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肝硬化和肠源性内毒素血症
华静
【期刊名称】《胃肠病学》
【年(卷),期】1998(000)001
【摘要】体循环内毒素血症在各种肝病,尤其是重症肝炎和肝硬化时发生率高,影响病情的发展及预后。
肠源性内毒素是引起患者体循环内毒素水平升高的主要原因,故又称这种内毒素血症为肠源性内毒素血症。
长期或反复的内毒素升高可引起细胞因子的级联反应,加重肝病的发展,引起全身器官功能衰竭。
【总页数】3页(P50-52)
【作者】华静
【作者单位】上海第二医科大学附属仁济医院;上海市消化疾病研究所200001【正文语种】中文
【中图分类】R575.2
【相关文献】
1.健脾凉血通下法治疗肝硬化患者肠源性内毒素血症的临床观察 [J], 袁征;邵铭;白浩
2.双歧三联活菌联合乳果糖治疗肝硬化肠源性内毒素血症的疗效及其对肝功能和凝血功能的影响 [J], 吴继雄;邓亚芳;方亮;周帆
3.双歧三联活菌联合乳果糖治疗肝硬化肠源性内毒素血症临床研究 [J], 罗宇航
4.双歧三联活菌辅助治疗肝硬化肠源性内毒素血症的疗效观察 [J], 黄芬[1];周健
[1];黄丽雯[1]
5.双歧三联活菌与乳果糖治疗肝硬化肠源性内毒素血症的疗效 [J], 张千;洪锋因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
・３１６・ＩｎｆｅｃｔＤｉｓＩｎｆｏ，２００９，Ｖ０１．２２，Ｎｏ．５ａｃｉｄｄｅｆｔｅｉｅｎｃｙｒｅｖｅｒｓｅｓｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｌｅｏｈｏｌｏｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｅｌｉｓｍｌＪ｝．ＪＨｅｐａｔｏｌ。
２００４，４１（５）：７２１－７２９．【８】ＣａｍｐｉｉｌｏＢ，ＲｉｃｈａｒｄｅｔＪＰ，ＢｏｒｉｅｓＰＮ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆｂｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅｘｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｍａｌａｎｔｒｉｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＣｌｉｎＢｉｏｉ，２００６，３０（１０）：ｌ１３７－１１４３．【９１Ａｌｖａｒｅｓ—ｄａ—ＳｉｌｖａＭＲ．ＲｅｖｅｒｂｅｌｄａＳｉｌｖｅｉｒａＴ．Ｃｏｍｐａｆｉｓｏｎｂｅｔｗｅｅｎｈａｎｄｇｒｉｐｓｔｒｅｎｇｔｈ，ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅｇｌｏｂａｌａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ。
ａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｉｎｄｅｘｉｎａ．ｓｓｅｓｓｉｎｇｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｃｉｒｒｈｏｔｉｃｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｎｕｔｆｉ－ｔｉｏｎ。
２００５，２１（２）：１１３－１１７．【１０】ＭａｄｄｅｎＡ，ＭｏｒｇａｎＭ．Ｒｅｓｔｉｎｇｅｎｅｒｇｙｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅｓｈｏｕｌｄｂｅｍｅａｓｕｒｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｎｏｔｐｒｅｄｉｃｔｅｄ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏ－ｌｏｇｙ．１９９９．３０（３）：６５５—６６４．【ｌｌ】ＰｌａｕｔｈＭ，ＣａｂｒｅＥ。
ＲｉｇｇｉｏＯ，ｅｔａ１．ＥＳＰＥＮｇａｆｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｅｎｔｅｒａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ：ｆｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＮｕｔｒ，２００６，２５（２）：２８５—２９４．【１２】ＭｏｒｇａｎＭＹ，ＭａｄｄｅｎＡＭ，ＳｏｕｌｓｂｙＣＴ，ｅｔａ１．Ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎａｎｄｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｎｅｗｇｌｏｂａｌｍｅｔｈｏｄｆｏｒａｓｓｅｓｓｉｎｇｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓｔａｔｕｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ１．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ。
四逆散治疗肝硬化肠源性内毒素症的思路【关键词】四逆散;肝硬化;肠动力;内毒素;胃肠动力中药【中图分类号】r665 【文献标识码】a 【文章编号】1005-0515(2011)07-0303-01急慢性肝病患者肠源性内毒素血症常见，特别是在肝硬化失代偿期发生率更高达60%－80%。
肝硬化是一种慢性、进行性、弥漫性肝病，可由不同病因引起，肝炎肝硬化是其主要类型，患者常有不同程度的食欲不振、嗳气、恶心、腹胀等胃肠动力障碍症状。
现代医学研究证实，肝硬化时肠道动力常减弱或发生运动障碍，引起小肠细菌过度生长，进而导致小肠粘膜屏障功能受损、内毒素的产生和吸收增加，造成内源性感染和内毒素血症[1]。
肝硬化病人约有30.3%发生小肠细菌过度生长，且随着肝功能减退其发生率增高，这可能与胃酸缺乏和小肠动力异常有关。
研究者[2]抽取空肠液进行培养，发现主要有厌氧菌和革兰氏阴性菌生长，用14c－甘氨酸标记的甘氨胆酸盐作呼吸试验，发现其中大部分细菌具有分解胆盐的能力，且能被氯霉素抑制。
据此认为这些细菌分解胆盐使胃液碱性增加，而胃液碱性增加又有利于细菌过度生长。
细菌细胞壁多聚体激活kupffer细胞，产生炎症介质引起肝损害。
由于细菌过度生长，去氧胆酸、石胆酸和乙醛等毒物产生和在肠道吸收增多，亦可能对肝脏产生不可逆损害并促进肝硬化病情发展。
各国学者经十余年的研究证明，肠内细菌在一定条件下可穿过粘膜上皮进入肠外组织成为内源性感染源，并把这一现象称为细菌易位。
小肠细菌过度生长并转移还可能是肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎和败血症的发病机制之一，这已在门脉高压鼠的动物实验中得到证实。
小肠运动异常在门脉高压症的发生、发展中也发挥着重要作用。
研究提示，肿瘤坏死因子(tnfα)在肝前性门脉高压鼠的高动力循环形成中起主要作用，推测由于肝硬化门脉高压症引起小肠运动延缓而出现小肠细菌过度生长及细菌易位，细菌易位又可发生菌血症及内毒素血症，内毒素刺激单核-巨噬细胞系统产生tnfα，诱导肝细胞、血管内皮细胞释放一氧化氮(no)，引起外周血管扩张、血流量增加、低血压及外周血管阻力下降，心输血量增加，对内源性血管收缩因子反应性降低，导致高动力循环，继而激活肾素—血管紧张素——醛固酮系统，最终导致腹水、肝肾综合征等一系列并发症。
第十五章肝功能不全一、选择题1.肝功能障碍患者不会出现下述哪项物质代谢变化A.低血糖症B.低白蛋白血症C.低钙血症D.低钾血症E.低钠血症2.肝功能衰竭出现凝血障碍与下列哪项因素无关A.凝血因子合成减少B.凝血因子消耗增多C.血小板数量减少D.纤维蛋白降解产物减少E.血小板功能异常3.肝功能障碍时最易出现哪项变化A.低蛋白血症B.凝血因子减少C.高胆红素血症D.血氨水平升高E.芳香族氨基酸水平升高4.肝功能障碍最不易出现哪项功能受损A.物质代谢障碍B.解毒功能障碍C.免疫功能障碍D.凝血功能障碍E.胆汁排泄功能障碍5.肝病时肠源性内毒素血症下列哪项因素无关A.肠腔内胆盐量增加B.通过肝窦的血流量减少C.枯否细胞功能抑制D.内毒素从结肠漏出过多E.内毒素吸收过多6.肝性脑病的正确概念是指A.肝功能衰竭所致的精神紊乱性疾病B.肝功能衰竭所致的精神神经综合征C.肝功能衰竭所致的昏迷D.肝功能衰竭并发脑水肿E.肝疾病并发脑部疾病7.肝性脑病时血氨水平升高的最主要原因是A.上消化道出血B.消化道吸收和排空障碍，氨的生成增多C.肝硬化晚期合并肾功能衰竭而发生氮质血症D.鸟氨酸循环障碍E.肌肉收缩加剧腺甘酸分解产氨增加8.胃肠道内妨碍氨吸收的主要因素是A.血液中尿素浓度下降B.肠道细菌受抑制C.肠内PH小于5D.胆汁分泌减少E.蛋白质摄入减少9.肝硬化病人血氨增高的主要因素是A.胃肠运动增加B.胃肠道出血C.脂肪摄入减少D.碳水化合物食入增多E.肠道细菌活动减弱10.血氨升高引起肝性脑病的机制是A.影响大脑皮质的兴奋传导过程B.使脑内形成谷氨酰胺减少C.抑制大脑边缘系统D.干扰脑细胞能量代谢E.使去甲肾上腺素作用减弱11.下述哪项不是氨对脑的毒性作用A.干扰脑的能量代谢B.使脑内兴奋性递质产生减少C.使脑内抑制性递质产生增多D.使脑的敏感性增高E.抑制脑细胞的功能12.肝性脑病时血氨生成过多的最常见来源是A.肠道产氨增多B.肌肉产氨增多C.脑产氨增多D.氨从肾重吸收增多E.血中NH4+向NH3转化增多13.导致肝性脑病的假性神经递质有A.苯乙胺和酪胺B.苯乙胺和苯乙醇胺C.酪胺和羟苯乙醇胺D.苯乙胺和羟苯乙醇胺E.苯乙醇胺和羟苯乙醇胺14.假性神经递质的毒性作用是A.对抗乙酰胆碱B.阻碍三羧酸循环C.抑制糖酵解D.降低谷氨酸和天门冬氨酸E.干扰去甲肾上腺素和多巴胺的功能15.假性神经递质引起肝性脑病的机制是A.干扰脑的能量代谢B.使脑细胞产生抑制性突触后电位C.干扰脑细胞膜的功能D.与正常递质竞争受体，但其效应远较正常递质为弱E.引起血浆氨基酸失衡16.肝性脑病患者血中支链氨基酸浓度降低的机制是A.芳香族氨基酸合成蛋白质B.支链氨基酸经肠道排出C.支链氨基酸经肾脏排出D.支链氨基酸进入中枢神经系统E.骨骼肌对支链氨基酸的摄取和分解增强17.肝功能严重损害时血中芳香族氨基酸含量增加的机制是A.芳香族氨基酸合成加强B.芳香族氨基酸异生增多C.芳香族氨基酸排出减少D.芳香族氨基酸分解减少E.芳香族氨基酸利用减少18.血浆氨基酸失衡学说中所说的支链氨基酸包括A.亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸B.苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸C.亮氨酸、缬氨酸和色氨酸D.异亮氨酸、色氨酸和缬氨酸E.苯丙氨酸和酪氨酸19.血浆氨基酸失衡学说中所说的芳香族氨基酸包括A.亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸B.苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸C.亮氨酸、缬氨酸和色氨酸D.异亮氨酸、色氨酸和缬氨酸E.苯丙氨酸和异亮氨酸20.色氨酸在肝性脑病中的作用是A.直接抑制中枢神经系统B.直接兴奋中枢神经系统C.转变成5-羟色氨D.对抗多巴胺E.多抗乙酰胆碱21.下述诱发肝性脑病的因素中最为常见的是A.消化道出血B.利尿剂使用不当C.便秘D.感染E.尿毒症22.下列哪项因素不会诱发肝性脑病A.感染B.便秘C.消化道出血D.酸中毒E.应用利尿剂23.下列哪项不是引起肝性脑病的毒性物质A.羟苯乙醇氨B.苯乙醇氨C.多巴胺D.5-羟色氨E.短链脂肪酸24.肝性脑病性肾衰竭的发病机制与下列哪项因素无关A.低血容量B.假性神经递质蓄积C.内毒性血症D.肾素-血管紧张素系统活动增强E.激肽释放酶-激肽系统活动增强25.肝性脑病患者氨清除不足的原因主要见于A.三羧酸循环障碍B.谷氨酸合成障碍C.谷氨酰氨合成障碍D.鸟氨酸循环障碍E.肾小管分泌氨减少26.肝性脑病患者血氨升高的最主要原因是A.肠道产氨增多B.氨的清除不足C.肌肉产氨增多D.血中NH4+向NH3转化增多E.肾小管向血液弥散的氨增多27.肝性脑病时芳香族氨基酸进入脑内增多的机制是A.血氨浓度增加B.血短链脂肪酸增加C.血脑屏障破坏D.血支链氨基酸减少E.血硫醇含量增多28.消化道出血诱发肝性脑病的最主要机制是A.引起失血性休克B.肠道细菌作用下产生氨C.脑组织缺血缺氧D.血液苯乙氨和酪氨增加E.破坏血脑屏障，假性神经递质入脑答案：1-5CDCBA ;6-10BDCBD;11-15DAEED;16-20EDABC;21-25ADCED;26-28BDB二、填空题1．肝性腹水形成的机制有＿＿＿＿、＿＿＿＿＿、＿＿＿＿、＿＿＿＿＿。
第十五章肝功能不全二、问答题1．枯否细胞功能障碍时，产生肠源性内毒素血症的主要原因是什么？【答】肠源性内毒素血症产生的主要原因是内毒素入血增加和内毒素清除减少。
（1）内毒素入血增加：①肠道内毒素直接入血：严重肝病、肝硬化时，由于大量侧支循环的建立，可使来自肠道的内毒素绕过肝脏，不能被枯否细胞清除，直接进入体循环；②内毒素入血增多：严重肝病时，一方面由于肠壁水肿等，使漏入腹腔内毒素增多；另一方面，肠粘膜屏障功能障碍，也使内毒素被吸收入血增多。
（2）内毒素清除减少：严重肝病时，肝内淤滞的胆汁酸、胆红素等均可使枯否细胞的功能抑制，对内毒素等清除减少。
这些原因均可产生肠源性内毒素血症。
2．肝星形细胞被活化的主要变化有哪些？【答】正常肝脏，星形细胞处于静止期。
肝脏受损后，在坏死灶内及周边区星形细胞被活化，主要变化是：①星形细胞失去脂肪滴，并增殖；②高度表达平滑肌α肌动蛋白，使其具有肌细胞特征，向肌成纤维细胞转化；③星形细胞内蛋白合成旺盛、收缩能力增强；④合成大量的I型胶原，使细胞外基质由正常时以III、IV型胶原为主变成I型胶原为主；⑤星形细胞激活后，细胞外基质的分解酶-基质金属蛋白酶表达降低；而金属蛋白酶组织抑制物表达增强。
这些变化促进了肝纤维化的发生。
此外，很多细胞因子，如TGF-β、bFGF、ET、VEGF 等也参与肝纤维化的发生。
3．肝性脑病时，血氨升高的原因是什么？【答】肝性脑病时，血氨升高的原因有：①尿素合成减少，氨清除不足。
肝性脑病时血氨增高的主要原因是由于肝脏鸟氨酸循环障碍。
肝功能严重障碍时，一方面由于代谢障碍，供给鸟氨酸循环的ATP不足；另一方面，鸟氨酸循环的酶系统严重受损；以及鸟氨酸循环的各种基质缺失等均可使由氨合成尿素明显减少，导致血氨增高；②氨的产生增多：血氨主要来源于肠道产氨。
肝脏功能严重障碍时，门脉血流受阻，肠粘膜淤血，水肿，肠蠕动减弱以及胆汁分泌减少等，均可使消化吸收功能降低，导致肠道细菌活跃，一方面可使细菌释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增多；另一方面，未经消化吸收的蛋白成分在肠道潴留，使肠内氨基酸增多；肝硬化晚期合并肾功能障碍，尿素排除减少，可使弥散入肠道的尿素增加，使肠道产氨增加。
从中医“木旺侮金”与肠源性内毒素血症探讨肝肺二脏病理传变木旺侮金是中医将五行学说与藏象学说结合而对肝肺二脏病理联系进行的阐述。
生理状态下，肝木受肺金所克，故肝木是肺金之所胜。
当肝木有病，传及肺金，出現反侮现象，称为木旺侮金。
迄今学术界对肝肺二脏病理关系仅限于中医理论解释。
兹从中西医两方面论述肝病传肺的病理机制，以揭示木旺侮金与西肠源性内毒素血症（intestinal endotoxemia，IETM）致肝肺损伤的相关性。
1 木旺与肠源性内毒素血症致肝损伤木属五行之一，木曰曲直，条达舒畅，具生发之性，在五行生克乘侮规律中表现为木生火克土、乘土侮金等方面。
中医将藏象与五行结合，将具升散、舒畅之性的肝脏类同于木，称肝木，《素问·阴阳应象大论篇》云：“东方生风，风生木，木生酸，酸生肝，肝生筋……”叶天士根据肝的特性，将其功能高度概括为“体阴用阳”，“肝为风木之脏，因有相火内寄，体阴用阳，其性刚”。
体阴，是指肝主藏血，并通过调节血量而制约肝阳，濡养形体官窍；用阳，则指肝主疏泄，疏即疏通，泄即发泄、升发。
肝性喜条达，内寄相火而主升、主动，故为主疏泄。
主要体现在调节情志，促进脾胃运化，调节胆汁的化生和排泄，以及促进血和津液运行与输布、调节女子月经和男子排精等方面，故其用属阳[1]。
生理上，肝体用相互调和，肝疏泄正常，气血畅通，有利于肝之藏血，肝血充足可制约肝阳，使肝气不致过亢；病理上，体用失调，肝木过旺，是肝病的基本病机，表现为肝火上炎、肝阳上亢、肝郁化火等。
西医认为，肝脏是人体内最大的腺体，具有分泌、排泄、合成、生物转化及免疫等功能。
近年来，IETM 与肝病的关系日益受到重视，动物实验及临床研究表明肝病多伴有IETM[2]。
正常机体肠道内寄生的多种革兰氏阴性菌分泌内毒素（LPS），肠黏膜作为机体保护屏障将LPS限制在肠腔内，避免入血。
当肠道菌群稳态失衡，肠黏膜受损致通透性增加时，大量LPS被吸收入门静脉，超过肝巨噬细胞（KC）吞噬、清除能力，即进入体循环而形成内毒素血症。
肝硬变、重型及慢性病毒性肝炎等肝病患者多伴有肠源性内毒素血症(gutdirived endotoxemia, get)，其可加重肝损害及促发各种并发症并与肝病互为因果。
韩德五［1］已提出肝功衰竭发病机制的内毒素血症假说，认为get是肝功能衰竭发生的物质基础。
1 内毒素(lps)和get
1.1 lps lps存在于革兰阴性(g－)细菌细胞壁外层，在细胞死亡细胞壁崩解时释放或活菌以发泡形式将其释出。
其化学成分为脂多糖(lps)，由三层组成。
外层为o-特异多糖，代表细菌特异抗原；中层为r-核心多糖，为细菌类属的共同抗原；内层为类脂a，有较恒定的分子结构，介导多种生物效应。
1.2 get 人肠腔内聚集大量g－细菌，细菌繁殖期间常脱去外膜片段，死亡后细胞壁崩解，因而肠道内存在大量lps。
当肠粘膜吸收的lps因某些病理原因进入血循环而被检出时称为get；而由其它部位g－细菌感染所致的内毒素血症(etm)则非为肠源性。
2 lps的检测方法
2.2 检测lps的意义①确定体内有无g－细菌感染或get。
如无g－细菌感染的临床表现，血培养阴性，基质染色法阳性，则提示get。
②作为病情预后的预测指标：血中lps 水平高者预后不良。
③对有腹水者可判断是否有g－细菌所致的自发性细菌性腹膜炎(sbp)。
3 get的发生机理
get的发生机理主要是肠道内的lps突破了肠粘膜-kupffer(枯否)细胞-血浆这三道防线的结果［2］。
3.1 经肠粘膜吸收的lps增多①活动性肝病常伴有炎症性肠病。
②门脉高压时的充血性肠病，此时肠道血管扩张、扭曲，粘膜充血、水肿、糜烂、通透性增加。
3.2 肝脏枯否细胞功能失调①经肠粘膜吸收的lps进入门脉血流，此时的“门脉内毒素血症”是一种“正常”的生理现象，这是因为肝脏单核巨噬细胞系统主要是枯否细胞以胞饮的形式摄取lps，通过浓缩lps分子的类脂含量和缩短o-抗原的长度而修饰lps，然后交给肝细胞进一步解毒，而重症肝病在肝实质细胞损害的同时也伴有枯否细胞的损害，其功能受损，来自肠道的lps未经解毒而进入体循环。
肝硬变患者肝静脉lps浓度［(73±110)ng/l］显著高于外周静脉［(31±58)ng/l］(p＜0.001)，提示肝脏不能清除由门静脉进入肝内的lps。
动物实验可见到枯否细胞在消除lps方面的主要作用：贾淑云等［3］用硫代乙酰胺(taa)引发大鼠的严重肝损伤，如先静注甘油三酯激活枯否细胞功能，可使肝损伤与get减轻；但如先静注二氧化硅(sio2)抑制枯否细胞功能，则get加重，同时出现肾功障碍与肝性脑病。
韩德五［1］用大鼠作动物试验，先用ccl4灌胃，使肝实质细胞出现严重损伤，但未发生肝功衰竭，以后再灌入sio2后，先出现lps明显增高，继之出现肾功及肝功衰竭。
枯否细胞在lps引致肝损害中具有双重作用［1，2，4］：一方面在lps小量间歇地进入门静脉时具有吞噬清除的功能；另一方面在肝损害较重，大量lps进入门静脉时，因枯否细胞功能亦严重受损，不仅不能清除lps，还可被其激活，通过释放各种细胞因子和炎性递质引起肝细胞损害。
②肝硬变肝实质细胞数目减少，对lps的解毒功能下降。
3.3 门体分流①肝病时常伴不同程度的门脉高压，出现不同程度的门体分流。
②自发性或手术后肝内外门体侧枝循环，lps绕过肝脏涌入体循环。
肝硬变分流术后患者，外周血lps水平［(82±150)ng/l］显著高于未行此手术患者［(31±58)ng/l］［2］。
3.4 淋巴液生成增加门脉高压时肝脏、肠系膜淋巴液增加，腹腔淋巴管-胸导管成为lps进入体循环的重要代替途径。
3.5 外周血lps灭活功能降低外周血参与lps灭活的因子如白细胞及其分解酶、补体、lps结合蛋白，如高密度脂蛋白、转铁蛋白和白蛋白等不同程度降低。
