二、体内药物分析对分析方法的要求
体内药物分析的学科特点 ¡ª¡ª药物分析的重要分支学科 ¡ª¡ª研究生物机体中外源性药物及其代谢物和内源性活性物质的质与量的变化规律 ¡ª¡ª综合性较强的应用学科¡ª¡ª分析方法学 ¡ª¡ª为相关课程（临床药理学、生物药剂学）学习和实验研究奠定重要的基础
2
体内药物分析任务－3
临床用药的测定和研究——为临床治疗药物监测（TDM）提供准确的血药浓度测定值，
为某些疾病的诊断及治疗提供重要信息，指导临床合理用药，制定个体化用药方案。
是本学科发展的一个重要领域
体内药物分析的任务－4
内源性物质的测定和研究
激素、儿茶酚氨、血糖、尿酸等
由医院检验科负责这些项目的检测
实例
•一 47 岁男性，在近期接受肾脏移植。 •出院后的用药处方：口服环孢素 A＋地尔硫卓 •该患者无高血压，加用降压药合理?需要 TDM? •环抱素 A 生物利用度很低,少数以原形进入系统循环
1
•地尔硫卓可在肠道中抑制药酶 CYP3A4，后者是环抱素进入人体血液循环前的主要代谢酶，
并被证明是口服制剂生物利用度低的主要原因。
L-dopa 与 a-甲基多巴肼/色拉肼合用 注射部位的吸收 特点：肌肉注射吸收较慢而完全 在生理 pH 下药物的水溶性：水溶性差药物不宜肌注（地高辛、苯妥因钠 ） 药物的脂溶性：影响药物跨膜转运 肌注部位的血液循环 黏膜与皮肤吸收 黏膜吸收：吸收少，产生局部药理作用，如鼻咽部、口腔、阴道、结肠、尿道、膀胱等 舌下含药：口咽部黏膜迅速吸收，用于首过效应明显的药物，异丙肾上腺素、硝酸甘油、 丁丙诺啡等 皮肤吸收：局部搽贴药物。影响因素，脂溶性、分子大小 其他部位的吸收 直肠内给药：传统观点，可以避免首过效应；现代研究发现，大部分药物仍然经痔上静脉 进入肝门静脉到达肝脏，不能避免首过效应 肺部给药：挥发性或气体药物以被动扩散方式吸收→ 通过肺泡扩散很快进入血液→ 如， 吸入性全身麻醉、制成气雾剂的平喘药。药物颗粒的粒径<1 ㎛才能直接到达肺泡而被肺吸 收 二、药物的分布(Distribution) 药物从给药部位吸收进入血液→ 透过各种生理屏障向机体各组织器官可逆转运的过程 “分布” 在不同的组织器官药物的分布速度和分布程度不同 影响药物分布的因素 （一）药物化学结构和理化性质 药物的化学结构决定：脂溶性、分子大小、pka、血浆蛋白结合率→影响体内分布 药物与血浆蛋白结合率：影响分布容积，血浆药物浓度。 结合率高的药物要特别注意用药剂量和药物相互作用：如苯妥因（88％）、华法林（97％）、
一、体内药物分析的发展概况
国外 20 世纪 60 年代——临床药理学与生物药剂学的建立 70 年代初——体内药物分析在国外开始建立 70 年代末——血药浓度监测广泛用于临床 80 年代——体内药物分析学科雏形基本形成
国内发展概况：在 70 年代末受到关注 1979 年有“体内药物分析刍议”一文的提出 1981 年在“中国药学会药物分析第一次学术会议”大会学术报告，引起了广泛的
给药速度
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R = CL Cp W = 0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg = 40 mg/h
给药间隔
若每隔12小时给药1次:
Css,max=FD/Vd(1-e- τ )
…………..
(=CL/Vd)
=1480mg/34L(1-e-τ)
=23.14 mg/L
Css,min=FD e-τ/Vd(1-e-τ) =9.03 mg/L
（二）血流量与膜通透性 灌注速率：当组织膜的通透性在药物分布中不起屏障作用时，组织血流灌注速度是药物分 布的限速因素。定义：每单位组织容积中，每分钟通过组织的血液的毫升数，肺>肾>甲状 腺>肾上腺>肝>心脏>脑>脾>皮肤>脂肪>骨骼 膜通透性：包括细胞质中的一系列膜，线粒体膜、溶酶体膜、内质网结构、高尔基体膜→ 对药物效应有重要影响。 膜转运方式 被动扩散：为一级动力学，血药浓度与给药剂量呈剂量依赖性关系，药物浓度越高，转运 速率越快 主动转运：当药物浓度<转运载体/酶的运载能力，为一级动力学→当药物浓度>转运载体/ 酶的运载能力，为零级动力学，转运速率不再随药物浓度增加而加快 零级动力学药物的剂量增加与血药浓度的升高不成正比，剂量稍微增加会引起血药浓度急 剧上升→引起严重的毒副反应 影响药物分布的因素
药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。
给药方案的制定
确定靶浓度（Cp） 找出 CL 和 Vd 的正常值 校正 CL 和 Vd（根据体重、肝肾功能等） 确定负荷量（DL）和维持量（DM） (DL =Cp.Vd/F; DM = DL(1-e-）,R=CpCL) 观察患者的血药浓度和效应 根据血药浓度修正 CL 和 Vd 调整维持量（DM），完善治疗方案
1/20 的血药浓度
➢方法灵敏度：MS(pg) ﹥RF(ng)﹥UV(g)
专属性和准确度
体内药物分析的任务——检测人（或动物）的体液或组织（生物样本）中的药物或特定代
谢物的浓度
药物在人（或动物）体内的存在形式：
——游离型：原形药物或代谢物 ——缀合物：药物或其代谢物与葡萄糖醛酸等结合 ——结合物：药物与蛋白质结合 体内药物分析的任务－2 为药物体内研究提供数据 ¡ª¡ª提供药物在动物和人体内的药物动力学参数、生物利用度及血浆蛋白结合率等基本数据 ¡ª¡ª为新药研究、老药再评价、TDM、药物滥用、司法鉴定等提供准确的体内药物浓度数 据和合理解释
——在测定前需浓缩、富集以适应分析方法要求 3．被测成分浓度低——对分析方法的灵敏度及专属性要求较高 4．药物浓度监测和药物滥用——要求分析方法简便、快速 二、分析方法的新要求
原因：药物服用的剂量越来越小、体液中药物浓度越来越低，对体内药物分析方法提出了
新的要求： 1. 检测方法的高灵敏度：最低检测量 10-9～10-7g 或 10-15～10-12g 2. 分离方法要求高选择性、高专属性
（一）胃肠道吸收 从胃吸收：片剂、胶囊。药物以非离子扩散的方式通过生物膜←药物解离度、脂溶性、分 子大小 从小肠吸收：吸收面积大、药物停留时间长→ 药物吸收主要部位 胃肠道吸收的影响因素 胃肠道吸收的影响因素 剂型及理化特性：影响 Cmax 和 Tmax 食物：pH 值、脂溶性、纤维素含量、胃肠道刺激→ 药物吸收↑或↓ 胃肠道的功能状态：血流量、黏膜分泌物容量和组分、胃排空速率（多潘立酮与法莫替丁 合用） 药物相互作用：形成难溶解的络合物 、代谢清除率↓ 胃肠道吸收对药物作用的影响 药物的首过效应（first pass effect）：药物被肠液或肠壁上的肠菌酶破坏，或在肝内受微粒 体混合功能氧化酶影响→进入体循环的药量减少 硝酸甘油采用舌下含服提高药效；
现代——药物存在“化学上等价而生物学上不等价”现象,药
物的个体差异现象→进行临床药学研究→逐步建
立和发展了生物药剂学（Biopharmacy）
临床药理学（Clinical pharmacology）
——研究药物在体内各个过程中的数量和质量的变化
——发展形成了药物分析的新学科“体内药物分析”
——为临床药学研究提供必要的数据和相关信息
灵敏度(sensitivity)：
用最低检测浓度或定量限（limit of quantitation , LOQ）,如 g/ml 或 ng/ml 检测限(limit of detection，LOD) 最低定量浓度
➢定量限(LOQ)根据药物体内药物浓度确定 ➢检测限(LOD)：在噪音水平下识别生物样品中药物的最低浓度，信噪比≥3 ➢LOQ 是标准曲线上的最低浓度，要求能测至 3～5 个消除半衰期后或峰浓度 Cmax 的 1/10～
第一节 体内药物分析的意义、性质、对
象和任务
第二节 体内药物分析的特点与要求
第三节 体内药物分析的发展概况及学科
பைடு நூலகம்
热点问题
第四节 体内药物分析相关文献
第一节 体内药物分析的意义、性质、对象与任务
意义 性质 对象和任务
一、体内药物分析的意义
药物质量及质量控制
经典——药物的鉴别、检查、含量测定等理化指标
最常用的分析方法有
色谱法：气相色谱法（GC）、高效液相色谱法（HPLC）、高效毛细管电泳法（high-performance
capillary electrophoresis ，HPCE ）、UV、Fl
免疫分析法——RIA、EIA 联用技术——GC-MS、LC-MS
3
第三节 体内药物分析的发展概况
6
双香豆素（99％）、胺碘酮（60％） 血浆蛋白结合率对药物效应影响 大多数药物以游离单体形式发挥药理活性，对于高血浆蛋白结合率的药物，血浆蛋白浓度 的改变，其它药物竞争性结合均可显著改变药物的作用强度； 例 常用的酸性非甾体抗炎药，血浆蛋白结合率均超过 90%，与其它血浆蛋白结合率高的药 物如华法林、苯妥因钠、磺胺药等合用容易出现不良反应。 影响药物分布的因素
研究对象 临床前药理：评价药物的安全性和药物效应——动物 临床药理：评价药物的安全性——人体（健康志愿者）
评价药物的有效性与合理性——人体（患者 TDM） 具体检材 生物体的各种器官、组织和体液等 体内药物分析的任务－1
分析方法学的研究和完善—提供灵敏高、专属强、准确可靠的分析方法与最佳的分析条
件（首要任务）
•环抱素与地尔硫卓同服可以显著增加环抱素的生物利用度，减少服用药物的剂量。 •另外，环抱素价格相对昂贵，减少服用剂量可以节省医疗花费。 •同时，环抱素 A 一个常见的副作用是血压升高 •CyA 需要做 TDM
二、体内药物分析的性质 体内药物分析是一门研究生物机体中药物及其代谢物和内源性物质的质与量变化
体内药物分析的任务－5
滥用药物的检测
毒品、麻醉药品、精神药品检测 第二节 体内药物分析的特点与要求
一、体内药物分析的特点 二、体内药物分析对分析方法的要求
体内药物分析的学科特点 ¡ª¡ª药物分析的重要分支学科 ¡ª¡ª研究生物机体中外源性药物及其代谢物和内源性活性物质的质与量的变化规律 ¡ª¡ª综合性较强的应用学科¡ª¡ª分析方法学 ¡ª¡ª为相关课程（临床药理学、生物药剂学）学习和实验研究奠定重要的基础
2
体内药物分析任务－3
临床用药的测定和研究——为临床治疗药物监测（TDM）提供准确的血药浓度测定值，
为某些疾病的诊断及治疗提供重要信息，指导临床合理用药，制定个体化用药方案。
是本学科发展的一个重要领域
体内药物分析的任务－4
内源性物质的测定和研究
激素、儿茶酚氨、血糖、尿酸等
由医院检验科负责这些项目的检测
实例
•一 47 岁男性，在近期接受肾脏移植。 •出院后的用药处方：口服环孢素 A＋地尔硫卓 •该患者无高血压，加用降压药合理?需要 TDM? •环抱素 A 生物利用度很低,少数以原形进入系统循环
1
•地尔硫卓可在肠道中抑制药酶 CYP3A4，后者是环抱素进入人体血液循环前的主要代谢酶，
并被证明是口服制剂生物利用度低的主要原因。
L-dopa 与 a-甲基多巴肼/色拉肼合用 注射部位的吸收 特点：肌肉注射吸收较慢而完全 在生理 pH 下药物的水溶性：水溶性差药物不宜肌注（地高辛、苯妥因钠 ） 药物的脂溶性：影响药物跨膜转运 肌注部位的血液循环 黏膜与皮肤吸收 黏膜吸收：吸收少，产生局部药理作用，如鼻咽部、口腔、阴道、结肠、尿道、膀胱等 舌下含药：口咽部黏膜迅速吸收，用于首过效应明显的药物，异丙肾上腺素、硝酸甘油、 丁丙诺啡等 皮肤吸收：局部搽贴药物。影响因素，脂溶性、分子大小 其他部位的吸收 直肠内给药：传统观点，可以避免首过效应；现代研究发现，大部分药物仍然经痔上静脉 进入肝门静脉到达肝脏，不能避免首过效应 肺部给药：挥发性或气体药物以被动扩散方式吸收→ 通过肺泡扩散很快进入血液→ 如， 吸入性全身麻醉、制成气雾剂的平喘药。药物颗粒的粒径<1 ㎛才能直接到达肺泡而被肺吸 收 二、药物的分布(Distribution) 药物从给药部位吸收进入血液→ 透过各种生理屏障向机体各组织器官可逆转运的过程 “分布” 在不同的组织器官药物的分布速度和分布程度不同 影响药物分布的因素 （一）药物化学结构和理化性质 药物的化学结构决定：脂溶性、分子大小、pka、血浆蛋白结合率→影响体内分布 药物与血浆蛋白结合率：影响分布容积，血浆药物浓度。 结合率高的药物要特别注意用药剂量和药物相互作用：如苯妥因（88％）、华法林（97％）、
