进行性肌营养不良症

疾病名：进行性肌营养不良症英文名：progressive myodystrophy缩写：别名：progressive muscular dystrophy；进行性肌萎缩；进行性肌营养不良ICD号：G71.0分类：神经内科概述：进行性肌营养不良症(progressive myodystrophy)是一组由遗传因素所致的原发性骨骼肌疾病，其临床主要表现为缓慢进行的肌肉萎缩、肌无力及不同程度的运动障碍。

本病可由多种遗传方式引起，其临床表现各具有不同的特点，因而形成许多类型。

本节仅就其中较主要的类型进行概要介绍。

流行病学：多发生于儿童和青少年。

Duxhenne型(Duchenne musculardystrophy，DMD)是肌营养不良中发病率最高的一型，其发病率为30/10万。

Becker型(Beker muscular dystrophy，BMD)发病率为3/10万。

远端型、眼肌型及眼咽型等均较少见。

病因：本病的发病机制研究已为世人所瞩目。

数十年来，相继提出的有血管性、神经性、肌纤维再生错乱和细胞膜缺陷等学说，但大量的研究证据表明细胞膜缺陷在本病发生有重要地位。

三分之一新生男婴患儿是由于基因突变所引起。

随着分子生物学研究的深入开展，本病的病因和发病机制有了进一步阐明。

已明确本病是一类单基因遗传病，遗传方式多样，不少致病基因已得到定位和克隆，部分基因产物已得到阐明，有的致病基因尚不明。

相关基因位点突变可引起其表达产物肌膜结构蛋白的缺陷和异常而致病。

对其不同类型、不同亚型的分子机制也有了新的认识。

其中以Duchenne 型和Becker型肌营养不良(DMD，BMD)的研究最为深入。

DMD为X连锁隐C D D C D D C D D C DD性遗传病，致病基因已定位于X染色体短臂2区1带2～3亚带(Xp21．2～21．3)，其基因的cDNA已经被克隆，全长为14kb，有60～65个外显子，基因表达产物为抗肌萎缩蛋白(dystrophin，Dys)。

当基因出现大片段缺失、重复或其他形式变异如点突变时，导致Dys缺如或结构功能异常是DMD致病的根本原因。

BMD基因与DMD处于同一区域，互为等位基因。

Dys位于肌纤维膜的内层，是一种细胞骨架蛋白，有稳定肌纤维膜的作用。

在DMD患者中，由于肌纤维缺乏Dys，肌膜结构的完整性受到破坏，大量富含钙离子的细胞外成分流入肌细胞内，最终导致肌纤维变性、坏死而发病。

Emery－Dreifuss肌营养不良的致病基因定位于xq28，其编码蛋白为emerin。

近年来发现肢带型肌营养不良(LGMD)的发生与附着于肌纤维膜上的抗肌萎缩蛋白－糖蛋白复合物(dystrophin－glycoprotein complex，DGC)的遗传缺陷有关。

DGC在维持肌纤维膜的稳定和防止膜损伤坏死起着十分重要的作用。

面肩肱型肌营养不良(FSHD)为成年人最常见的常染体显性遗传肌病。

其基因定位存4q35，基因尚未克隆，编码蛋白尚未分离，但已证明FSHD与4号染色体长臂末端3.3kb串联重复序列拷贝数的缺失有关。

其他如远端型肌营养不良不同亚型的分子机制也有新的认识。

发病机制：与肌营养不良发病有关的膜结构蛋白是由多种蛋白质组成的一个大复合物，称抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合物(dystrophin-glucoproteincomplex，DGC)，包括抗肌萎缩蛋白(dystrophin)、肌营养不良聚糖复合物(由α，β-dystroglycan组成)、肌聚糖复合物(α，β，γ，δ-sarcoglycan)和营养合成蛋白复合物(syntrophin complex)。

dystrophin的一端与肌动蛋白相联结，另一端与β-dystroglycan相联结，再通过α-dystroglycan与基底膜上的细胞外基质蛋白α2-Laminin相联结，在结构上起到了连接肌肉细胞内肌动蛋白和细胞外基质的桥梁作用。

DGC的各组成分紧密结合、相互关C D D C D D C D D C DD联可维护肌膜的稳定性和完整性。

当相应的基因位点发生突变，使DGC 某一组份发生缺陷时，如dystrophin或任一型sarcoglycan的缺乏，都会影响整个膜结构的稳定，引起肌膜损伤，进而发生一连串反应并导致肌纤维坏死。

本病早期病理变化仅见肌纤维大小不等，内核增多。

病变进展期表现肌纤维结构紊乱，大小悬殊明显，在同一肌束中萎缩纤维、撕裂纤维及肥大纤维呈不规则的混杂分布。

光镜下见肌纤维粗细不等，肌纤维变性、坏死，如玻璃样变性、颗粒状变性、絮状变性及吞噬现象等，肌膜核内移、排列成链状，早期可见再生纤维，晚期肌纤维消失殆尽，由脂肪及结缔组织所代替。

以上病变以DMD最重，其他类型变化较轻。

此外，心肌也有类似改变。

肌肉组化染色显示Ⅰ、Ⅱ两型纤维均有受累，无同型肌群化现象，其中DMD常表现ⅡA纤维缺失，ⅡC纤维明显增加，后者提示再生过程的活跃。

这固然是一种对坏死纤维代偿性修复的反应，但再生能力及其速度远不及坏死的发展，故其病情仍呈进行性加重。

电镜下见肌溶灶，肌质膜断裂、缺陷或完全消失，Z线模糊，肌浆网扩张增生有空泡形成，糖原颗粒增多，线粒体变性，间质结缔组织增生。

冰冻蚀刻电镜扫描发现肌纤维膜蛋白颗粒数目明显减少，此在红细胞膜内也有类似变化。

应用dystrophin单克隆抗体对DMD和BMD患者的肌肉标本进行免疫组化染色可见肌浆膜dystrophin部分或完全缺失。

临床表现：传统分为以下类型： 1.假性肥大型肌营养不良(pseudohypertrophic muscular dystrophy) X性连锁隐性遗传，基因位点在Xp21，基因的缺陷可导致骨骼肌中其编码蛋白dystrophin的缺乏。

分为Duchenne和Becker两型，前者起病年龄早，病情重、进展快，dystrophin几乎缺如；后者起病年龄较迟，病情相对较良C D D C D D C D D C DD性，dystrophin量减少或有质的改变。

(1)Duxhenne型(Duchenne muscular dystrophy，DMD)：是肌营养不良中发病率最高、病情最为严重的一型，常早年致残并导致死亡，故称为“严重型”。

几乎所有患者均为男孩，女孩患病极为罕见。

多在3岁之后发病，可见患儿动作笨拙，跑、跳等均不及同龄小孩。

因骨盆带及股四头肌等无力，致使行走缓慢、易跌倒，登楼上坡困难，下蹲或跌倒后起立费劲；站立时腰椎过度前凸，步行时挺腹和骨盆摆动呈“鸭步”样步态，仰卧起立时，必须先翻身与俯卧，以双手撑地再扶撑于双膝上，然后慢慢起立，称Gower征。

随病情发展累及肩带及上臂肌时，则双臂上举无力，呈翼状肩胛。

萎缩无力的肌肉呈进行性加重，并可波及肋间肌等。

假性肌肥大最常见于双侧腓肠肌，因肌纤维被结缔组织和脂肪所取代，变得肥大而坚硬，假肥大也可见于三角肌、股四头肌等其他部位的肌肉，肌腱反射减弱或消失。

随肌萎缩无力之加重及关节活动的减少，可出现肌腱挛缩及关节强硬畸形，大约在12岁左右便不能站立和行走。

不少患儿伴心肌病变，心电图多有异常，如高R波、Q波加深等。

部分患儿智力低下。

大约在20岁左右。

病人多因呼吸衰竭、肺部感染及心力衰竭等原因而死亡。

(2)Becker型(Beker muscular dystrophy，BMD)：与DMD相似，区别要点主要在于病程长，发展相对缓慢，有一段正常的生活期，故称之为“良性型”。

本型一般在5～20岁发病，大约在出现症状后20余年才不能行走。

四肢近端肌肉萎缩无力，尤以下肢明显，腓肠肌肥大常为早期征象。

心肌受损及关节挛缩畸形较少见，智力一般正常，大多可存活至40～50岁。

2.Emery-Dreifuss肌营养不良 是一种少见的良性X连锁隐性遗传病。

多于2～10岁发病，初期常表现上肢近端及肩胛带肌无力，数年后逐渐累及骨盆带及下肢远端肌群，一般以胫骨前肌和腓骨肌无力和萎缩最为明显。

少C D D C D D C D D C DD数可伴有面肌轻度无力。

本型常在早期出现颈、肘、膝、踝关节挛缩。

几乎所有病人均伴有不同程度的心脏损害，可由心脏传导阻滞而突然致死。

3.面肩肱型肌营养不良(facioscapulohumeral muscular dystrophy，FSHD)为常染色体显性遗传病。

男女均可罹患。

发病年龄差异很大，一般为5～20岁。

病变主要侵犯面肌、肩胛带及上臂肌群。

面肌受累时表现面部表情淡漠，闭眼、示齿力弱，不能蹙眉、皱额、鼓气、吹哨等。

由于常合并口轮匝肌的假性肥大，以致上下嘴唇增厚而微噘。

同时病变会延及双侧肩胛带及臂肌群，常为不对称性，以致患者双臂不能上举，外展不能过头，出现梳头、洗脸、穿衣等困难。

由于肩胛带肌无力萎缩，表现明显的翼状肩，有的表现游离肩或“衣架样肩胛”。

可见三角肌、腓肠肌假性肥大。

心肌受累罕见。

晚期才累及骨盆带肌群。

病情进展缓慢，一般预后较好。

4.肢带型肌营养不良(limb girdle muscular dystrophy，LGMD) 以往由于对该类病变认识甚少，只是根据临床症状和遗传方式来分型的。

随着分子生物学研究的深入，Bushby和Beckmann(1995)根据基因分析的结果，对LGMD提出一个全新的分型命名。

他们按遗传方式将LGMD分为两型：LGMD1代表常染色显性遗传，LGMD2代表常染色体隐性遗传；并在LGMD1或LGMD2后加字母表示不同的致病基因所导致的相应亚型。

截止目前，LGMD1分为LGMD1A、1B和1C 3种类型；LGMD2则分LGMD2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G和2H，共8种类型。

在LGMD中，90%以上为LGMD2。

现将其中较常见的类型简述如下： (1)LGMD1A型：基因定位于5q22．3-q31．3，其编码蛋白为myotilin。

多在青壮年期间发病。

初期表现为四肢近端无力，逐渐累及肢体远端，后期见有踝关节挛缩。

病情进展缓慢，最终失去行走能力。

血清CPK水平升C D D C D D C D D C DD高，EMG呈肌源性损害。

(2)LGMD2A：基因定位于15q15．1-p121．1，其编码蛋白为calpain-3。

临床严重程度不一，大部分表现较轻。

发病年龄4～15岁。

主要表现为双下肢近端无力，呈对称性，后累及肩胛带肌群。

多于30岁左右丧失行走能力。

有些患者可有腓肠肌假性肥大，但程度较轻。

后期可有小腿肌挛缩，脊柱强直。

血清CPK水平明显升高。

(3)LGMD2C (重型儿童常染色体隐性遗传性肌营养不良，SCARMD)：基因定位于13q12，编码蛋白为r-sarcoglycan。

病情严重，部分病例有类似DMD的病程，其他多介于DMD和BMD之间。

发病年龄为3～12岁，首先侵犯骨盆带肌，以后波及胸部、颈部肌，尚伴有心肌受累，一般不影响智力。