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紫杉醇药源的研究进展毕业论文随着生物技术的发展，加之人们对于生命科学的不断探索，许多天然药物的药源也随之被不断研究，其中就包括了一种具有抗肿瘤特性的天然化合物——紫杉醇。
紫杉醇作为一种著名的抗肿瘤活性成分，已经成为了肿瘤治疗领域的一个研究热点。
本文旨在对紫杉醇的药源及研究进展进行探讨。
一、紫杉醇的药源紫杉醇是一种从红豆杉科植物中提取的天然生物碱，其主要产自于太平洋西北部及加拿大地区的云杉树（Taxus brevifolia Nutt），同时也有些产自于欧洲、亚洲等地的兴安落叶松（Taxus chinensis）及四川云杉（Taxus wallichiana Zucc. var. Mairei），其中以加拿大云杉树为最为优质的原材料。
这些植物当中主要以云杉为最为优质的紫杉醇药源。
紫杉醇主要由云杉树的树皮、树干、叶片等部位提取，这些部位都含有不同程度的紫杉醇，但重要的是树皮和树干部分的含量最为丰富。
而提取紫杉醇的方法主要有两种：一种是利用化学方法提取，如用乙酸乙酯等有机溶剂从云杉树的树皮、树干、叶片等部位中进行提取；另一种是利用生物技术手段进行提取，如利用云杉拟南芥转基因的方法进行人工合成。
无论是哪种方法，其提取效率都受到很多因素的影响，如采集季节、采集地区、提取方法等因素均能影响提取效率。
二、紫杉醇的药理作用及研究进展1. 紫杉醇的药理作用紫杉醇作为一种重要的抗肿瘤植物成分，在药理作用方面表现出了多种作用机制。
目前研究表明，紫杉醇主要通过干扰细胞微管的动态稳定发挥其药理作用，从而阻止肿瘤细胞的有丝分裂，使细胞周期停滞在G2/M期，最终导致肿瘤细胞的死亡。
同时，紫杉醇还表现出免疫调节、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集等多种作用。
2. 紫杉醇的研究进展紫杉醇作为一种重要的抗肿瘤药物，在研究方面也备受关注。
在分子结构方面，研究人员已经对其分子结构、合成及修饰等方面进行了深入的探讨，以提高其药效及副作用降低。
在药理作用研究方面，研究人员也比较关注其作用机制及副作用等问题，以期更好地应用于临床。
紫杉醇载体的研究进展（20150932140 张焕乐）摘要：紫杉醇作为一种抗肿瘤的化疗药物，在卵巢癌、乳腺癌等方面有良好的治疗作用，但其水溶性差，毒副作用大，临床使用受到限制。
本文通过查阅文献，总结了一些紫杉醇脂质纳米粒、脂质体、微球、自微乳、胶束、凝胶等载体的新剂型，这些新剂型的研究为今后的临床应用提供了依据。
关键词：紫杉醇脂质纳米粒脂质体微球紫杉醇（paclitaxel，PTX）是红豆杉属植物中提取的一种具有抗癌活性的二萜类化合物。
能抑制微管蛋白解聚，保持其稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。
基于紫杉醇对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的活性，人们开始将紫杉醇应用于抗肿瘤治疗的研究，并于1992年获得批准上市。
目前，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症以及难治愈的前列腺癌等的都有良好的治疗作用[1,2]。
紫杉醇药代动力学非线性，在整个6h或24h滴注过程中血药浓度增加，输液一旦停止，血药浓度即开始下降；紫杉醇会出现严重的急性过敏反应，少量病人出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗塞、房颤、轻度充血性心衰、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等，此外几乎所有病人全部脱发，1.4%-30%的病人发生3或4级粘膜炎，最主要的是轻度恶心、呕吐和局部静脉炎(4%-64%)。
年龄、以往的治疗或接受紫杉醇的总累积剂量似乎对该药的耐受性无影响[3]。
随着近年药物代谢动力学的发展，人们通过将紫杉醇依附于脂质纳米粒、脂质体、微球、自微乳、胶束、凝胶、水溶性前体药物、混悬剂、纳米晶等载体制备成新的剂型，研究紫杉醇在体内代谢的情况，取得良好效果。
现就依据近几年的文献报道，将部分紫衫醇载体的研究情况总结如下。
1.紫衫醇脂质纳米粒纳米粒是一种粒径在10 ～1000 nm 的固态胶体颗粒，包括纳米囊、纳米球、纳米脂质体、纳米胶束、纳米乳、纳米凝胶等多种类型。
具有物理稳定性好、粒径小、被动靶向等诸多优点，可改变药物在体内的药动学特征，增加药物在靶器官的分布，利于药物吸收和提高生物利用度，从而提高疗效、减轻毒副作用。
紫杉醇及其类似物的研究进展摘要：紫杉醇(Taxol)是近40年从红豆杉属植物中发现的最著名的天然抗肿瘤药物，在过去30年多年间紫杉醇因其独特的结构、新颖的作用机制和显著的抗癌活性成为化学家、药理学家和生物学家的研究热点。
本文对紫杉醇及其类似物的基本结构、作用机理、开发利用以及合成方法方面进行了总结。
关键词：紫杉醇作用制剂合成正文：紫杉醇是一种从红豆杉属植物中提取的四环二萜化合物（结构式如图1所示）。
美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）于1963 年首次从一种生长在美国西部的名为太平洋杉（Pacific Yew）的树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。
直至1979年分子药理学家Dr. Horw itz阐明了紫杉醇的独特作用机制：紫杉醇能与微管蛋白结合，并促进其聚合，抑制癌细胞的有丝分裂，有效阻止癌细胞的增殖。
图-1紫杉醇的抗肿瘤作用机制1 阻滞肿瘤细胞有丝分裂微管是真核细胞的一种组成成分，它由两条类似的多肽为单位构成的微管蛋白二聚体形成。
微管具有构成细胞网状支架，维持细胞形态，参与细胞运动，参加细胞器的位移及胞内物质运输等功能，尤为重要的是染色体的分裂和位移，均需在微管的帮助下进行。
正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡。
紫杉醇可使二者之间失去动态平衡,导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G2期和M期，直至死亡，进而起到抗癌作用。
2 诱导细胞凋亡Fas /Fasl信号传导系统是细胞凋亡信号传导的重要途径之一。
用Fasl抗体可以抑制紫杉醇诱导的凋亡, 表明紫杉醇诱导细胞凋亡与Fas/Fasl相关。
实验中发现, 紫杉醇作用于人肉瘤细胞Saos-2后Fas的表达持续升高, Fasl的表达也增高了3倍。
Bcl-2家族中一些成员促进凋亡，如Bax基因；另一些则阻碍凋亡，如Bcl-2基因。
有研究表明紫杉醇诱导MCF-7细胞凋亡，使Bcl-2降低、Bax增加，同时Bcl-2/Bax的比率亦随时间延长及剂量的增加而逐渐下降，呈现出明显的时间及剂量依赖性。
紫杉醇制剂研究进展梅弗卜，孙洪范，宋存先“（１．中国医学科学院．中国协和医科大学生物医学工程研究所，天津３００１９２；２．天津市生物医学材料重点实验室，天津３００１９２）摘要：目的综述了近五年来紫杉醇的新剂型如乳剂、胶束、包合物、脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等，并对其可行性进行了分析。
方法查阅国内外资料并进行分析和综述。
结果由于紫杉醇脂溶性强，临床上传统应用的注射剂采用ＣｒｅｒｎｏｐｈｏｒＥＬ作为溶媒，但其毒性大，过敏反应发生率高，为此，研究高效低毒性药物新剂型是近年来紫杉醇新药研究的热点。
紫杉醇药物释放支架（ＴＡｘｕＳｌＭ）和白蛋白纳米粒注射液（Ａｂ朔ｘａｎｅ喇）相继被ＦＤＡ批准上市，即是紫杉醇制剂研究的成功例证。
结论紫杉醇未来制剂的研究发重点将集中在紫杉醇局部或靶向缓控释制剂，紫杉醇Ｉ：／服给药也将获得突破。
关键词：紫杉醇；制剂；溶解度；研究进展中图分类号：Ｒ９７９．１９文献标识码：Ａ文章编号：１００１—２４９４（２００６）１８—１３６６—０５紫杉醇（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）是从红豆杉科红豆杉属（Ｔａｘｕｓ）植物的树皮中提取得到的二萜类化合物。
它是一种新型的微管稳定剂，具有独特抗癌活性，被美国国立癌症研究所认为是近１５～２０年来肿瘤化疗的最重要的进展。
作为晚期卵巢癌的二线治疗药，至今已在４０多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。
紫杉醇由于资源匮乏和水溶性低的问题而限制了它的临床应用。
笔者主要综述了各种新剂型和制剂技术，来解决ｌＩ缶床应用中出现的水溶性低和不良反应等各种问题。
１药理作用紫杉醇主要药理作用是微管动力学稳定作用，能与细胞内微管网直接结合，作用位点为口一亚基Ｎ端第３１个氨基酸。
其高浓度及低浓度抑制细胞有丝分裂和增生的作用机制并不完全相同，在高浓度（血清浓度Ｏ．４５ｐ．ｍｏｌ・Ｌ。
１）下增加微管二聚体的数量和聚合速度，促进微管束的形成；在低浓度（＜１０ｎｍｏｌ・Ｌ‘１）下抑制胞质微管的解聚，增加其动力学稳定性Ｌ１Ｊ。
紫杉醇的研究进展1.概述紫杉醇是从紫杉(Taxus brevifolia)树皮中所提得，是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物。
1971年由 Wani 等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。
于1992年12月紫杉醇被FDA批准上市，目前紫杉醇已成为世界公认的强活性广谱抗癌药物。
然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。
同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。
已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。
它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处,被称癌症化疗上的新突破。
紫杉醇，英文名称 Paclitaxel，别名，，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量 853.92，分子式C47H51NO14。
熔点为213~216℃。
紫杉醇具有高度亲脂性,不溶于水,血浆蛋白结合率 89%~98%,终末半衰期平均值为 5.3~l7.4h, 主要经肝脏代谢,肾脏清除仅 5%。
[1] 结构式如下：2紫杉醇的药用植物资源及药源植物中有效含量研究红豆杉为红豆杉科植物,也称紫杉,全世界约有11种,主要分布于北半球,我国有4种1变种,主要分布于甘肃、陕西、安徽、湖北、湖南、广西、贵州、四川、云南等省区[2-3]。
研究表明[4],植物中紫杉醇含量在万分之二以下,极其低微。
短叶红豆杉树皮中紫杉醇含量最高,其次为中间红豆杉树皮;东亚产四种红豆杉中,云南红豆杉枝叶中紫杉醇含量最高东北红豆杉和美丽红豆杉次之,短叶醇含量则以短叶红豆杉叶最高,东北红豆杉及云南红豆杉次之。
植物中紫杉醇的含量极低,从植物中提取不能满足临床需求,因此大力种植红豆杉、植物细胞培养、化学合成等是解决紫杉醇来源的重要方法。
紫杉醇靶向制剂的研究进展陈建龙;任丽莉;陈国广【摘要】Objective To introduce the progress on the research in paclitaxel targeted delivery. Methods Correlative research of both domestic and abroad was summarized in recent years , and the method of preparation, performance,effective function etc. were introduced. Finally,foreground in the research in paclitaxel targeted delivery was indicated. Results Targeting agents not only improve the solubility of paclitaxel, but also reduce its toxic side effects. Conclusion The paclitaxel targeted delivery supplied a new approach for cancer chemotherapy. So it is a kind of very promising clinical application of dosage forms of anticancer.%目的介绍紫杉醇靶向制剂的研究进展.方法综述近年来国内外相关研究,介绍紫杉醇靶向制剂的制备方法、性能和药效等,指出目前紫杉醇靶向制剂的研究前景.结果紫杉醇靶向制剂不仅提高紫杉醇的溶解度,而且降低其毒副作用.结论紫杉醇靶向制剂为癌症化疗提供了新的研究途径,是很有临床应用前景的抗癌药物剂型.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2011(026)005【总页数】3页(P390,封3-封4)【关键词】紫杉醇;靶向制剂;抗癌药物【作者】陈建龙;任丽莉;陈国广【作者单位】南京工业大学药学院,江苏南京211816;南京工业大学药学院,江苏南京211816;南京工业大学药学院,江苏南京211816【正文语种】中文【中图分类】R94紫杉醇(paclitaxel,taxol),是红豆杉属植物中的一种四环二萜类次生代谢产物,是一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。
肿瘤细胞接触紫杉醇后在细胞内积累大量的微管,这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止在有丝分裂期,阻断了细胞的正常分裂。
另外,有关研究证实,紫杉醇也能够抑制血管新生和肿瘤细胞转移。
紫杉醇是临床化疗药物的一线用药,美国FDA批准,可用于治疗乳癌、晚期卵巢癌、非小细胞癌(NSCLC)、脑部和颈部恶性肿瘤、结肠癌及因ADIS 引起的卡波西氏肉瘤。
紫杉醇由于其水溶性很差,限制了其临床应用。
国内用于临床治疗的是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)和无水乙醇1∶1混合的复合溶媒中。
聚氧乙烯蓖麻油在体内降解会释放组胺导致变态反应。
另有研究表明,cremophor EL可溶解PVC输液器中的二乙烯基邻苯二甲酸盐,引发毒性反应[1]。
此外紫杉醇对机体有许多毒副作用,如骨髓抑制、神经毒性反应、心脏毒性反应、关节或肌肉痛、肝脏毒性反应、肾脏毒性反应等。
靶向制剂可以提高药物在靶部位的浓度,有效降低血液及其他组织中药物,从而减少用药剂量,提高疗效,降低毒副反应。
笔者就国内外紫杉醇靶向制剂的研究进行了综述。
1 植入剂紫杉醇很难透过血脑屏障达到脑组织,对于一些脑部肿瘤,如神经间质胶质瘤,治疗效果不是很有优势。
有研究将紫杉醇制成聚合物植入剂,植入脑部,避开血脑屏障,提高靶部位的药物浓度。
研究者制备了紫杉醇的聚乳酸聚羟基乙酸(PLGA)纳米纤维植入剂[2-3]。
该植入剂的体外释放实验表明,在植入初期出现轻微突释给药,其后给药量趋于稳定,能持续释药60 d,并呈零级递增。
体内植入后14,28和42 d后,血液及其他药物聚集区的紫杉醇量低于检测限,相对于紫杉醇注射液对照组,植入组无相应的神经毒性和全身性毒性反应。
另有研究者制备了紫杉醇PLGA泡沫植入剂[4]。
泡沫孔径在50～400 μ m,有利于药物释放和 PLGA体内降解。
体外肿瘤细胞增殖抑制实验结果表明,该植入剂表现出良好的肿瘤细胞增殖抑制能力,同时能够诱导细胞凋亡,且不会出现肿瘤组织边际细胞复苏的现象。
植入实验动物体内2,3和4周后,其药物释放率分别为5%～9%,10%～15%和20%,呈零级递增。
植入4周后,颅内药物浓度达到平衡稳定,可维持1个月。
经LCMSM检测,颅内组织中无游离态紫杉醇,提示紫杉醇与组织结合后,起到了一定的缓释作用。
在实验期间,实验动物无体质量减少、发生毒性反应等。
2 聚合物纳米粒聚合物纳米粒是通过包裹聚合物载体的方法,将药物制成纳米级别的微粒、毫微粒,所用的聚合物有聚乳酸、聚羟基乙酸(PGA)、甲氧基聚乙二醇(MePEG)、聚己内酯(PCL)等[5],目前最常用的是聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物(PLGA)。
此类聚合物在体内可降解。
聚合物纳米粒表面可进行修饰,以达到更好的靶向效果。
研究者用PLGA来制备紫杉醇纳米粒,并且在纳米粒表面用生物素进行修饰[6]。
在体外细胞毒性实验中,该纳米粒表现出非常大的细胞毒性。
体内肿瘤抑制实验中,该制剂对耐药性肿瘤的抑制作用高于紫杉醇注射给药。
研究者同样在紫杉醇的聚乳酸聚乙二醇(PLA-PEG)纳米粒表面偶联生物素,增加紫杉醇的靶向给药作用,降低了紫杉醇在正常组织的聚集,减少了毒副作用[7]。
研究者在紫杉醇的PLA-PEG纳米微粒上修饰K237-(HTMYYHHYQHHL)多肽[8]。
该多肽可以与血管新生因子2(VEGFR-2或KDP)特异性结合。
在纳米粒上修饰该多肽后,可以将紫杉醇靶向至肿瘤组织,抑制血管新生,从而达到抑制肿瘤的效果。
也有人研究将药物制成磁性微粒,通过外部定向磁场,使药物在靶部位浓集,达到靶向作用。
研究者制备了紫杉醇聚乙二醇聚乳酸聚羟基乙酸磁性纳米粒(PTX-PEG-PLGA)[9]。
张景勍等[10]采用逆相蒸发法制备的紫杉醇磁性泡囊,包封率高达96.29%,在冰箱内(3～5℃)、室温(15～25℃)与37℃(湿度75%)下放置3个月,外观形态、粒径及分布、包封率均几乎无变化。
林本兰等[11]制备的紫杉醇磁靶向微粒,是以紫杉醇和自制的纳米F3O4水溶胶混合,除去有机溶剂。
其有效载药量达3.013%,在72 h内未见任何不溶物析出。
3 脂质体紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液相比,具有更高的抗肿瘤活性和较低的毒性,耐受性也明显好于紫杉醇注射液。
紫杉醇脂质体的制备多数采用薄膜分散法,也可以用逆相蒸发法。
国内已有注射用紫杉醇脂质体上市,商品名为力扑素。
据研究显示,紫杉醇脂质体联合使用顺铂,在未进行大剂量激素预处理的前提下,治疗2个疗程,不会出现严重的变态反应及胃肠道反应,且疗效与传统的紫杉醇类似。
另外,紫杉醇脂质微球注射液,也已于2007年9月在国内获得批准进入临床研究[12]。
但是普通脂质体对网状内皮组织系统具有被动靶向性,且在体内容易经血液蛋白、酶作用造成包封药物的渗漏,从而导致脂质体不能将药物定向运送到靶区。
为提高脂质体的靶向性,国内外广泛关注新型脂质体的研究。
主要有隐形脂质体、热敏脂质体、磁性脂质体、免疫脂质体、pH敏感脂质体等。
将一些单克隆抗体、多肽、化合物与载有紫杉醇的脂质体偶联制成免疫脂质体,可以提高脂质体的主动靶向性。
Wu Jun等[13]制备紫杉醇叶酸受体靶向脂质体。
其脂质比率是:磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)∶二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)∶单甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺聚合物(mPEGDSPE)∶叶酸聚乙二醇磷脂酰乙醇胺聚合物(folate-PEGDSPE)为85.5∶9.5∶4.5∶0.5,脂质与紫杉醇的比率是33∶1。
先通过二步法化学合成folate-PEG-DSPE。
将这些物质溶解于氯仿,40℃下真空旋转蒸发除去溶剂后,用100 g·L-1蔗糖溶液水化,最后经0.2和0.1 μ m的聚碳酸酯膜挤出,即得。
所制备的紫杉醇叶酸受体靶向脂质体平均粒径为93.4 nm,4℃下保存72 h,脂质体的粒径和药物包封率不发生变化。
Yang Tao等[14]在紫杉醇脂质体表面偶联抗上表皮生长因子-2受体(HER2)的单克隆抗体。
共聚焦显微镜观察发现,该免疫脂质体可通过与肿瘤细胞表面的HER2受体特异性结合而被细胞识别吞噬。
这样便提高了紫杉醇在肿瘤组织处的分布浓度。
与紫杉醇注射液比较,该免疫脂质体的血液半衰期明显延长,达12.20 h。
肖超等[15]将硬脂酸、乙醇、Tween 80和紫杉醇在(73±2)℃水浴中混合搅拌至透明,迅速加入分散好的F3O4纳米粒磁液,搅拌均匀,冷冻干燥后即得紫杉醇磁性纳米脂质体。
4 微乳将紫杉醇制成微乳,不仅可以增加紫杉醇的水溶性,而且可以通过网状内皮细胞的吞噬,在部分组织器官中浓集,达到被动靶向作用。
王俊平等[16]利用薏米仁油制备紫杉醇微乳,并且在其表面用聚乙二醇(PEG)进行修饰,增加了该微乳的血液循环时间。
实验结果表明,薏米仁油紫杉醇微乳不仅降低了紫杉醇的急性毒性,而且薏米仁油和紫杉醇具有显著的协同抗肿瘤作用。
有学者报道[17],利用低密度脂蛋白紫杉醇聚合物(LDL-PTX)的纳米微乳治疗动脉血管粥样硬化,通过LDL将紫杉醇靶向运至病变冠状动脉处,抑制血管上表皮细胞增殖。
紫杉醇在血液中的半衰期达到23.35 h,且不影响人体正常血脂水平。
紫杉醇Tocosol乳剂2005年1月获美国FDA批准用于非表皮尿路癌治疗。
但针对乳腺癌疗效评价研究的Ⅲ期临床研究,却未能获得预期结果,特别在安全性方面,故Sonus公司在2007年9月宣布Ⅲ期临床研究失败,并放弃向FDA的新药申请[12]。
5 生物大分子聚合物生物大分子与紫杉醇结合,可以提高紫杉醇的疗效和水溶性,并有一定的主动靶向性能。
此类大分子主要有白蛋白,透明质酸、脂肪酸、氨基酸等。
美国FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液上市(ABRAXANE),由美国生命科学(American Bioscience)公司开发用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。
该品的批准基于对转移性乳腺癌病人3项临床研究的数据,包括2项106例患者参加开放的Ⅱ期临床研究,1项 454例患者参加,与采用Cremophor-EL溶媒的Taxol注射液进行的随机对照Ⅲ期临床研究。
接受该药治疗的病人疗效几乎是含cremophor-EL溶媒紫杉醇制剂的2倍。
