化学制药工艺学课件--第5章中试放大与生产工艺规程
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制药工艺学-中试放大与工艺规程PPT
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工艺规程
规定如何进行制药工艺操作的书面文 件，包括原材料的选用、加工步骤、 操作条件、质量检测和控制方法等。
课程目标
01
掌握中试放大的基本原理和方法，理解中试放大过 程中可能出现的问题及其解决方案。
02
了解工艺规程的制定和实施，掌握制药工艺操作的 基本要求和规范。
03
培养学生对制药工艺学的兴趣和热情，提高其解决 实际问题的能力。
结果分析
对实验数据进行整理和分析，评估中试放大结果 与实验室结果的差异和原因。
工业化生产建议
根据中试放大结果，提出工业化生产的工艺参数优化和 设备选型建议。
03
工艺规程概述
工艺规程的定义与重要性
定义
工艺规程是制药生产过程中必须 遵循的操作程序和规范，用于确 保药品质量和安全。
重要性
工艺规程是制药企业生产合格药 品的基础，是实现药品生产标准 化的关键，也是保障药品质量和 安全的重要措施。
02
中试放大概述
中试放大的定义与重要性
定义
中试放大是在实验室工艺确定后，将实验室规模的工艺过程放大至中等规模的 反应器或生产设备，以验证工艺在扩大规模下的可行性、稳定性和重复性。
重要性
中试放大是连接实验室研究和工业化生产的重要桥梁，旨在确保实验室工艺在 工业化生产中的可行性，为工业化生产的工艺参数优化和设备选型提供依据。
规程，提高生产效率与产品质量。
案例三：中试放大与工艺规程的协同优化
要点一
总结词
要点二
详细描述
中试放大与工艺规程在制药工艺学中相互关联，通过协同 优化可实现更高效、经济的药品生产。
中试放大过程中收集的数据和经验可以为工艺规程的制定 提供参考，帮助完善生产流程和参数。同时，工艺规程的 实施过程中也可以根据实际情况对中试放大结果进行验证 和调整，以实现更优化的生产效果。通过中试放大与工艺 规程的协同优化，可以提高药品生产的成功率、降低成本 并缩短商业化生产的时间。
化学制药工艺学课件第5章中试放大与生产工艺规程
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式， 并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的 设备材质的选择。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可 以用铝板作反应容器。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
8)生产工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生 产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制； 后处理方法及收率等。
9)生产技术经济指标 生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步 收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率 及成本；原辅材料及中间体消耗定额。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
v 车间总收率
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
四、物料计算的步骤
①收集和计算所必需的基本数据。 ②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定 条件画出流程简图。 ③选择物料计算的基准。 ④进行物料衡算 ⑤列出物料平衡表
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的 转化量＝反应器中的积累量
以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可 以用铝板作反应容器。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
8)生产工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生 产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制； 后处理方法及收率等。
9)生产技术经济指标 生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步 收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率 及成本；原辅材料及中间体消耗定额。
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
v 车间总收率
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
四、物料计算的步骤
①收集和计算所必需的基本数据。 ②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定 条件画出流程简图。 ③选择物料计算的基准。 ④进行物料衡算 ⑤列出物料平衡表
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
化学制药工艺学课件第5章中试放大 与生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的 转化量＝反应器中的积累量
以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
中试放大与生产工艺规程概述
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❖ 车间总收率
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四、物料计算的步骤
①收集和计算所必需的基本数据。 ②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定 条件画出流程简图。 ③选择物料计算的基准。 ④进行物料衡算 ⑤列出物料平衡表
输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg）
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
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三、中试放大的研究内容
❖1、生产工艺路线的复审 ❖ 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出 难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修 正其工艺过程。 ❖
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三、收集有关计算数据
收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等 的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物 料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
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▪ 收率（产率） ▪ 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论
2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧 啶：
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学习内容 Learning Contents
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
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第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
❖ 车间总收率
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四、物料计算的步骤
①收集和计算所必需的基本数据。 ②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定 条件画出流程简图。 ③选择物料计算的基准。 ④进行物料衡算 ⑤列出物料平衡表
输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg）
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
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三、中试放大的研究内容
❖1、生产工艺路线的复审 ❖ 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出 难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修 正其工艺过程。 ❖
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三、收集有关计算数据
收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等 的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物 料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
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▪ 收率（产率） ▪ 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论
2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧 啶：
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31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
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第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
第五章中试放大与生产工艺规程.pptx
影响药品的质量，与工艺过程很难分割，通常将其列 人工艺过法 当一种药物的小试工艺稳定后，即工艺路线和反
应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模 放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂 规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般 每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律， 并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新 药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前 药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品 剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成
反应一般不会因小试验、中试放大和大型生产的条件 不同而有明显变化，但各步的最佳工艺条件，则随试 验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把 实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件 原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质 量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良 后果。
❖ 优点： 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为 基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周 期。
❖ 近年来微型中间装置的发展也很迅速，即用微型中 间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确 的设计数据。其优点是费用，建设快，在一般情况 下，不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中 某一关键环节的中试放大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
❖ 第一节 中试放大 ❖ 第二节 物料平衡 ❖ 第三节 生产工艺规程
化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然
物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学 结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体 机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个 相互联系的劳动过程的总和称为生产过程，生产过 程还包括对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。 根据生产工序的繁杂程度，生产规模的大小，一个 药品的生产过程可分为若干个生产岗位。
应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模 放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂 规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般 每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律， 并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新 药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前 药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品 剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成
反应一般不会因小试验、中试放大和大型生产的条件 不同而有明显变化，但各步的最佳工艺条件，则随试 验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把 实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件 原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质 量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良 后果。
❖ 优点： 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为 基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周 期。
❖ 近年来微型中间装置的发展也很迅速，即用微型中 间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确 的设计数据。其优点是费用，建设快，在一般情况 下，不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中 某一关键环节的中试放大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
❖ 第一节 中试放大 ❖ 第二节 物料平衡 ❖ 第三节 生产工艺规程
化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然
物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学 结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体 机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个 相互联系的劳动过程的总和称为生产过程，生产过 程还包括对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。 根据生产工序的繁杂程度，生产规模的大小，一个 药品的生产过程可分为若干个生产岗位。
化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
❖ 收率（产率） ❖ 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论
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实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
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小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
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Learning Contents
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
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第一节 中试放大
一、中试放大的目的
验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件， 及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车 间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗 等。
②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2、每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其
中余下的36天作为车间检修时间。 工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更
少一些时间计算。 连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可 以用铝板作反应容器。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查 药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应热 效应较大。中试放大时必须 根据物料性质和反应特点注 意研究搅拌器的型式，考察 搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应 时，要选择合乎反应要求的 搅拌器型式和适宜的搅拌速 度。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程
化学制药工艺学中试放大与生产工艺规程在化学制药工艺学中，中试放大和生产工艺规程是非常重要的环节。
中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，以验证合成路线的可行性和优化反应条件；而生产工艺规程则是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
本文将分别介绍中试放大和生产工艺规程的概念、意义和关键步骤。
一、中试放大1. 概念中试放大是将实验室中的小规模合成方法放大到中试规模，通常是几十升到几百升的反应容器。
中试放大的目的是验证实验室中的合成路线在更大规模下是否依然有效，以及优化反应条件，寻找最佳的合成方法。
2. 意义中试放大的意义在于，通过放大规模的实验验证合成路线的可行性，避免了直接将实验室中的方法应用到工业生产中可能出现的问题。
同时，中试放大也可以优化反应条件，提高产率和纯度，降低成本，为后续的生产工艺规程制定提供重要参考。
3. 关键步骤中试放大的关键步骤包括：确定放大规模、选择反应设备、优化反应条件、验证产物结构和性质、评估安全风险等。
在确定放大规模时，需要考虑反应容器的大小、搅拌方式、加热方式等因素；选择反应设备时，需要考虑反应物的混合方式、产物的分离方式等；优化反应条件包括温度、压力、反应时间等参数的调整，以提高产率和纯度；验证产物结构和性质是通过分析手段确定产物的结构和纯度，评估安全风险则是考虑反应中可能出现的危险情况，制定相应的安全措施。
二、生产工艺规程1. 概念生产工艺规程是根据中试放大的结果，制定出适合工业生产的具体操作步骤和参数。
生产工艺规程包括原辅料的采购、生产设备的选择和维护、操作步骤、反应条件、产物的分离和纯化、质量控制等内容。
2. 意义生产工艺规程的意义在于，将中试放大的结果转化为具体的操作步骤和参数，为工业生产提供了可操作性的指导。
生产工艺规程的制定可以保证产品的质量和稳定性，提高生产效率，降低生产成本，确保生产过程的安全和环保。
3. 关键步骤生产工艺规程的关键步骤包括：原辅料的采购和质量控制、生产设备的选择和维护、操作步骤的制定、反应条件的控制、产物的分离和纯化、质量控制的建立等。
中试放大与生产工艺规程(PPT 42页)
21
(4)选择性：各种主、副产物中，主产物所 占分率。
收率、转化率和选择性的关系：
22
甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反 应制备三甲氧苯甲酸工序，投料没食子酸 25.0kg，测得未反应的没食子酸2.0kg，生成 三甲氧苯甲酸24.0kg，求选择性和收率。
23
由已知条件得：
24
28
生产工艺规程的基本内容 (1) 产品介绍叙述产品规格和药理作用等，包
括： ①名称(商品名、化学名和英文名等)； ②化学结构式，分子式和分子量等； ③性状(物化性质)； ④质量标准及检验方法； ⑤药理作用、毒副作用； ⑥包装与贮存。
29
(2) 化学反应过程 按化学反应，分工序写出主反应、副反应、
(2)转化率 转化率：反应过程中，对某一组分来说，
反应物所消耗的物料量与投入反应物料量 之比简称该组分的转化率。一般以百分率 表示。
20
(3)收率：某重要产物实际收的量与投入原料 计算的理论产量之比值，也以百分率表示， 有两种计算方法。
某产品的总收率：合成该产品的各反应(也 也包括物理过程)的收率的乘积。
对应于工艺流程示意图，物料流程图也有两 种表示方法：
以方框流程表示单元操作及物料成分和数量 将物料衡算和能量衡算结果直接加进工艺流
程示意图中，得到物料流程图
38
带控制节点工艺流程图： 是表示全部工艺设备、物料管道、阀门、
设备附件以及工艺和自控仪表的图例、号 等的一种内容较为详细的工艺流程，也称 生产控制流程图或工艺控制流程图
39
口服液生产工段带控制点的工艺流程图
40
41
作业 1 中试放大的主要方法。 2 物料衡算的重要性及主要内容。 3 转化率、收率和选择性的定义，三者之
(4)选择性：各种主、副产物中，主产物所 占分率。
收率、转化率和选择性的关系：
22
甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反 应制备三甲氧苯甲酸工序，投料没食子酸 25.0kg，测得未反应的没食子酸2.0kg，生成 三甲氧苯甲酸24.0kg，求选择性和收率。
23
由已知条件得：
24
28
生产工艺规程的基本内容 (1) 产品介绍叙述产品规格和药理作用等，包
括： ①名称(商品名、化学名和英文名等)； ②化学结构式，分子式和分子量等； ③性状(物化性质)； ④质量标准及检验方法； ⑤药理作用、毒副作用； ⑥包装与贮存。
29
(2) 化学反应过程 按化学反应，分工序写出主反应、副反应、
(2)转化率 转化率：反应过程中，对某一组分来说，
反应物所消耗的物料量与投入反应物料量 之比简称该组分的转化率。一般以百分率 表示。
20
(3)收率：某重要产物实际收的量与投入原料 计算的理论产量之比值，也以百分率表示， 有两种计算方法。
某产品的总收率：合成该产品的各反应(也 也包括物理过程)的收率的乘积。
对应于工艺流程示意图，物料流程图也有两 种表示方法：
以方框流程表示单元操作及物料成分和数量 将物料衡算和能量衡算结果直接加进工艺流
程示意图中，得到物料流程图
38
带控制节点工艺流程图： 是表示全部工艺设备、物料管道、阀门、
设备附件以及工艺和自控仪表的图例、号 等的一种内容较为详细的工艺流程，也称 生产控制流程图或工艺控制流程图
39
口服液生产工段带控制点的工艺流程图
40
41
作业 1 中试放大的主要方法。 2 物料衡算的重要性及主要内容。 3 转化率、收率和选择性的定义，三者之
第五章 中试放大与生产工艺规程
CHO OH HO
O
CHO
n
盐酸的用量是关键！
糠醛
例 2：
CH3CHO
Cl2/ CH3OH
Cl OCH3 OCH3
CH3ONa /CH3OH
H3CO
OCH3 OCH3
H2N NH O O S NH NH2
BaSiO3-H2SiO3
H3CO
OCH3
PCl3/ DMF / CH3ONa
H2N NH O O S N N OCH3
例：
CHO H HO H H OH H OH OH CH2OH H HO H H CH2OH OH H OH OH CH2OH CH2OH O
H2/Raney Ni 催化氢化
黑乙酸菌 氧化
H HO HO
OH H H CH2OH
D-葡萄糖
D-山梨醇
COOH
L-山梨糖
OH O HO H OH O
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
《药品生产质量管理规范（附录）》（1998年修订） 1999年6月19日印发，其中关于原料药的规定 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规 定限度内的均质产品为一批； 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混 合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合前的 产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可 追踪的纪录。
磺胺-5-甲氧嘧啶
例 3：
OH HO OH O OH OC12H21O9
O / NaOH HOH CH CO 2 2
OCH2CH2OH OCH2CH2OH OH O OC12H21O9
芦丁
7，4’，3’-三羟基芦丁
5. 工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑 使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特 别要注意缩短工序、简化操作。
制药工程学中试放大与工艺规程
02
03
审核
由专业技术人员对工艺规 程进行审核，确保其符合 相关法规和标准要求，以 及生产的实际情况。
批准
经审核合格的工艺规程， 应由企业技术负责人批准， 并加盖公章后生效。
变更控制
对工艺规程的任何变更， 都应进行严格的变更控制， 确保变更的合理性和可行 性。
04 中试放大过程中的问题与 对策
设备选型与配置问题
中试放大的实施步骤与监管要求
实施中试放大
按照设计流程进行操作，记录详细步骤和数据。
中试放大结果评估
对实验数据进行分析，评估放大效果，提出改进意见。
中试放大的实施步骤与监管要求
01
监管要求
02
03
04
制定详细的中试放大监管规定 ，确保实验过程的安全性和数
据的可靠性。
对中试放大的原料、设备、操 作等进行全面检查，确保符合
经验总结
深入市场调研，明确产品质量标准； 系统梳理工艺流程，制定详细操作规 范；建立严格的质量监控体系，保障 产品质量。
失败案例分析及教训汲取
案例一
某制药公司中试放大失 败
背景介绍
该公司试图将一种新型 抗病毒药物从实验室规 模放大到中试规模，但 在放大过程中遇到严重 问题，导致项目失败。
原因分析
工艺参数未经充分优化， 导致产品质量不稳定； 设备选型不当，生产效 率低下；团队建设不足， 操作技能欠缺。
失败案例分析及教训汲取
• 教训汲取：充分优化工艺参数，确保产品质量稳定；谨慎选择 设备型号和配置，提高生产效率；重视团队建设与培训，提升 员工操作技能。
失败案例分析及教训汲取
案例二
另一制药公司工艺规程执行不力
背景介绍
第五章 中试放大与生产工艺
迫使车间采用新原料、新工艺设备，于是要求重新研究 工艺过程和反应条件；
▲副产品和三废的回收、综合利用及处理问题在中试 阶段不可能全部解决。
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
第二节 放大试验的基本概念和方法
中试放大的方法有逐级经验放大法、相似放大法和 数学模拟放大法。 1.相关概念
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
什么是中试放大？
采用金属或玻璃制造的小型工业器械．应用工业级原料， 按照实验室最佳工艺条件进行操作。通过一系列的实验研 究之后，可以核对、校正和补充实验室获得的数据。
▲为什么要进行中试放大 G.E.Davis(第一部《化学工程手册》的作者)指出：
与原体第之间的存在一定的相似性进行放大。 ⑵相似理论 几何相似：几何相似要求两个大小不同体系的对应
尺寸具有比例性。 运动相似：运动相似要求具有时间的比例性，即在
几何相似的两体系中，各对应点的运动速率相同。 动力相似：动力相似要求具有力的比例性，即在几
何相似的两体系中，各对应点承受的作用力相同。 热相似：热相似要求在几何相似的两体系间，各对
“在实验室中几克物料的小实验，对于指导大型工厂 的建设工作并没有什么作用。但用数公斤物料进行的 试验，则无疑可提供大型工厂需要的全部数据。” 可 见，工业化设计工作要在一定规模的完整试验基础上 才能进行。
重庆大学化学化工学院 耐劳苦 尚俭朴 勤学业 爱国家
确定工艺路结后，每步化学合成反应或生物合成反应 一般不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明 显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等 外部条件的不同而有可能需要调整。这是因为：
4.化学反应工程理论指导放大 化学反应工程理论指出，“放大效应”的主要原因
▲副产品和三废的回收、综合利用及处理问题在中试 阶段不可能全部解决。
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第二节 放大试验的基本概念和方法
中试放大的方法有逐级经验放大法、相似放大法和 数学模拟放大法。 1.相关概念
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什么是中试放大？
采用金属或玻璃制造的小型工业器械．应用工业级原料， 按照实验室最佳工艺条件进行操作。通过一系列的实验研 究之后，可以核对、校正和补充实验室获得的数据。
▲为什么要进行中试放大 G.E.Davis(第一部《化学工程手册》的作者)指出：
与原体第之间的存在一定的相似性进行放大。 ⑵相似理论 几何相似：几何相似要求两个大小不同体系的对应
尺寸具有比例性。 运动相似：运动相似要求具有时间的比例性，即在
几何相似的两体系中，各对应点的运动速率相同。 动力相似：动力相似要求具有力的比例性，即在几
何相似的两体系中，各对应点承受的作用力相同。 热相似：热相似要求在几何相似的两体系间，各对
“在实验室中几克物料的小实验，对于指导大型工厂 的建设工作并没有什么作用。但用数公斤物料进行的 试验，则无疑可提供大型工厂需要的全部数据。” 可 见，工业化设计工作要在一定规模的完整试验基础上 才能进行。
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确定工艺路结后，每步化学合成反应或生物合成反应 一般不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明 显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等 外部条件的不同而有可能需要调整。这是因为：
4.化学反应工程理论指导放大 化学反应工程理论指出，“放大效应”的主要原因
制药工程学中试放大与工艺规程
常用的中试放大方法: 有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。
6
⑴ 经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大 (小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)
来摸索反应器的特征。 它也是目前药物合成中采用的主要方法。 经验放大法:根据空时得率相等的原则,即虽然反 应规模不同,但单位时间、单位体积反应器
所生产的产品量或处理的原料量相同. 通过物料平衡求出为完成规定的生产任务所需 处理的原料量后,得到空时得率的经验数据,
∴首先要对过程进行合理简化， 提出物理模型，用来模拟实际反应过程。
再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。 有数学模型，可在计算机上研究各参数变化对过程的影响。 数学模拟放大法:以过程参数间的定量关系为基础，
不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周期。
器甲醇钠浓度逐渐升高，同时反应生成物(5-3)沸点较高,
反应物可在常压下顺利加热至140℃进行反应，从而把原
来要求在加压条件下进行的反应改变成为常压反应。 22
⑸ 工艺流程与操作方法的确定 在中试阶段 ∵处理物料增加
∴有必要考虑适合于工业生产要求的 反应与后处理的操作方法，
特别要注意缩短工序，简化操作。 要从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。 为减轻劳动强度，尽量采取自动加料和管线输送。
的反应器，可大幅度地提高放大倍数, 可省去中试放大,而根据小试数据直接进行工程放大。13
近年来微型中间装置的发展很迅速，即用微型中间装置 取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。 优点:费用低，建设快，一般不必做全工艺流程的中试放
大，而只做流程中某一关键环节的中试放大。 中试放大装置，可根据反应条件和操作方法等进行选择
6
⑴ 经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大 (小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)
来摸索反应器的特征。 它也是目前药物合成中采用的主要方法。 经验放大法:根据空时得率相等的原则,即虽然反 应规模不同,但单位时间、单位体积反应器
所生产的产品量或处理的原料量相同. 通过物料平衡求出为完成规定的生产任务所需 处理的原料量后,得到空时得率的经验数据,
∴首先要对过程进行合理简化， 提出物理模型，用来模拟实际反应过程。
再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。 有数学模型，可在计算机上研究各参数变化对过程的影响。 数学模拟放大法:以过程参数间的定量关系为基础，
不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周期。
器甲醇钠浓度逐渐升高，同时反应生成物(5-3)沸点较高,
反应物可在常压下顺利加热至140℃进行反应，从而把原
来要求在加压条件下进行的反应改变成为常压反应。 22
⑸ 工艺流程与操作方法的确定 在中试阶段 ∵处理物料增加
∴有必要考虑适合于工业生产要求的 反应与后处理的操作方法，
特别要注意缩短工序，简化操作。 要从加料方法、物料分离和输送等方面考虑。 为减轻劳动强度，尽量采取自动加料和管线输送。
的反应器，可大幅度地提高放大倍数, 可省去中试放大,而根据小试数据直接进行工程放大。13
近年来微型中间装置的发展很迅速，即用微型中间装置 取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。 优点:费用低，建设快，一般不必做全工艺流程的中试放
大，而只做流程中某一关键环节的中试放大。 中试放大装置，可根据反应条件和操作方法等进行选择
6第5章_中试放大与生产工艺规程2013
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
环氧乙烷、氢氧化钠过量、一二四羟基产物过 高、需要离子交换除氯化钠
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
环氧乙烷、氢氧化钠用量减少50-40%节省原料降低 成本，无需离子交换工序，目标产物符合药典要求
三、中试放大的研究内容
1.生产工艺路线的复审 2.设备材质与型式的选择 3.搅拌器型式与搅拌速度的考查 4.反应条件的进一步研究 5.工艺流程与操作方法的确定 6.物料衡算 7.安全生产和“三废”防治措施的研究 8.原辅材料、中间体的物理性质和化工常数的测定 9、原辅材料和中间体的质量控制 10.消耗定额、原料成本、操作工时与生产周期的计算
若原料分解。但后来，即使多次精 馏乙睛，仍收效甚微。最后探明，是由于乙腈系由醋 酸铵热解制得，其中间产物为乙酰胺。
工业原料中乙酰胺的存在，会使少量氨钠分解。但乙 腈中少量的乙酰胺用精馏方法不易除去。后来采用氯 化钙溶液洗涤方法除去乙酰胺，顺利地解决了这个问 题。
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 1、通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或 定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居 多。
②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡 算。
③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
2、每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其 中余下的36天作为车间检修时间。
原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定 为 解决生产工艺和安全措施中的问题，须测定某些物料 的性质和化工参数，如比热、粘度、爆炸极限等。
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
环氧乙烷、氢氧化钠过量、一二四羟基产物过 高、需要离子交换除氯化钠
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
环氧乙烷、氢氧化钠用量减少50-40%节省原料降低 成本，无需离子交换工序，目标产物符合药典要求
三、中试放大的研究内容
1.生产工艺路线的复审 2.设备材质与型式的选择 3.搅拌器型式与搅拌速度的考查 4.反应条件的进一步研究 5.工艺流程与操作方法的确定 6.物料衡算 7.安全生产和“三废”防治措施的研究 8.原辅材料、中间体的物理性质和化工常数的测定 9、原辅材料和中间体的质量控制 10.消耗定额、原料成本、操作工时与生产周期的计算
若原料分解。但后来，即使多次精 馏乙睛，仍收效甚微。最后探明，是由于乙腈系由醋 酸铵热解制得，其中间产物为乙酰胺。
工业原料中乙酰胺的存在，会使少量氨钠分解。但乙 腈中少量的乙酰胺用精馏方法不易除去。后来采用氯 化钙溶液洗涤方法除去乙酰胺，顺利地解决了这个问 题。
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 1、通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或 定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居 多。
②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡 算。
③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
2、每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其 中余下的36天作为车间检修时间。
原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定 为 解决生产工艺和安全措施中的问题，须测定某些物料 的性质和化工参数，如比热、粘度、爆炸极限等。
第五章中试放大与生产工艺规程-PPT课件
2.相似放大法
利用经验法能简便地估算出所需要的反应器容积， 在化学合成药物的中试放大研究中，主要采用经验 放大法。 相似放大法主要是应用相似理论进行放大，一般只 适用于物理过程的放大，而不宜用于化学反应过程 的放大。在化学制药反应器中，化学反应与流体流 动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何 相似、流体力学相似、传热相似、传质相似和反应 相似是不可能的。 一般情况下，既要考虑反应的速度，又要考虑传递 的速度，因此采用局部相似的放大法不能解决问题。 相似放大法只有在某些特殊情况下才有可能应用， 例如反应器中的搅拌器与传热装置等的放大。
第一节 中试放大
一、中试放大研究方法 当一种药பைடு நூலகம்的小试工艺稳定后，即工艺路线和反 应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模 放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂 规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般 每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。 研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律， 并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新 药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前 药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品 剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。
采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须 与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。 经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应 条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。 优点：利用经验法能简便地估算出所需要的反应器 容积，在化学合成药物的中试放大研究中，主要采 用经验放大法。 缺点：缺乏理论指导，对放大过程存在的问题很难 提出解决办法。因放大系数不可能太高，开发周期 较长。对同一过程，每次放大都要建立装置，开发 成本高。
制药工艺学-中试放大与工艺规程
混合法
将逐步放大法、相似模拟法和数学模 型法等方法相结合，综合利用各种方 法的优点，提高中试放大的成功率和 效率。
其他方法
如经验放大法、专家系统法等，这些 方法在某些特定情况下也能取得较好 的效果，但一般需要根据具体情况进 行选择和应用。
03 工艺规程制定及优化
工艺规程内容及格式要求
工艺规程内容
05 生产过程控制与质量保障 体系建设
生产过程控制关键环节识别
原料质量控制
确保原料来源可靠，质量稳定，符合相关标准和 要求。
生产工艺控制
严格按照工艺规程进行操作，确保生产过程的稳 定性和可控性。
中间品和成品检验
建立完善的检验制度，对中间品和成品进行全面、 准确的检测，确保产品质量符合要求。
质量保障体系构建要素分析
考虑设备升级
随着技术的不断进步，应考虑设备的 可升级性，以便在未来进行技术升级 时能够降低成本。
设备布局设计思路和方法
工艺流程导向
空间利用率
根据生产工艺流程，将设备按照生产顺序进 行合理布局，减少物料搬运和人员走动距离， 提高生产效率。
充分利用厂房空间，合理规划设备布局，提 高空间利用率，降低生产成本。
过程控制和检验
通过严格的过程控制和检验，确保生产过 程中的每一个环节都符合预期要求，防止 不合格品的产生。
持续改进策略探讨
采用先进技术和设备
积极引进先进的生产技术和设备，提 高生产效率和产品质量水平。
加强员工培训和教育
定期开展员工培训和教育活动，提高 员工的专业技能和质量意识。
实施绩效评估和奖励机制
02 中试放大方法与策略
逐步放大法
实验室规模研究
01
在小试阶段，对反应条件、原料配比、催化剂等进行详细研究，
第五章-中试放大与生产工艺(2024版)
1. 生产工艺路线的确认和复审 例：抗癌药物氮芥（chlormethine，5-6）曾用乙醇做溶剂
精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。 中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无 水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶
析出，从而解决了产品质量问题。
例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反 应制备对乙酰氨基酚（paracetamol ，扑热息痛， 5-7）
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
物料 流量 摩尔组 名称 /kmolh-1 成/%
输 苯和
甲苯
入
混合 液
输 馏出液
80
200 苯：0.4
甲苯：0.6 出 釜液
120
苯： 0.985 甲苯： 0.015
苯：0.01 甲苯： 0.99
总计 200
总计 200
Hale Waihona Puke 化学过程的物料衡算例3 甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。 已知甲苯的投料量为1000kg，反应产物中 含对甲苯磺酸1460kg，未反应的甲苯20kg。 试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的 收率和选择性。
X
A
反应消耗 A组分的量 投入反应 A组分的量
100 %
3.收率（产率） 某重要产物实际收的量与投入原料计算
的理论产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 按某一主要原料计算的 理论产量 100 %
产物收得量折算成原料 量
Y
原料投入量
100 %
4.选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。
主产物生成量折算成原料量
二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1.物料衡算的基准
通常采用的基准有：
第五章中试放大与生产工艺规程
各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同， 研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新 药申请注册前应完成中试生产。
1. 实验室研究阶段
这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合 物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任 务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜 采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生 产的距离很大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
第一节 中试放大
一、新药研究
新药研究的最终目的 生产出质量合格的药品、供医疗应用 新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合 于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。
新药合成研究的三个阶段：
1. 实验室研究阶段 2. 中试放大阶段 本章所指的化学制药工艺的放大 3. 工业化生产阶段
四、中试放大的研究方法
（一）研究背景
(1) 当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室 规模放大50~100倍的中试放大过程。
(2) 新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学 和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗 程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完 成的。
例：
CHO
CH2OH
CH2OH
H
OH
H
OH
O
HO
H
HO
H2/Raney Ni
H
黑乙酸菌
H
OH
H
催化氢化 OH
H
氧化 OH
HO
H
H
OH
H
OH
HO
H
CH2OH
D-葡 萄 糖
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
CH2OH
1. 实验室研究阶段
这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合 物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任 务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜 采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生 产的距离很大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
第一节 中试放大
一、新药研究
新药研究的最终目的 生产出质量合格的药品、供医疗应用 新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合 于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。
新药合成研究的三个阶段：
1. 实验室研究阶段 2. 中试放大阶段 本章所指的化学制药工艺的放大 3. 工业化生产阶段
四、中试放大的研究方法
（一）研究背景
(1) 当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室 规模放大50~100倍的中试放大过程。
(2) 新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学 和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗 程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完 成的。
例：
CHO
CH2OH
CH2OH
H
OH
H
OH
O
HO
H
HO
H2/Raney Ni
H
黑乙酸菌
H
OH
H
催化氢化 OH
H
氧化 OH
HO
H
H
OH
H
OH
HO
H
CH2OH
D-葡 萄 糖
氧化葡萄糖酸杆菌/假单孢杆菌 氧化
CH2OH
中试放大与生产工艺规程PPT课件( 42页)
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审
当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难 以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中 的转化量＝反应器中的积累量
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小 型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装 置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现 的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验 及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg 数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
第五章 中试放大与生产工艺规程
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审
当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难 以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中 的转化量＝反应器中的积累量
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小 型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装 置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现 的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验 及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg 数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
第五章 中试放大与生产工艺规程
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确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而又明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅 阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。
2、设备材质与形式的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式， 并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的 设备材质的选择。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可 以用铝板作反应容器。
转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物 料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
X
A
反应消耗A组分的量 投入反应A组分的量
100%
❖ 收率（产率） ❖ 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论
产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 按某一主要原料计算的理论产量 100%
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的 转化量＝反应器中的积累量
3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查
药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应热 效应较大。中试放大时必须 根据物料性质和反应特点注 意研究搅拌器的型式，考察 搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应 时，要选择合乎反应要求的 搅拌器型式和适宜的搅拌速 度。
4.反应条件的进一步研究
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必 要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应 工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简 化操作。
25.0 2.0
❖ 车间总收率
四、物料计算的步骤
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小 型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模 装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发 现的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验 及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要210kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
第五章 中试放大与生产工艺规程
学习内容 Learning Contents
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第一节 中试放大
一、中试放大的目的
验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件， 及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车 间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗 等。
产物收得量折算成原料量
Y
原料投入量
100%
❖ 选择性 ❖ 各种主、副产物中，主产物所占比率。
主产物生成量折算成原料量
反应掉原料量
100%
例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制
备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸25.0kg，
未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸
24.0kg，求转化率、选择性和收率。
OH
HO
OH
+ N aO H
3 (C H 3)2S O 4
MeO 2
O Me O Me
+
3C H 3O S O 2O H
COOH
COOH
188
212
X 25.0 2.0 100% 89.2% 25.0
Y
24.0 25.0 212
100%
83.1%
24.0 188
188
212 100% 93.1%
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合 中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素， 如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积 与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试 验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难
以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其 中余下的36天作为车间检修时间。
工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更 少一些时间计算。
连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。
三、收集有关计算数据
收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等 的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。
+C H 3 O S O 3 N a+H 2 O
中试放大：PTC反应
6.原辅材料和中间体的质量控制
1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的 测定。 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引 起爆炸。
2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧 啶：
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二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1、通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定
型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
2Байду номын сангаас每年设备操作时间
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅 阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。
2、设备材质与形式的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式， 并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的 设备材质的选择。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可 以用铝板作反应容器。
转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物 料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
X
A
反应消耗A组分的量 投入反应A组分的量
100%
❖ 收率（产率） ❖ 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论
产量之比值，也以百分率表示。
产物实际得量 Y 按某一主要原料计算的理论产量 100%
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的 转化量＝反应器中的积累量
3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查
药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应热 效应较大。中试放大时必须 根据物料性质和反应特点注 意研究搅拌器的型式，考察 搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应 时，要选择合乎反应要求的 搅拌器型式和适宜的搅拌速 度。
4.反应条件的进一步研究
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
5.工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必 要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应 工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简 化操作。
25.0 2.0
❖ 车间总收率
四、物料计算的步骤
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小 型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模 装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发 现的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验 及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要210kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
第五章 中试放大与生产工艺规程
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31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第一节 中试放大
一、中试放大的目的
验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件， 及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车 间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗 等。
产物收得量折算成原料量
Y
原料投入量
100%
❖ 选择性 ❖ 各种主、副产物中，主产物所占比率。
主产物生成量折算成原料量
反应掉原料量
100%
例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制
备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸25.0kg，
未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸
24.0kg，求转化率、选择性和收率。
OH
HO
OH
+ N aO H
3 (C H 3)2S O 4
MeO 2
O Me O Me
+
3C H 3O S O 2O H
COOH
COOH
188
212
X 25.0 2.0 100% 89.2% 25.0
Y
24.0 25.0 212
100%
83.1%
24.0 188
188
212 100% 93.1%
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合 中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素， 如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积 与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试 验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审 当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难
以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其 中余下的36天作为车间检修时间。
工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更 少一些时间计算。
连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。
三、收集有关计算数据
收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等 的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。
+C H 3 O S O 3 N a+H 2 O
中试放大：PTC反应
6.原辅材料和中间体的质量控制
1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的 测定。 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引 起爆炸。
2)原辅材料、中间体质量标准的制定。 如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧 啶：
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二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间
1、通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定
型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
2Байду номын сангаас每年设备操作时间