干眼病发病机制的研究进展

24 2007年第12期（总第12期）干眼病发病机制的研究进展福建医科大学第一临床医学院 福建省眼科研究所 朱梅红 韩晓丽 徐国兴[摘要] 干眼病发病机制复杂，任何原因引起的泪液质和量或动力学异常，最终都会引起泪膜的不稳定，导致眼表组织病变。

该文从免疫因素、性激素水平及细胞因子三方面来综述干眼病的发病机制。

[关键词] 干眼病 Sj ögren 综合征 发病机制角结膜干燥症（keratoconjunctivitis sicca ，KCS ）亦称干眼病，是指任何原因引起的泪液质和量或动力学异常导致的泪膜不稳定，并伴有眼部不适症状，导致眼表组织病变为特征的一大类疾病的总称。

眼表与泪膜相互依赖，是构成眼部微环境的两个重要组成部分。

泪膜的稳定与激素、神经的精细调节有关，它们之间构成一个整体功能单位，其中任何一个环节异常都可导致泪液质和量及动力学的异常，从而导致泪膜不稳定和眼表的异常，最终引起干眼病[1]。

本文从不同角度分析干眼病病理生理的研究进展。

1 发病机制 1.1 免疫因素与干眼近年研究表明免疫炎症反应是各种类型干眼症发病的共同机制，泪腺及眼表面的炎症可导致泪腺及眼表上皮细胞损伤及凋亡、泪液中水样液及粘液的分泌减少。

1.1.1 眼表的免疫系统睑结膜和球结膜具有独特的细胞群体，包括杯状细胞、肥大细胞和附属泪腺；同时具有结膜相关淋巴组织，在眼表面免疫反应中具有特殊作用。

泪腺也具有由B 细胞和CD4+T 细胞组成的淋巴滤泡，及位于腺泡基质层中的浆细胞和CD8+T 细胞。

各种原因激活这些免疫细胞均会引起干眼病的发生。

1.1.2 眼表的慢性炎症与干眼干眼是眼表慢性炎症发展的结果[2]。

慢性变应性结膜炎常常引起干眼的发生，Lobefalo L 等[3]研究表明慢性变应性结膜炎因炎症细胞的浸润，释放具有毒性的阳离子颗粒，导致泪膜粘蛋白层中一些成分的减少，使得粘蛋白层失去功能，而出现干眼的症状。

Suzuki S 等[4]进一步研究发现慢性变应性结膜炎也可引起脂质层的不稳定，致使泪膜蒸发过多。

1.1.3 自身免疫性疾病与干眼自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。

眼可为自身抗体攻击的靶器官，干眼可成为自身免疫性疾病的眼部表现之一。

Sjögren 综合征（SS ）是一种累及唾液腺和泪腺的慢性自身免疫性疾病，以泪腺中大量淋巴细胞浸润、泪腺分泌功能被破坏为特征，导致腺体分泌功能的障碍，最终造成严重的眼和口腔干燥，表现为水液缺乏型干眼。

Schenke LK 等[5]认为非肥胖型糖尿病（NOD ）雄性小鼠的泪腺同人类SS 的泪腺存在许多相似的特征,他们比较NOD 雄性小鼠和健康小鼠泪腺组织中的细胞外基质，发现实验组细胞外基质的胶原、葡萄糖胺聚糖、锁链素大量丢失，以致细胞外基质结构改变，导致泪腺功能丧失。

Cejková J [6]等研究发现活性氮在SS 的发病机制中扮演了重要的角色，如内皮型一氧化氮合酶以及诱导型一氧化氮合酶的表达在SS 病患者的结膜上皮明显增多,意味着活性氮促进SS 的发生。

1.2 激素与干眼激素水平的异常可能是导致干眼病发生的重要因素。

研究表明在人的泪腺、睑板腺、角膜、球结膜、穹隆部结膜等，广泛存在着雄激素、雌激素、孕激素和催乳素的受体 [7,8] 。

已证实许多哺乳动物包括人类在内，激素具有调控分泌眼泪的腺体和睑板腺的功能。

1.2.1 性激素的作用机制雄激素是类固醇激素，为C19类化合物，雄激素的种类繁多，如睾酮、双氢睾酮等。

当睾酮与靶组织中的受体相结合形成AR 复合体，使受体产生一系列形态的变化，促使AR 复合物特异地结合到靶细胞染色体的DNA 序列上，两者的相互作用迅速增强RNA 多聚酶II 的活性，促进mRNA 转录。

随着mRNA 产物的增多和复合物的持续作用，对核仁产生一个更强的刺激并合成tRNA 。

此外，细胞内的蛋白质合成装置增多，最终引起生物学效应。

雄激素在促进泪腺分泌泪液方面具有重要作用。

睾丸切除术可导致大鼠的泪腺出现变性改变和分泌功能降低。

雄激素还可以对泪腺组织的形态、生理生化及免疫功能产生影响[9]，雄激素水平升高可以增加泪腺的重量，提高Na-K-ATP 酶的活性，提高泪腺的分泌功能，增强泪腺的免疫耐受性。

雄激素的另一个重要作用是可以调节睑板腺的功能和泪液中脂质的分泌,雄激素水平降低可以导致睑板腺的功能障碍，使睑板腺脂质的分泌量减少，泪液蒸发增强，泪膜破裂时间缩短。

因此，它在保持泪膜的稳定性，减少泪液的蒸发方面起重要作用。

流行病学的研究中发现，绝经后的妇女泪液分泌减少是由于雌激素缺乏所致。

如SS 多发生于女性[10]，患者血清中雌激素的水平明显降低。

由此推断干眼症和激素水平有着密切关系。

Wickham 等[2]已检测到在泪腺及睑板腺中存在雌激素受体，这就意味着雌激素可以对它们的功能直接产生影响。

Sutuzi 等[11]发现雌激素水平的降低可以加重眼表的炎症反应，从而导致干眼症的发生。

2007年第12期（总第12期） 251.3 相关细胞因子与干眼尽管干眼症的病因多种多样，但最终眼表的损害都是经过细胞因子受体介导的炎症过程。

多数细胞活化后可产生多种多样的细胞因子参与炎症、免疫、细胞生长、凋亡、分化和创伤修复。

在干眼症发病机制中起到重要作用的细胞因子主要有以下几种。

1.3.1 表皮生长因子(epidermal growth factor ，EGF)EGF 是Cohen(1962)首次在小鼠的颌下腺中发现的，是由53个氨基酸残基组成的分子多肽，在正常泪液中含有EGF ，研究发现干眼病的泪液中的EGF 含量下降 [12]。

1.3.2 白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)IL-6是一种炎症介质，免疫病理结果显示IL-6在干眼病人的眼泪中含量增高，其在炎症反应中起了重要的作用[13,14]。

这一观点也得到了Cejková J 的证实[6]。

Yoon KC 等[15]利用酶联免疫吸附方法测定干眼病患者眼泪中IL-6和肿瘤坏死因子－α（TNF-α）的含量时，发现它们的表达均增高，但只有IL-6的表达水平和疾病的严重程度相关的，而TNF-α与疾病的严重程度关联不大。

1.3.3 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor ，TNF)TNF 按其结构分两型： TNF α和TNF β，其中由活化的巨噬细胞、单核细胞和T 细胞产生的能使肿瘤坏死的因子称为TNF α，TNF-α的生物学活性主要是通过细胞膜上的特异受体传递信号而实现的。

TNF-α在许多疾病中起着重要的炎症介质作用[16]。

TNF-α可以促进干眼的发生，Trousdale MD 等[17]利用携带TNF-α抑制物基因的腺病毒治疗自身免疫性泪腺炎，结果发现诱导该病的活化的淋巴细胞减少，使病情得到好转，间接说明TNF-α促进干眼的发生。

1.3.4 细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecule ，ICAM ） Gao 等[18]发现ICAM-1在干眼病人的含量比正常人高，也证实了在干眼病人泪腺和结膜组织中ICAM-1表达增加，具有抗原提呈作用，促进淋巴细胞活化、迁移，释放炎症因子损伤眼表。

1.3.5 Neurturin 神经营养因子(NTN)1996年从中国仓鼠卵巢细胞培养基内发现一种神经营养因子，可以促进颈上交感神经元的存活，命名为neurturin ，是胶质细胞源性神经营养因子家族成员之一，都对多巴胺能神经元具有营养、支持、保护和损伤修复作用[19]。

Song XJ 等[20]研究发现NTN 缺乏的老鼠发生干眼症，支持了泪膜的稳定需要神经的精细调节。

2 进展尽管对眼干燥症的研究日益深入及全面，但干眼的病因多样，炎症、激素不足、免疫异常何种为始发因素，至今尚未研究清楚；三者的关系仍需进一步的研究。

虽临床基础研究较多，但在基因方面研究较少，是否存在易患人群，这也需进一步的探讨。

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