细胞型朊蛋白(PrP c)研究进展

人类朊蛋白病研究进展及临床诊治展望于松;吕姣【摘要】人类朊蛋白病属于神经变性构象病的一种,它是由机体内正常的朊蛋白在机体内某些因素的作用下改变构象后所引起的疾病,同时被临床证实了具有一定的传染性.本综述探讨朊蛋白的细胞内生物合成和结构,它的神经生理功能,可能的致病机制,目前人类朊蛋白病的临床检测及诊治思路,效果以及展望.【期刊名称】《当代医学》【年(卷),期】2019(025)008【总页数】2页(P185-186)【关键词】朊蛋白;神经生理功能;致病机制;研究进展;朊蛋白病【作者】于松;吕姣【作者单位】中一东北国际医院心理门诊,辽宁沈阳 110000;辽宁省人民医院神经内科,辽宁沈阳 110000【正文语种】中文人类朊蛋白病的致病因子是一人体内广泛存在的正常功能蛋白质在体内某些因素作用下改变构象后的蛋白质，其中正常功能的蛋白质被称为朊蛋白（PrPc），朊蛋白改变构象后成为具有致病性的蛋白质异常朊蛋白（PrPSc）。

朊蛋白mRNA在某些动物的早期胚胎脑组织中被检测到，正常功能朊蛋白主要存在于脑和脊髓的神经元和神经胶质细胞，同时在其他器官如脾脏，淋巴结以及血液中的白细胞和血小板上也被检测到[1]。

近年来，人们对朊蛋白（PrPc）的研究不断深入，对它的生物合成和结构，神经生理功能，致病机制，以及对人类朊蛋白病的临床检测及诊治思路都取得了广泛的进展，但也存在一些问题，现对上面所提到的方面进行具体介绍。

1 人类正常朊蛋白（PrPc）在细胞内的生物合成与结构1.1 生物合成人类正常朊蛋白（PrPc）由位于第20号染色体短臂上的朊蛋白基因（PRNP）编码，由大约250个氨基酸组成。

人类正常朊蛋白（PrPc）在细胞内核糖体合成后，在粗面内质网进行翻译后修饰，然后经高尔基体运输，最终通过GPI锚定于细胞膜的脂质双分子层构成膜蛋白[1]。

1.2 结构人类正常朊蛋白（PrPc）相对分子量（33～37）X103，N端有2个氨基酸的信号肽，23～95位氨基酸包括5个富含甘氨酸的八肽重复序列，96～112位为转录控制区，113～135为疏水区，136～231有3个螺旋区和C末端。

TECHNOLOGY TREND朊病毒的研究进展谭皓文（南京农业大学，江苏南京210095）［摘要］美国医学家普鲁森纳在1982年时提出的“朊病毒”假说，然而一直没有人能把大肠杆菌中表达的重组朊蛋白转变成具有传染性的朊病毒，因此这一说法，也在学术界被吵吵嚷嚷地争议了10多年。

但最近，马继延教授带领的研究团队首次将实验成功的完成，使研究有了新的突破。

本文重点讨论朊病毒特性、结构、形成过程、危害以及研究朊病毒的意义和前景。

［关键词］朊病毒；疯牛病；PrPSC 1朊病毒的特性朊病毒的特性是朊病毒与常规病毒一样，有可滤过性、传染性、致病性、对宿主范围的特异性，但它比已知的最小的常规病毒还小得多（约30～50nm），而且可直接通过蛋白质传播而不需经过DNA 或任何遗传物质。

它可被胰蛋白酶降解，被一些蛋白质变性剂或氨基酸化学修饰剂灭活或抑制，但对作用于核酸的酶或化学物质有很强的抵抗能力，对一般的理化因子具有高度的抵抗力，目前常用的理化消毒、灭菌方法往往不能完全灭活朊病毒。

电镜下观察不到病毒粒子的结构，且不呈现免疫效应，不诱发干扰素产生，也不受干扰作用。

病毒感染后短期内机体不会有太大反应，到了后期一旦发现时，由于寄生时间长已很难治愈。

2朊病毒的结构正常人和动物细胞中朊蛋白称为PrPC ，其分子量为33～35KD ，致病性朊病毒蛋白为称PrPSC ，PrP27～30是PrPSC 部分酶解后除去N 端66个氨基酸形成的。

PrPC 和PrPSC 两者是由同一基因PRNP 编码的，其氨基酸序列完全一致，质谱和气相测序以及别的生化研究发现共价键也无变化，两者是异构体，本质差别在于它们构象上的差异，PrPC 的α－螺旋为42％，β－折叠仅为3％，而PrPSC 的α－螺旋为30％，β－折叠反而高达43％。

PrPSC 是由于PrPC 发生蛋白质错误折叠，一些α－螺旋变构为β－折叠，三维构象发生变化而产生的，其形成发生在翻译后的加工过程。

万方数据万方数据能感染上致病型朊病毒。

目前欧洲的朊病毒病已经基本得到控制，主要措施是严格控制朊病毒污染的动物性食品Ｈ１。

现已验证朊病毒有普鲁塞纳所提出的两种不同的构象模式，即细胞型（正常型ＰｒＰ。

）和搔痒型（致病型ＰｒＰ”）。

这两种构象属于同分异构体，都是由宿主的单拷贝基因ＰｒＰ编码产生的¨Ｊ，致病型Ｐ印”诱导正常ＰｒＰ。

产生的过程还需要某些热休克蛋白的参与。

通过定点突变实验，科学家发现朊病毒蛋白第１７０到１７５位这６个氨基酸组成的拉链状片段是维系朊病毒蛋白三维结构的重要部分，并与其致病性有直接关系［９３。

２００７年１２月４日，《ＮａｍｒｅＭｅｔｈｏｄｓ）杂志报道了多种朊病毒的三维分子结构，提出弄清朊病毒不同的结构模式是疾病诊断的关键所在¨０‘，现今已经初步建立了朊病毒的致病机制模型。

新近通过转基因小鼠过量表达朊病毒蛋白证实：机体在感染朊病毒后，淋巴组织具有病变的倾向，增加病毒蔓延和疾病传播的风险¨¨。

朊病毒的检测和预防研究也取得了进展。

瑞士苏黎世大学的弗朗克海佩纳领导的科学家小组在２００７年７月公布了一种快速检测朊病毒的方法。

极大缩短了检测朊病毒的时间；同时宣布在研究朊病毒疫苗方面已经取得突破【ｌ引。

有意思的是朊病毒也表现出一些正面作用，例如可以促进记忆的形成和干细胞的增殖，甚至可以作为生物电子行业中的导线等等。

总之，朊病毒的发现不仅对于揭示相关疾病的致病机制、进而进行有效的诊断和治疗等具有重要作用，而且是对生物遗传法则的完善和补充，进一步体现了生命现象的多样性，这对于探索生命本质和生物进化具有十分重要的意义。

参考文献【１］李盛，黄伟达．诺贝尔奖百年鉴一构筑生命［Ｍ］．上海：上海科技教育出版社，２００１：１５７—１６１．［２］Ｗｉｅｌａｎｄ．Ｓ，Ｗｅｉｚｓａｃｋｅｒ．Ｆ．ｙｏｎ，Ｂｈｍ．Ｈ．Ｅ．朊病毒Ｐｒｉｏｎｅｎ［Ｊ】．唐振亚，译．德国医学，１９９７，１４（１）：５０一５３．［３］王学，田波．朊病毒的研究进展［Ｊ］．中国病毒学，１９９７，１２（４）：３０２—３０８．［４］ＳｔａｎｌｅｙＢ．Ｐｒｕｓｉｎｅｒ．Ａｕｔｏｂｉｏｇｒａｐｈｙ．ＴｈｅＮｏｂｅｌＰｒｉｚｅｉｎＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙＭｅｄｉｃｉｎｅ１９９７．［２００７一１２—０２］．ｈｔｔｐ：／／ｎｏｂｅｌｐｒｉ∞．ｏｒｇ／ｎｏｂｅｌ＿ｐｒｉｚｅｓ／ｍｅｄｉｃｉｎｅ／ｌａｎｒｅａｔｅｓ／１９９７／ｐｍｓｉｎｅｒ—ａｕｔｏｂｉｏ．ｈｔｍｌ．［５］ＳＢ．Ｐｒｕｓｉｎｅｒ．ＢｏｈｏｎＤＣ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２，２１：６９４２—６９５０．［６］ＪａｃｋｓｏｎＧＳ，ＣｌａｒｋｋｅＡＲ．Ｍａｍｍａｌｉａｎｐｒｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＢｉｏｌｏｇｙ。

朊病毒的基因及其蛋白质结构生物学的研究韩生成　田波(中国科学院微生物学研究所,北京100080)摘要　朊病毒是一种只含有蛋白质而不含有核酸的蛋白侵染颗粒,能造成哺乳动物的脑部病变.它是由正常形式的蛋白错误折叠成致病蛋白而组成的.两种结构异型的蛋白PrP C和PrP Sc来源于同一基因,具有相同的氨基酸序列和共价修饰,但是在三维结构有很大的差异.朊病毒的繁殖是通过正常形式蛋白转变为致病形式而完成的.朊病毒疾病的传播具有种属特异性和病毒株系特异性的特点,这是由于其一级结构的差异而在三维结构上形成不同的构象而引起的.关键词　朊病毒　基因　蛋白质结构　构象转变英国的疯牛病事件和美国的Prusiner博士因朊病毒的发现获得1997年诺贝尔生理和医学奖使朊病毒研究受到各方面的重视.朊病毒是一种新型的蛋白感染因子,能够引起人和动物的可转移性神经退化疾病,如人的震颤病,克雅氏病(C JD),吉斯综合征(GSS)和致死性家族失眠症(FFI)以及动物的羊瘙痒病,牛海绵脑病(俗称疯牛病)和鹿、猫、水貂等的海绵脑病.这些疾病的共同特征是使动物和人产生认知和运动功能的严重衰退直至死亡,其临床和病理特征表现为脑组织的海绵体化、空泡化、星形胶质细胞和微小胶质细胞的形成以及致病蛋白的积累.Prusiner等人的一系列实验证明这种疾病是由于正常细胞蛋白的错误折叠形成的致病蛋白———朊病毒(Prion)在脑中积累而引起的.国际病毒分类和命名委员会把朊病毒、类病毒和卫星病毒归入亚病毒,以示与病毒的区别.这也是我们[1]将Prion(或Virino)译为朊病毒的原因.1　蛋白质致病假设 朊病毒的早期认识多源于羊瘙痒病的研究.朊病毒疾病的传染性和滤过性特点曾被认为是由慢病毒引起的.但同大多数病毒不同,福尔马林溶液并不能完全消除其传染性.Alper等人[2]也观察到一定剂量的254nm紫外线不能使其失活,相反它对237nm紫外线却非常敏感,这些特征使作者认为感染因子可能是一种不含有核酸的蛋白质.随后Griffith等人[3]提出蛋白质致病假设,认为感染因子是由正常细胞蛋白经修饰后形成的.1982年Prusiner和他的同事[4,5]利用生化手段从感染羊瘙痒病的金黄地鼠中纯化出此类感染因子,并分别经过核酸酶和蛋白酶消化、紫外线以及其他化学试剂的处理,认为羊瘙痒病的感染因子可能是一种不含有核酸的蛋白质,并取名为朊病毒蛋白(Prion Protein),简称PrP.致病的朊病毒蛋白(PrP Sc)具有抗蛋白酶K有限水解的能力,它特异地出现在被感染的动物脑组织中,呈淀粉样形式存在.经有限酶解后,聚丙烯酰胺凝胶电泳显示其分子量为27～30ku(称PrP27～30),PrP27～30仍保留其感染活性.基于此蛋白质的部分氨基酸序列,对其基因和正常细胞蛋白(PrP C)的基因进行了克隆和序列分析.结果表明这两种蛋白基因的核苷酸序列完全一致,它们来源于同一个基因[6].这使得人们认识到PrP具有两种形式,即PrP C和PrP Sc.PrP C分子量33～35ku,含有1对二硫键和2个N型复合寡糖链,二硫键和糖基化的7102残基都在PrP的C端.N端含有由22个氨基酸残基组成的信号肽序列,C端含有由23个氨基酸组成的糖基磷酸肌醇锚受体结合位点(GPI)[7].说明PrP C是一种膜蛋白,已证明它是定位于细胞膜的穴样内陷类结构域(CLDs)[8].PrP Sc同PrP C具有下列不同的生化特性:(1)在非变性去污剂中PrP Sc是不溶的[9];(2)PrP Sc具有相对的抗蛋白酶水解特性[10];(3)PrP C和PrP Sc都依赖GPI附着在细胞膜表面,经磷酸肌醇磷脂酶C(PIPLC)酶解后PrP C从膜上释放出来而PrP Sc不释放,用TritonX-114进行相分配后,PrP C处于水相而PrP Sc处于TritonX-114相中[11];(4)特异的抗体只与PrP Sc有血清反应,而与PrP C无反应,证明两者含有不同的构象表位[12].这些实验为蛋白质致病假设提供了有力支持.2　朊病毒基因的结构和转录调控 朊病毒蛋白是由宿主染色体基因编码的.人的PrP基因定位于20号染色体的短臂上,鼠的PrP基因也定位于第2号染色体的短臂上.PrP基因是单拷贝的,这意味着PrP基因在哺乳动物物种分化时已经存在[13,14].朊病毒蛋白mRNA并不是由一个外显子组成,但整个开放阅读框包含在一个单一的外显子中,这消除了各种结构异型体的PrP是由于RNA的拼接形成的.但并不排除存在像RNA 编辑及蛋白质的拼接等机理的存在[14].鼠、牛和羊的PrP基因是由3个外显子和2个内含子组成,而人的PrP基因是由2个外显子和1个内含子组成.以前认为地鼠PrP基因是由2个外显子组成,Li等人[15]发现在地鼠基因组中还存在1个新的外显子,它的序列同鼠的外显子2有83%同源性,而与牛和羊的外显子2具有76%同源性.此外显子在调节细胞表达PrP方面起作用.大鼠的完整PrP基因为16kb,其中外显子1,2,3分别由19～47,98bp和2kb组成,间隔2个2.2和11kb的内含子.外显子1和2是非编码区,而外显子3编码5′非翻译区、PrP基因完整开放阅读框以及3′非翻译区[16].在大鼠5′端启动子区可能含有富含G+C区以及Sp1,Ap-1和Ap-2结合位点,但没有TA TA box位点.这说明PrP基因可能是一个持家基因[16].最初有人认为PrP在成年动物脑组织中是组成型表达的,而在发育过程中可能是受调控表达.对其cDNA5′端进行分析发现其mRNA在不同位点起始,Nouthern杂交也说明鼠的不同组织中PrP mRNA水平各不相同,最高表达量在脑部和胎盘[16].原位杂交实验进一步证明,在鼠脑组织中PrP mRNA主要存在于海马组织的锥形细胞、丘脑和新大脑皮层的大神经元以及蒲肯野氏细胞;在胎盘组织中,高水平PrP mRNA不只定位于蜕膜细胞,同时也在卵黄囊的羊膜和中胚层中表达.而且PrP mRNA也在子宫肌层和精巢的精细管中表达,但在肺、脾以及肝和其他胎儿组织中没有检测到,这说明PrP的表达是组织依赖型的[17].3　朊病毒蛋白的一级结构 经克隆和序列分析,目前已获得了近40个物种的PrP核苷酸序列及由此推断出的氨基酸序列.整个开放阅读框的氨基酸序列同源性为70%,而成熟的蛋白质PrP23～231序列同源性为76%.在患病的人中,已发现在PrP序列中有12个残基位置发生点突变而在3个位置发生氨基酸残基的多态性变化.另外在53～90位的八肽重复区发现有2～9个八肽插入及1个八肽重复的缺失突变(图1).这些突变都是非保守性替代,它们同人的散发性、遗传性及传染性朊病毒疾病相关.8102大多数C JD和一部分GSS以散发形式存在.在这些病人中,PrP基因没有发生突变.目前也不知道在人体中致病的蛋白怎样以散发形式出现,有人曾推测可能是由于患病的动物和人的水平传播、PrP基因的自身突变以及PrP C向PrP Sc的自发转变造成的.现在已经证明这些疾病与PrP序列中某些位置的氨基酸残基如M129V,N171S和E219K等的多态性有关.图1　人的成熟朊病毒蛋白(PrP23-232)的氨基酸序列序列上面的残基指此处的氨基酸发生突变,序列下面的残基指此处的氨基酸发生多态性变化,序列中划线处残基指八肽重复区研究者最早观察到GSS以常染色体遗传的方式发病,而后发现羊瘙痒因子侵染鼠后发病的潜育期长短与PrP基因在108和187位密码子处氨基酸之间存在遗传连锁.这使得他们认为PrP基因发生突变可能是造成遗传性朊病毒疾病的原因.约10%C JD是家族性发生,这也说明C JD具有一定的遗传基础.人的PrP基因102位残基的点突变P102L的发生被证明同GSS存在遗传连锁,后来发现所有的GSS病人都含有此突变.现已证明人类遗传性朊病毒疾病的分子基础是PrP基因的突变.转基因研究也证明PrP基因的突变能引起神经退化性疾病.GSS P102L突变基因导入鼠中,表达出大量突变蛋白,结果使5个株系的鼠表现出中枢神经系统退化性疾病.这也说明朊病毒可由PrP基因突变后从头(de novo)产生.进一步在PrP 基因中引入点突变A113V,A115V和A117V,也造成病变.而且经脑内接种可以将此病传染给表达地鼠———鼠嵌合基因的转基因鼠.已发现在PrP序列的53～90位密码子区插入一段144bp的八肽重复序列同4个家族的C JD病人相连锁,而且这些家族起源于一个共同的祖先.有人也证明在53位残基处插入2～9个八肽重复序列都可引发朊病毒疾病.4　朊病毒蛋白的三维结构 PrP Sc与PrP C都由同一基因编码,其氨基酸序列完全相同.因此PrP Sc的形成是一种转录后修饰的过程[18].通过对PrP Sc与PrP C的比较研究发现两者并无共价修饰的区别[19].利用Fourier转换红外光谱(F TIR)和圆二色(CD)对两者结构进行比较,发现它们在二级结构上有很大区别:PrP C含40%的α-螺旋,而含有很少或几乎不含β-折叠,相反PrP Sc则含有43%的β-折叠及30%的α-螺旋[20,21].采用分子模式对PrP Sc与PrP C的三维结构进行预测,认为PrP C 是一个含有4个α-螺旋(H1-H4)的球形蛋白.在PrP Sc中有2个螺旋H1和H2形成4个β-折叠链.一个二硫键将H3和H4连接在一起,稳定PrP Sc和PrP C的结构(表1)[22].利用CD对50～89位氨基酸残基的八肽区重复片段的研究表明八肽区采用一种无规则9102的延伸型构象,此结构类似于多聚L-脯氨酸形成的左手螺旋结构[23].通过对一段包括90～145位氨基酸残基的合成肽段进行核磁共振(NMR)研究,发现这段肽段能以α-螺旋形式存在,但是受环境影响后可以形成分子间β-折叠结构.在疏水环境中检测到H1螺旋区有α-螺旋存在,在H2中则只有形成螺旋的倾向性.在所有已知的PrP氨基酸序列中,113-128位残基是最保守的.有人认为这段残基是在新生PrP Sc产生过程中PrP Sc和PrP C结合的中心结构域[24].利用多维异核NMR对大肠杆菌表达的地鼠朊病毒蛋白片段PrP90～231和鼠的朊病毒片段PrP121～231进行研究发现两者都呈现螺旋形式的结构,类似于PrP C(表1)[25,26].地鼠PrP90～231和鼠PrP121～231都含有3个α-螺旋(HA-HC),螺旋的残基所处的位置区别不大,而且HB与HC同预测的PrP C结构中H3和H4的位置相当.但是在地鼠PrP中参与螺旋形成的残基更多,地鼠PrPα-螺旋相对鼠PrP更长.鼠PrP121～231中含有2个包括4残基的反平行β-折叠片层,而地鼠PrP只发现一个类似的反平行β-折叠.在另一位置的残基构象表现出有形成β-折叠的倾向性,却没有表现出标准的β-折叠构型.在S2和HB之间环区(Loop165～171)在地鼠PrP的NMR结构中表现出有序性,在鼠PrP中却呈无序性,而此段环区据认为含有两种不同的构象,它同HC一起在稳定PrP C结构方面起着一定的作用.同鼠PrP121～231相比地鼠PrP90～231多出90～120段残基.在NMR谱中这段残基表现出一定的α-螺旋谱峰性质,同时又表现出无规则卷曲的谱峰特征.因此认为它可能含有瞬间结构的特征,能进行构象之间的快速转变.113～125段疏水残基聚集区表现出能选择多种构象的特征,因此这段残基在PrP C向PrP Sc转变的构象变化中可能起关键作用.这与前面的合成肽段90～145的NMR谱结果相符合. 对大肠杆菌表达的完整朊病毒蛋白的NMR研究表明整个朊病毒三维结构呈很长的舒展状态,可以分为2个结构域,其中N端含有23～120位残基,处于舒展的无规则卷曲状态,缺少确定的二级结构,具有很高的柔韧性.而C端包括121～231位残基,是一个球形结构域,由一个二硫键相连接的2个α-螺旋组成V形骨架,另一个α-螺旋和2条β-折叠链附着在此骨架上构成[27,28].对于致病形式的PrP Sc的三维结构,由于其在非变性溶液中的不溶性,很难得到它在溶液中的构象.因此这有待于固相NMR技术的发展,或利用其他方法来对其结构进行解析.表1　朊病毒蛋白PrP C和PrP Sc的二级结构的比较朊病毒蛋白α-螺旋β-折叠推测的正常蛋白PrP C结构H1109～122H2129～141H3178～191H4202～218推测的致病蛋白PrP Sc结构H3178～191H4202～218S1108～113　116～122S2128～135　138～144鼠PrP121～231的NMR结构HA144～154HB179～193HC200～217S1128～231S2161～164地鼠PrP90～231的NMR结构HA144～156HB172～193HC200～227S2161～1635　朊病毒蛋白的构象转变 对PrP基因的序列分析表明PrP C和PrP Sc具有相同的氨基酸序列和共价修饰,而利用F TIR和CD对其二级结构的研究又证明两者之间存在构象上的差别,那么PrP C是如何转变成PrP Sc的呢?研究者提出两种不同的机理(图2)[29]:一种转换模式认为PrP Sc的形成是一种0202图2　PrP C 向PrP Sc 转变的模式(a )“重折叠”模式,(b )“种子”模式核依赖的聚合过程,即“种子”模型,PrP Sc 低级聚合物充当种子.在没有“种子”存在时,PrP C 和PrP Sc 单体之间发生快速的可逆性构象变化,但PrP C 单体构象比PrP Sc 稳定.当PrP Sc “种子”存在时,它可通过与PrP Sc 单体的结合稳定PrP Sc 构象,加速PrP C 向PrP Sc的转变.对于这种稳定转换过程的障碍就是起始的核形成过程.低级聚合物的形成在热力学上并不是有利的,因为依靠分子间相互作用所获得的自由能不足以抵消结合所带来的熵增加,直到一个最小规模的核形成后这种状况才得到改观.这种模式表现出聚合反应的一些特征,如需要超过临界浓度的蛋白质浓度以及动力学反应是一个拖后的相变化.此模式能够解释经脑内潜育后才发病的朊病毒疾病.另一种转换模式是模板介导的转换过程,即重折叠模式.这种模式认为PrP Sc 构象比PrP C 更稳定,这种转换在热力学上有利但在动力学上却进行得十分缓慢,两者之间存在能量屏障.在这种模式中,PrP Sc 依靠催化PrP C 或一个不稳定的中间体的重排来提高转换,以形成更稳定的PrP Sc 构象.感染性将依赖于PrP Sc 结合和催化中间分子转换的能力.这种模式能够解释由于点突变而引起的遗传性朊病毒疾病.点突变的发生增加了不稳定的中间分子的数量同时加快它转换成PrP Sc 的速率.然而这两种模式并不是相互排斥的,在朊病毒繁殖过程中有可能是这两种模式共同作用.在体外实验中Caughey 和他的同事[30,31]利用预先存在的PrP Sc 把PrP C 转变成一种类似PrP Sc 的抗蛋白酶水解的结构异型体,这种异型体经蛋白酶K 消化后类似于PrP 27～30.因为只有很少数量的PrP C 发生转变,还存在大量预先加入的PrP Sc ,因此检测新生PrP Sc 是否具有感染性在技术上是不可能的.比较有意思的发现是利用3mol/L 盐酸胍对PrP Sc 进行预处理,造成PrP Sc 不可逆折叠,增加了新生的PrP Sc 的转换,这可能意味着PrP Sc 本身也需要一个构象的改变以适应转换过程.在体外条件下不同p H 、温度及缓冲液成分都影响PrP C 向PrP Sc 转换.有实验表明,在还原条件下特别是p H >7.0后,纯化的PrP 表现出高β-折叠含量,溶解度降低,类似于PrP Sc .而在氧化条件下表现出高的α-螺旋含量,类似于PrP C[32].体外转变实验不能证明PrP C 能够变成有感染性的结构异型体,这使人们更加怀疑是否在体内有别的因子参与PrP C 向PrP Sc 的转变.利用培养的细胞研究PrP 蛋白的合成和转变过程可以得知PrP C 向PrP Sc 的转变可能发生在细胞内吞过程.GPI 锚点蛋白一般定位于富含胆固醇的质膜表面.曾证明抑制胆固醇的合成,同时也抑制PrP C 向PrP Sc 的转变.进一步研究表明PrP C 和PrP Sc 共同定位于膜的穴样内陷类的结构域中,而且lovastatin 能够抑制PrP Sc 的形成.这些实验表明CLDs 可能是朊病毒合成的地方[33].Prusiner 和他的同事[34,35]利用转基因鼠研究朊病毒繁殖过程发现除PrP 外可能还有别的蛋白分子参与PrP Sc 的形成,此蛋白分子被命名为蛋白质X.突变分析发现在PrP C 分子结构表面有同蛋白质X 相互作用的不连续表1202位,它们是第167,171,214和218位氨基酸残基.从已知的PrP C三维结构得知这些残基位于PrP C的HB和HC形成的V型结构的开口处,214位和218位氨基酸残基侧链从螺旋的表面突出与环区的167位和171位残基形成一个不连续的表位,是蛋白质X结合的位置.Eden2 hofer等人[36]利用双杂交显示法(two-hybrid screen)证明地鼠PrP C同分子伴侣Hsp60之间存在特异的相互作用,其作用位点在PrP C的180～210位的残基.其他实验也表明PrP C和Hsp60存在于相同的亚细胞部位.由此可以推测Hsp60可能就是蛋白质X.一般情况下,在新生肽链的折叠和成熟过程中,糖基化起着非常重要的作用.PrP含2个N型寡糖链,由此推测这2个糖链在PrP Sc生成的构象转变过程中可能起着一定的作用[37].实验表明糖基化位点的残基发生突变后PrP C仍可转变为PrP Sc,并且在糖基化抑制剂突尼卡霉素(tunicamycin)存在的情况下,PrP Sc仍可合成.这些结果说明N型糖链对PrP Sc的形成并不是必需的.但有实验表明糖链的存在可以改变PrP Sc形成的效率.Taraboule等人发现经突尼卡霉素处理羊瘙痒因子感染的细胞后,导致潜育期缩短和PrP Sc的更快产生.体外实验也证明了这一点.在一种人的朊病毒疾病的患病个体中发现其PrP蛋白的183位残基发生突变使181位的糖基化失活,发生了遗传性海绵脑病.这些结果意味着PrP分子中糖链帮助维持正常的PrP C构象,它的缺失有利于PrP Sc的形成.6　朊病毒的种属特异性和株系特异性 体外实验证明PrP C能同预先加入的PrP Sc共同温育形成具有抗蛋白酶水解的结构异型体,这为PrP Sc的繁殖是通过PrP C向PrP Sc的直接转变的假设提供了证据.在PrP Sc的繁殖过程中存在朊病毒的种属特异性和株系特异性的现象.种属特异性是指一个物种对另一物种产生的朊病毒颗粒的侵染具有抗性的现象,其外在表现为潜育期的延长甚至不发病.例如正常的小鼠对由地鼠产生的朊病毒株具有抗感染的能力,但是转地鼠朊病毒基因的转基因小鼠却对地鼠产生的朊病毒株具有很高的感染性.而且当自身的PrP C缺失后,转基因小鼠对小鼠朊病毒株也表现出抗性.目前认为种属特异性的根本原因在于组成PrP的氨基酸一级结构的差异,造成三维构象上的不同所引起的.在完整PrP序列中鼠和地鼠共有14个氨基酸残基不同,而在构建成的鼠和地鼠嵌合基因中,鼠的112～180位残基代替相对应的地鼠基因.在这部分序列中有三个氨基酸残基不同:地鼠Met139→鼠Ile、地鼠Asn155→鼠Tyr和地鼠Asn170→鼠Ser.而这足以阻止地鼠的PrP Sc诱导嵌合的PrP产生抗蛋白酶K水解的蛋白结构异型体[38].从地鼠PrP三维结构上看出包含Met139,Asn155和Asn170三个残基的氨基酸片段形成的疏水区位于PrP C结构的表面,在转换过程中这段疏水区可能同PrP Sc发生相互作用.其他实验也表明96～167位氨基酸残基的不同对种属特异性的维持起关键作用[34].由此说明PrP一级结构决定其种属特异性.在朊病毒的繁殖过程中还存在株系的特异性,表现在潜育期长短不同、脑中受到损伤的部位不同和PrP Sc的蛋白酶K酶切位点不同形成不同分子量的蛋白几方面[39].这些特征即使是连续传代仍然保持.Teling等人[40]实验证明在FFI中特异的抗蛋白酶K水解片段去糖基后分子量为19ku,而在C JD中相应的片段为21ku.利用FFI和C JD病人脑中的提取物分别感染含嵌合人鼠基因的转基因鼠,特异地产生出19和21ku的PrP Sc.这些结果表明PrP Sc的2202构象是指导新生PrP Sc合成的模板.也就是说朊病毒繁殖的信息是贮存在致病蛋白的构象中,不同的株系代表不同的蛋白构象.7　PrP的功能 朊病毒疾病的发生表现在PrP Sc的积累,但是致病的根本原因是由于PrP C的缺乏,还是由于PrP Sc的积累,以及PrP C的生理功能是什么?这些还不清楚.Tobler等人[41]证实缺失PrP 的小鼠在昼夜节律和睡眠方式上发生了改变.这使人们想到至少存在一种人类遗传性朊病毒疾病FFI同PrP的正常功能有关.FFI病人中大多数丘脑核受到严重破坏,而丘脑回路的存在是维持正常睡眠节奏所必须的[42].还有实验报道缺失PrP的小鼠海马组织中G ABA介导的神经传递抑制受到干扰,而且长期记忆能力也减弱.Nishida等人[43]进一步证实PrP C蛋白对潜伏期学习和长期记忆的保持是必需的.C JD和GSS中痴呆的发生,可能是这些功能缺失的反应.上述结果意味着朊病毒病的发生可能是正常PrP C的缺失,而不是PrP Sc的积累所引起的.曾发现PrP C蛋白不仅限于中枢神经系统中,在鼠和羊的淋巴细胞中也表达,而且在患病羊的淋巴组织也发现PrP Sc的积累[44].PrP C是细胞膜蛋白,实验证明它参与T淋巴细胞的激活.研究还发现PrP八肽区与哺乳动物的RNP A1的核酸结合和链退火的八肽区有同源性,因此有可能同RNP一样具有NADH依赖的氧化还原酶活性[45].有实验发现,在PrP缺失的鼠中Cu/Zn超氧化物歧化酶活性降低,因此对细胞内氧化压力更敏感导致细胞更快死亡[46].还有实验表明朊病毒片段106～126能够调节小胶质细胞内的Ca2+浓度,从而激活小胶质细胞[47].这些实验是否意味着PrP C存在功能的多样性.参　考　文　献1　田波.亚病毒———病毒学的一个新分支.病毒学报,1985,1:190～1602　Alper T,Cramp W A,Haig D A,et 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朊病毒病的研究进展发表时间：2013-04-24T13:47:27.997Z 来源：《医药前沿》2013年第7期供稿作者：卢韦华琳[导读] 对动物而言可分为牛海绵状脑病和羊痒病等；对于人类可分为库鲁病、克雅氏病、变异型克雅氏病等卢韦华琳（四川大学基础医学与法医学院四川成都 60041）【摘要】朊病毒病是一类由朊病毒引起的致死性神经退行性疾病，对人类社会的危害日益明显。

本文就朊病毒病的致病机制、检测及治疗的研究进展做一综述。

【关键词】朊病毒朊蛋白致病机制检测治疗综述【中图分类号】R37 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）07-0088-02 朊病毒病是一种慢性、致死性、神经退行性传染病。

对动物而言可分为牛海绵状脑病和羊痒病等；对于人类可分为库鲁病、克雅氏病、变异型克雅氏病等[1]。

该疾病主要由于人和动物感染朊病毒引起。

朊病毒并非普遍意义的病毒，而是一种可自我复制的小分子蛋白，其特点包括：无核酸、无免疫源性、对外界环境的抵抗力强、传染性强、可在多物种间传播等，可造成人和动物的神经元、脑组织、胶质细胞造成一系列损伤。

本文着重介绍朊病毒病的致病机制、检测及治疗的研究进展。

1、致病机制朊病毒朊病毒有2种同分异构体，即正常细胞型朊病毒（PrPc）和致病型朊病毒（PrPSc）。

功能上，PrPc具有超氧化物歧化酶(SOD)活性，可调节免疫，与信号转导和突触传递有关[2]。

PrPsc可杀死神经细胞，破坏机体的GABA系统且影响细胞内钙调节等[3]。

结构上，PrPc 是4个α螺旋(H1～H4)的球形蛋白，含43％的α螺旋，很少或几乎不含β折叠；而PrPSc有2个螺旋(Hl和H2)形成4个β折叠链，含有43％的β折叠和30％的α螺旋[4]转化 PrPc转化为致病PrPSc现有两种学说：①一种认为PrPc和PrPsc可互相转化，正常情况下处于平衡，当外来PrPsc进入体内会形成多聚体，破坏这种平衡，从而PrPc大量消耗；②一种认为PrPsc有模版作用，可促使PrPc构象改变，PrPsc得以繁殖形成多聚体。

牛羊朊蛋白基因(PRNP)多态性与抗病性的研究进展席冬梅;刘情;于虹漫;杨玉艾;毛华明;邓卫东【摘要】朊蛋白(PRNP)是近年来造成人和部分哺乳动物传染性海绵状脑病(TSE)的主要根源,该基因的多态性显著影响了人和动物对TSE的易感性或抗病性.本文分析了朊蛋白基因及其编码蛋白的结构与功能;简要介绍了绵羊基因编码区突变与致病性的关系;系统分析了牛科动物启动子区域内23bp的插入/缺失、第一内含子区域内12bp的插入/缺失及其与疯牛病(BSE)抗病性的作用机制;全面总结了全球已经报道的牛科动物12和23bp插入/缺失的等位基因与单倍体频率,评价了其发病的可能性.该研究将为牛的分子育种提供指导.%The prion protein is the pathogenesis agent for transmissible spongiform encephalopathies (TSE) of human being and some mammal.The polymorphisms of the prion protein gene (PRNP) are significantly affect the susceptibility or resistance to TSE for human being and mammal.In this paper, we analyzed the structure and function of the gene and coding protein.The relationship of mutations in coding region with pathogenicity for sheep was introduced briefly.The molecular mechanism of the insertion-deletion (Indel) in the promoter (23 bp) and the first intron (12 bp) of PRNP for bovine spongiform encephalopathy ( BSE) was analyzed systematically.We also summarized and compared the allele and haplotype frequencies of 12 bp and 23 bp Indel from known bovine PRNP for evaluating the possibility of BSE.It could assist the cattle molecular breeding project.【期刊名称】《云南农业大学学报》【年(卷),期】2011(026)003【总页数】8页(P418-425)【关键词】朊蛋白基因(PRNP);插入/缺失多态;疯牛病抗性【作者】席冬梅;刘情;于虹漫;杨玉艾;毛华明;邓卫东【作者单位】云南农业大学动物科学技术学院,云南,昆明,650201;云南农业大学动物科学技术学院,云南,昆明,650201;云南农业大学农学与生物技术学院,云南,昆明,650201;云南农业大学动物科学技术学院,云南,昆明,650201;云南农业大学动物科学技术学院,云南,昆明,650201;云南农业大学动物科学技术学院,云南,昆明,650201【正文语种】中文【中图分类】S852.659.7Prion protein(PRNP或PrP)译为朊蛋白、朊病毒、朊蛋白病毒或蛋白侵染因子(本文统一采用朊蛋白)，由朊蛋白基因 (PRNP)所编码，该基因突变或其编码蛋白(PRNP)构象发生改变而引起的疾病统称为朊蛋白病，主要包括牛海绵状脑病(BSE，即“疯牛病”)、羊瘙痒病(scrapie)、人库鲁氏病和克雅氏病等。

朊病毒及朊病毒病的研究进展1982年，美国生理学家Prusiner及其同事，在大量实验的基础上，突破经典病毒学理论而提出朊病毒（prion）的概念，认为绵羊瘙痒病的病原体是一种尚未证实有核酸结构的蛋白质侵染颗粒（proteinaceous infectious particles），并将其称为朊病毒蛋白（Prion protein），简称为PrP。

朊病毒是医学生物学领域中至今尚未彻底弄清，与病毒和类病毒都很不相同的一种蛋白质传染病原体。

它是一组至今不能查到任何核酸、对各种理化作用具有很强抵抗力、传染性甚强、分子重量在27000～30000道尔顿的蛋白质颗粒，它们是在人和动物中引起可传递的海绵脑病的特殊病因。

朊病毒是一个超出经典病毒学和生物学的全新概念，蛋白质在特定条件下发生突变或构型上的变化由良性变为恶性，即变为具有传染性的侵染颗粒，可引起人和动物脑内神经元空泡变性（即海绵状变性），所以这类病毒引起的疾病被称为传染性海绵状脑病（ Transmissible Spongiform Encephalopathy，TSE），又称为朊病毒病。

一、朊病毒引起的相关疾病朊病毒都是致死性中枢神经系统的慢性退化性疾病，病理学上的特点是大脑皮层的神经元细胞退化、空泡变性、死亡、消失，最终被星状细胞取代，因而造成海绵状态。

患者具有痴呆、共济失调、震颤等症状。

已知人和动物朊病毒有以下几种：人的库鲁氏病，又称新几内亚震颤病（Kuru）；克－雅氏病（Creutzfeldt－Jakob disease，CJD），又称皮质－基底节－脊椎变性综合征，也有人称其为人类海绵状脑病和早老性痴呆症（Presenile Dementia）；致死性睡眠综合症（Fatal Familial Insomnia，FFI）；吉斯综合症，又称脑软化病（Gersrmann -Straussler-Scheikerg disease，Gss）;疯牛病（ Mad Cow Disease，MCD），即牛海绵状脑病（ Bovine Spongiform EncePhalopathy，BSE）；传染性紫貂脑病（TME）；猫海绵状脑病（ Feline Spongiform Encephalopathy， FSE）；羊瘙痒症（Sctapie），有绵羊瘙痒（Scrapie of sheep）和山羊瘙痒症（scrapie of gaats）两种；大耳鹿慢性消耗病（Chronic Wasting Disease of Mule Deer，CWD）；传染性雪貂白质脑病（Transmissible Mink Encepholopathy，TME）。

朊病毒病治疗的研究进展张珠明;汪仁莉;赵德明【摘要】世界卫生组织曾预言,到2040年,最常见的致死性疾病中,神经退行性疾病将会攀升至第二位,仅次于癌症.在这类疾病中,朊病毒病是惟一能通过动物模型直接探寻体内病理学机理的一种.朊病毒病是由朊病毒引起人和动物出现以中枢神经系统退行性病变为特征的一类疾病,主要包括人的库鲁病、克雅氏病、致死性家族性失眠,牛的海绵状脑病、绵羊和山羊的痒病、鹿科动物的慢性消耗性疾病等等.【期刊名称】《中国兽医杂志》【年(卷),期】2012(048)003【总页数】3页(P58-60)【作者】张珠明;汪仁莉;赵德明【作者单位】宁夏大学农学院动物科学系,宁夏银川750021;中国农业大学动物医学院国家动物海绵状脑病实验室,北京海淀100193;宁夏大学农学院动物科学系,宁夏银川750021;中国农业大学动物医学院国家动物海绵状脑病实验室,北京海淀100193【正文语种】中文【中图分类】S852.65+9.7世界卫生组织曾预言，到2040年，最常见的致死性疾病中，神经退行性疾病将会攀升至第二位，仅次于癌症。

在这类疾病中，朊病毒病是惟一能通过动物模型直接探寻体内病理学机理的一种。

朊病毒病是由朊病毒引起人和动物出现以中枢神经系统退行性病变为特征的一类疾病，主要包括人的库鲁病、克雅氏病、致死性家族性失眠，牛的海绵状脑病、绵羊和山羊的痒病、鹿科动物的慢性消耗性疾病等等。

目前认为该类疾病的病原朊病毒是一种不含核酸的蛋白颗粒，是机体内正常朊蛋白PrPC发生构象转化错误折叠形成的异常朊蛋白PrPSc。

朊病毒在形态上是一种蛋白聚集物，感染机体后，不能被体内的蛋白酶消化清除，也不会引起机体的免疫反应和炎症反应，因此不易早期发现和进行治疗。

多年来，研究朊病毒病的科学家们一直致力于该病的发病机制和治疗方面的研究，希望通过体外或体内试验找出抑制朊病毒转化、增殖或转移的方法，但仍然没有一种药物足够有效地预防和治疗这类疾病。

摘要叙述了朊病毒的特征，它是一种蛋白质感染因子，不含核酸，由正常脑组织中的PrP （称为PrPC ）变构而来，能导致传染性海绵状脑病。

并对它关于可能改变中心法则的认识误码区作一些说明和辨析。

关键词朊病毒传染性海绵状脑病同分异构体蛋白质错误折叠PrPSC中图分类号Q-49文献标识码E第27卷第7期2011年中学生物学Middle School BiologyVol．27No．72011文件编号：1003－7586（2011）07－0003－02朊病毒的研究及其进展廖大伟（北京市丰台区丰台第二中学北京100071）刘芳（北京市丰台区南苑中学北京100076）朊病毒是导致传染性海绵状脑病（TSE ）的罪魁祸首，朊病毒因其致病机理的独特性和传染性海绵状脑病的可怕性引起人类的广泛关注。

1传染性海绵状脑病（TSE ）传染性海绵状脑病（TSE ）是一种致死性的中枢神经系统慢性退化性疾病。

病理学上的特点是大脑皮层的神经元细胞退化、空泡、变性、死亡、消失，被星状细胞取而代之，因而造成海绵状态，大脑皮层（灰质）变薄，而白质相对明显，这就是海绵状脑病或白质脑病。

临床上相应地出现痴呆、共济失调、震颤等症状。

属于该类型的疾病有：牛海绵状脑病（BSE ，俗称疯牛病）、羊瘙痒症、Kuru 病、克雅病、致死性家族性失眠症（FFI ）、杰斯综合症（GSS ）和阿尔茨海默病等。

1986年~20世纪90年代初疯牛病在英国流行，导致上百万头牛和40多个年轻人死亡以及全球性的恐慌，科学家们发现患有该病的牛或人的脑部组织有海绵状病变。

羊瘙痒症是一种在羊群中传染的慢性进行致死性运动失调、麻痹和瘫痪。

Kuru 病在20世纪初流行于太平洋Papua New Guinea 岛，因当地人食用人脑浆所致，该病表现为步态不稳，手、眼震颤，一般9个月内死亡,该病还可以传染给其他一些动物体。

克雅病是一种散发性、因组织（器官）移植或食用被朊病毒感染的动物所致的疾病，其表现主要是行为的改变，然后发展为进行性痴呆，病后1年左右死亡，有科学家发现患者中约10%有家族性染色体遗传缺陷。