基金项目：国家“十二五”科技重大专项项目（2012ZX10002003）；辽宁省科学技术计划项目（2014225020）；辽宁省自然科学基金（2014021007）通讯作者：窦晓光 E-mail ：guang40@2015年中国慢性乙型肝炎防治指南——特殊人群抗病毒治疗推荐意见解读张，丁洋，窦晓光（中国医科大学附属盛京医院 感染科，沈阳 110004）2015年中华医学会肝病学分会和感染病学分会对我国《慢性乙型肝炎防治指南》进行了更新（以下简称2015年版指南），并在多种肝病相关专业杂志上发表[1]。
2015年版指南结合我国“十一五” “十二五”重大专项的研究成果，参考国际权威指南，主要对慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗进行了重点阐述，特别是提出了一些抗病毒治疗新理念，如临床治愈、三级治疗终点、一线用药、疗程及特殊人群治疗新策略等，并形成了推荐意见。
本文就指南中与临床密切相关的特殊人群抗病毒治疗推荐意见进行解读，帮助临床医师在临床实践中更好地以指南为依据，根据患者的具体情况制订个体化治疗方案，以期使更多患者得到治愈。
1 抗病毒治疗无应答及应答不佳患者2015年版指南明确了干扰素（IFN ）和核苷（酸）类似物（NAs ）治疗无应答或应答不佳的定义，即经过规范的普通IFN-α或聚乙二醇干扰素（PegIFN ）-α治疗或依从性良好的NAs 治疗的患者，根据选择药物的不同，在不同的时间点评价患者的疗效，决定下一步治疗方案。
如果首选普通IFN-α或PegIFN-α治疗的患者，应于治疗的24周根据乙型肝炎病毒（HBV ）DNA 和HBsAg 定量检测，决定是换用NAs 重新治疗还是联合NAs 继续治疗[2]；如果首选耐药基因屏障低的NAs ，如拉米夫定或替比夫定，对于治疗后原发无应答或应答不佳患者，应及时调整治疗方案，包括联合或换用无交叉耐药的NAs 继续治疗；而对于使用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者，首先应检查患者的依从性及服药方法等，是立即调整治疗方案还是继续治疗目前仍未达成共识，临床医师应根据患者疾病严重程度决定是否立即改变治疗方案[3]。
如为代偿期肝病，一般可继续治疗至48周，再根据疗效决定是否改变治疗方案；相反，如患者处于肝病失代偿期或有重症化趋势，应及时改变治疗策略，一般采取联合治疗。
2 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者2015年版指南指出，慢性HBV 感染者在接受肿瘤化疗（包括新型分子靶向药物治疗）或免疫抑制治疗过程中，约20%～50%的患者可出现不同程度的乙型肝炎再活动，严重者可以出现急性肝功能衰竭甚至死亡，必须引起高度重视[4]。
大量的循证医学证据表明，预防性抗病毒治疗可以明显降低慢性乙型肝炎再活动的概率，避免由于肝炎发作导致的肝功能衰竭，从而保证抗肿瘤药物和免疫抑制剂的治疗效果。
此类患者一旦肝炎发作即可因肝功能衰竭而致死亡，一旦HBV DNA 阳性，应立即进行抗病毒治疗，建议选用强效低耐药的恩替卡韦或替诺福韦酯治疗。
然而，我国成人曾感染过HBV 的比例较高，因此对于所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前均应常规筛查HBsAg 、抗-HBc 和HBV DNA ，并评估接受免疫抑制剂时肝炎发作的风险程度，再决定立即开始抗病毒治疗还是密切监测，随时开始抗病毒治疗。
特别值得关注的是HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性人群，尽管绝大多数患者为感染后自发清除了病毒，但肝组织中可能存在共价闭合环状DNA （cccDNA ），在使用B 细胞单克隆抗体等分子靶向药物时，也可以出现肝炎发作，建议预防使用抗病毒药物。
关于预防抗病毒治疗何时停药的问题，鉴于绝大多数患者在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，机体可能还会在一段时间内处于免疫低应答状态，为避免肝炎再激活，应继续维持NAs 治疗6个月以上再停药。
由于NAs 停用后可能出现疾病复发，甚至病情恶化，停药后还应注意随访和监测。
3 HBV 和丙型肝炎病毒（HCV ）合并感染患者的治疗临床上常可见HBV 和HCV 重叠感染的患者，此类患者的治疗应首先评估以何种病毒感染为主，并根据疾病的严重程度及HBV DNA 或HCV RNA 的水平制订个体化的抗病毒治疗方案。
如患者HBsAg 阳性，HBV DNA 水平低于检测下限，但HCV RNA 可检出，即按照抗HCV 治疗方案治疗，但治疗结束后，除监测HCV RNA 水平以判断是否复发外，还应监测HBV DNA 水平，因为两种病毒同时感染可以出现病毒间的相互抑制，一旦一种病毒经治疗阴转后，之前受到抑制的病毒即可再活动[5]。
临床上HBV DNA 和HCV RNA 同时阳性的患者相对较少见，如出现此种情况，2015年版指南推荐应先用标准剂量PegIFN-α和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA 水平下降＜2log 10 IU/ml 或升高，建议加用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗，联合治疗后如何停药（先停NAs ，还是先停IFN ）尚无更多的循证医学证据，可根据患者的具体疗效由医师决定，抗HCV 的直接抗病毒药物（direct-acting antivirals ，DAA ）与恩替卡韦或替诺福韦酯的联合治疗也没有证据。
临床上还可出现抗-HCV 阳性、HCV RNA 阴性，而HBV DNA 阳性，此类患者和慢性乙型肝炎的治疗方案一样，无需担心丙型肝炎的再活动。
具体方案见图1。
4 慢性乙型肝炎导致的肝功能衰竭和原发性肝细胞癌（HCC ）对于HBV 感染导致的急、慢性肝功能衰竭患者抗病毒治疗原则为只要HBV DNA 检测为阳性，即应采取抗病毒治疗，且越早越好，因为NAs 真正发挥抗病毒的效果需要1～2个月，随着HBV DNA 阴转，肝脏炎症会明显减轻，肝功能逐渐恢复。
药物选择恩替卡韦或替诺福韦酯，应长期治疗直至HBsAg 消失或伴血清学转换。
对于肝功能衰竭的患者营养支持非常重要，特别是夜间加餐。
基于这种原因，疾病早期应用恩替卡韦可能受到限制，可以选择不受饮食影响的药物。
肝功能衰竭患者抗病毒治疗时应注意监测血浆乳酸水平，特别是应用恩替卡韦治疗的患者。
对于HBV 相关的HCC 患者，在采用外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗前均应积极进行抗病毒治疗，主要目的是通过抗病毒治疗使患者的肝功能恢复正常，能够耐受肿瘤相关治疗。
同时抗病毒治疗与HCC 肝切除术后复发密切相关，可显著延长HCC 患者的无复发生存期及提高总体生存率[6]。
由于绝大多数HCC 患者多已进展为肝硬化，首选恩替卡韦或替诺福韦酯长期治疗，对于肝功能代偿较好的患者，也可应用PegIFN-α治疗。
图1 HBV/HCV 合并感染治疗方案选择注：HBV ：乙型肝炎病毒；HCV ：丙型肝炎病毒；P ：聚乙二醇干扰素；R ：利巴韦林；NAs ：核苷（酸）类似物HBsAg （＋）和抗-HCV （＋）活动性HCV 非活动性HBV 治疗HCV （P&R ）监测HBV 活动活动性HCV 活动性HBV • 治疗HCV （P&R ），监测HBV 是否缓解或活动• 同时治疗HCV/HBV （P&R ＋ NAs ）活动性HBV 非活动性HCV 治疗HBV （P/NAs ）观察非活动性HCV 非活动性HBV5 育龄期女性和妊娠相关情况处理2015年亚太乙型肝炎防治指南提出：“将通过接种疫苗、治疗患者及防治传播达到根除HBV 感染”的最终目标。
我国HBV的母婴传播是导致慢性HBV感染的最主要途径，更严重的是新生儿或婴幼儿感染HBV后，超过80%将进展为慢性HBV感染者。
因此如何阻断和降低HBV母婴垂直传播、实现新生儿HBV“零感染”，一直是全社会关心的问题和临床医师面临的严峻挑战[7]。
然而处于免疫耐受期的孕妇情况完全不同，此类人群绝大多数为高病毒载量，与低病毒载量的孕妇相比，尽管对新生儿进行了联合免疫阻断，仍有10%～30%的新生儿感染HBV，同时应用口服核苷类药物对此部分孕妇确实有效，可于4～8周内将病毒水平降至相对低的范围，且HBV阻断的有效性和孕妇及新生儿的安全性均有大量循证医学证据，同时，新生儿的出生缺陷率与一般孕妇所生新生儿相同[8]。
因此，2015年版指南除对孕妇肝炎发作及用药期间意外妊娠等方面给出推荐意见外，其他增加内容如下。
5.1 HBV感染的孕妇分类 感染HBV的孕妇情况不同，治疗目的和策略不同。
首先，应区分是HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性感染孕妇，还是HBsAg阳性、HBeAg和HBV DNA阴性感染孕妇；其次，应区分孕妇是慢性乙型肝炎患者（肝炎发作），还是病毒携带者[丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常]；再次，对于病毒携带孕妇，还应区分是高病毒载量抑或低病毒载量携带者。
5.2 慢性乙型肝炎孕妇的处理 对于妊娠期间乙型肝炎发作的孕妇，由于肝炎发作可能出现肝功能衰竭，对孕妇造成危险，应推荐及时进行抗病毒治疗，而非观察或评价风险。
及时的抗病毒治疗，还可以降低新生儿HBV感染的发生风险。
因此，孕妇肝炎发作，应立即进行抗病毒治疗，选择替诺福韦酯/替比夫定，治疗时间及停药同一般慢性乙型肝炎患者。
5.3 病毒携带孕妇的处理 由于慢性HBV携带即ALT水平正常的孕妇一般相对年轻，多为HBeAg 阳性和高病毒载量，尽管孕妇肝炎未发作，但HBV母婴联合免疫阻断失败率较高。
因此，在妊娠中、晚期应进行抗病毒治疗，主要是为了降低新生儿HBV感染率。
推荐高病毒载量的HBV携带孕妇于妊娠24～28周开始口服替比夫定/替诺福韦酯抗病毒治疗，但停药时机及哺乳等问题尚未完全达成共识，如：由于担心产后立即停药导致肝炎发作，一般建议孕妇产后1～3个月停药，但会影响产后哺乳。
还有专家建议，口服替诺福韦酯的孕妇可以哺乳，而一些指南推荐口服药物期间最好不哺乳等问题尚需进一步研究。
有生育要求的慢性乙型肝炎患者应尽量于孕前应用IFN或NAs治疗，以期于孕前6个月完成治疗。
对于抗病毒治疗期间意外妊娠者，如应用IFN-α治疗，建议终止妊娠，因为IFN-α可能导致胎儿畸形；如口服妊娠B级药物（替比夫定/替诺福韦酯）或拉米夫定，可继续治疗，因为这些药物对胎儿是安全的；如应用恩替卡韦和阿德福韦酯，是否行人工流产，首先应评价是否为珍贵儿，其次在孕16～24周通过超声检查确定是否有畸形；如继续妊娠，需换用替诺福韦酯或替比夫定继续治疗。
6 儿童患者儿童由于HBV感染时间较短，病情相对较轻，多数患儿处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗，但也应注意肝纤维化程度及HCC家族史。
由于没有儿童无创肝纤维化的评价方法，仍需采用肝活检评价肝脏炎症和纤维化程度。
如果儿童肝炎发作也应及时进行抗病毒治疗，对于进展期肝病或肝硬化患儿，更应及时进行抗病毒治疗。
