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制剂生产工艺放大研究中重点关注的问题一、问题产生的背景为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，需要进行工艺放大研究。
制剂生产工艺放大研究是制剂制备工艺研究的重要内容和必要阶段，为实验室研究和工业化生产搭建了桥梁和纽带，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。
由于实验室制剂研制设备、操作条件等与工业化生产可能无法一致，在实验室基础上确立的制备工艺在产品获准上市后，进行工业化生产中常遇到工艺放大方面的问题，有些只好通过变更已批准的生产工艺和处方以适应工业化生产的要求。
造成上述问题的主要原因就是对制剂生产工艺的放大与中试研究不够。
即使对于普通胶囊剂而言，工艺放大时也可能会遇到问题，如工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能不完全适应工业化生产的需要，引起致重量差异变大。
对于缓释、控释等新剂型，工艺放大研究就显得更为重要。
国外对制剂生产工艺放大研究已经形成了初步的研究思路。
在《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》中，引入了制剂生产工艺放大研究的理念，这也是药品生产过程控制的重要基础。
尽管通过对国内外相关技术指导原则的学习，以及与国内外大型制药企业的学术交流，对制剂生产工艺放大研究的目的和研究重点有了一定的了解，但仍需在新领域进行较为深入的研究，以便对制剂生产工艺放大研究的研究设计、研究步骤和目标等形成可供研发与评价的基本思路。
为了更好地了解国内制剂生产工艺放大研究的实际情况，积累相关信息，进一步加深对制剂生产工艺放大研究重点和研究方法等的了解，拟向社会征集此专题的相关资料、意见和建议。
并希望通过各界对制剂生产工艺放大研究的探讨，形成对审评工作有帮助的评价思路和评价要点，以更好地保证药品质量。
二、拟讨论问题制剂生产工艺放大研究是从制剂实验室制备向工业化生产过渡的重要环节，对实现制剂工业化生产具有重要作用，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。
药物合成工艺放大研究1 工艺放大需要考虑的因素过去的数十年里，化学工艺研发有巨大的进展并积累了大量的可用资源。
比如在20世纪50年代, 生产工艺中很少考虑的安全、在线控制、纯化和分析等。
今天，我们在生产设备中的产品，还会考虑到不要有其他的杂质污染产品。
如今，只有通过安全的危险分析、合适的反应器选择、人员安全保护、实验室里成功的小试、发展一些至关重要的在线控制和通过小试完成完整的产品分析之后，正式生产才可以进行。
尽管经历数十年的变革，化学工艺研发无论是过去还是现在都最注重关键的一点：按时交货。
在连续的药物研发体系中，时间是至关重要的。
6个月的延迟上市可能降低一个药物整个生命周期里50%的利润。
当一个备选药物接近上市时，将需要大量制备原料药，并且更多的资源（昂贵的起始原料、人力等）要投入其中。
及时的工艺研发能避免因投入过大而导致的延误上市。
由于只有少于10%的备选药物能从试验的工厂放大阶段到最终上市，因此在工艺研发早期投入时间和金钱时要谨慎。
在实验室研发阶段，对工艺研究的重点一般在于提高实验室反应的收率、让小规模生产更加容易重复，并着眼于100g以上的有效放大，这些结果可使随后的发展阶段进展顺利。
从克级向100g以上放大会导致不可预见的问题。
安全操作是降低风险的核心，因为放大后发生事故的可能性会增加，这些事故包括人员的伤害、设备的损失、交货的延误、公司声誉的损害及其他更大的损失。
有些公司要求任一工艺试验在工厂放大前都要做好安全危害评估；有些公司在放大规模达到设定的阈值时进行安全危害评估。
这类评估也可能在更早期的毫克级时就已进行。
例如用差示扫描虽热法来预计生产过程的放热。
大规模（如50L以上）反应还要考虑常规操作时间的拉长，而克级试验则没有这方面的担心。
这主要是由于常规用于放大的圆柱形或球形反应釜传热较慢，尽管（球形）容器的体积和直径的立方成正比，但其表面积和直径的平方成正比。
由于大型反应釜通过夹套内流动的热传导介质来控制温度，热传导效率的增加比集体增加要慢很多。
