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第三章 化学结构与药物代谢

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药物化学结构与代谢

药物化学结构与代谢

质、体内代谢情况以及排泄器官的功能状态等。
03
药物化学结构与代谢的关系
药物的结构决定其代谢特性
01
药物的化学结构决定了其理化 性质和生物活性，进而影响其 在体内的吸收、分布、代谢和 排泄过程。
02
药物的化学结构中的官能团、 空间构型和分子量等特征，决 定了其与酶的结合能力和代谢 速率。
03
药物的化学结构中的某些基团 ，如芳香环、羟基、羧基等， 能够与酶的活性位点结合，影 响药物的代谢过程。
学习和预测化合物与靶点的相互作用模式，加速药物设计和发现的过程。
05
药物代谢中的酶系统
肝药酶
定义
肝药酶是指主要在肝脏中表达的代谢酶 类，它们参与药物的代谢和转化。
功能
肝药酶能够将药物分子氧化、还原、 水解和结合，从而使其失去活性或改
变其药理作用。
种类
肝药酶主要包括细胞色素P450酶系、 醇脱氢酶、醛脱氢酶等。
，反应速率越快。
一级动力学
1
一级动力学是指反应速率与反应物浓度的一次方 成正比的动力学过程。
2
一级动力学是描述大多数化学和生物反应的简单 模型，适用于低浓度的反应体系。
3
一级动力学方程可以用来描述反应速率随时间的 变化，以及反应物的消耗或产物的生成情况。
米氏方程和酶促反应动力学
01
02
03
米氏方程是描述酶促反应动力学 的重要方程，它是由德国生物化 学家米切尔提出的。
药物代谢的研究方法
体外实验
通过使用酶或细胞模型来研究药 物的代谢过程，可以了解药物与 酶的相互作用和代谢产物的性质。
体内实验
通过动物或人体试验，可以研究药 物在体内的吸收、分布、代谢和排 泄过程，以及其疗效和副作用。

第三章+化学结构与药物代谢Ⅱ相(四)(五)

第三章+化学结构与药物代谢Ⅱ相(四)(五)

谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。 当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体
内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤 代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对 人体的毒害。
五、乙酰化轭合
乙酰化反应是含伯胺基(包括脂肪胺和芳香胺)，氨基酸， 磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代 谢途径，前面讨论的几类结合反应，都是使亲水性增加， 极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形 成水溶性小的酰胺。
二甲氧嘧啶
硫吡腙
磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine，3-96)经轭合 反应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。 C-葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1，3-二羰基结构活性碳原 子上，如:保泰松及硫吡腙(Sulfinpyrazone，3-97)。
一、葡萄糖醛酸的轭合
和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应，生成 的轭合产物含有可解离的羧基(pKa3.2)和多个羟基，无生物活性， 易溶于水和排出体外。
葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)作 为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物 轭合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以α -糖苷键与尿苷二磷酸相联，而 形成葡萄糖醛酸轭合物后，则以β -糖苷键结合。轭合反应是亲 核性取代反应。
在硫酸酯化轭合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳 定的硫酸化轭合产物。醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有 一个很好的离去基团，会使轭合物生成正电中心，因后者具有亲电能 力，而显著增加药物的毒性。 酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时，具有较高的亲和力，反应较为 迅速。如:支气管扩张药沙丁醇胺(Albuterol，3-98)，结构中有三个羟 基，只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化轭合反 应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。

第三节 第Ⅰ相的生物转化

第三节 第Ⅰ相的生物转化

第三章化学结构与药物代谢(Chemical Structure and Metabolism) 第三节第Ⅰ相的生物转化(PhaseⅠ Biotransformation)药物的第Ⅰ相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。

本节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。

一、氧化反应药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP—450酶系、单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进行的反应。

在药物代谢中的氧化反应中，我们主要介绍芳环及碳—碳不饱和键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和醛的氧化六个方面的内容。

(一)芳环及碳—碳不饱和键的氧化1．含芳环药物氧化代谢的特点①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP—450酶系催化下进行的。

芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。

②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S—转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。

环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物，就会使生物大分子失去活性而产生毒性。

③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。

如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定(Clonidine，3—4)和丙磺舒(Probenecid，3—5)，则不发生芳环的氧化代谢。

和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。

如苯妥英(Phenytoin，3—1)和保泰松(Phenylbutazone，3—2)在体内经代谢后生成羟基化合物。

3.药理学(第6版)3第三章_药物代谢动力学

3.药理学(第6版)3第三章_药物代谢动力学
血脑屏障作用 阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构 减少受甚至不受循环血液中有害物质的损害 保持脑组织内环境的基本稳定 维持中枢神经系统正常生理状态 2.胎盘屏障：脂溶性较高的药物可以通过，水溶性或解离型 药物不宜过。（有P-gp：外排性转移体） 3.血眼屏障：是血液与视网膜、房水、玻璃体之间屏障的总 称。脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物易于通过。 全身给药时，很难在眼中达到有效浓度，需采用点眼、结膜 下注射、球后注射及结膜囊给药的方式 。
2. 零级动力学消除（恒量消除）：
单位时间内始终以一个恒定的数量进行消除。 消除速度与血药浓度无关。
3．米氏消除动力学（混合型消除）：
是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消 除方式。如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病， 血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转 变为零级动力学消除。如乙醇血浓<0.05 mg/ml时， 按一级动力学消除；但当>0.05 mg/ml时，则可转 成按零级动力学消除。
4. 首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分 药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进 入体循环的药量减少的现象。
5. 吸收环境(胃肠方面)： ①蠕动功能；
②吸收表面积、血流量、病理状态等。
6. 其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互 作用、食物等对药物的影响。
二、直肠给药
经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一 优点是防止药物对上消化道的刺激性。 三、舌下给药
第五节 排泄
排泄是指药物及其代谢物被排出体 外的最终过程，肾脏是药物排泄的主 要器官。 排泄途径：肾脏是主要的排泄器官， 胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也 可排泄。
第六节 药动学的基本概念
药量-时间关系：血药浓度随时间变化的过程。

第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四五

第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四五
PhaseⅡBiotransformation
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四五
➢第Ⅱ相生物转化又称轭合反应(Conjugation)，是在酶的 催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基 酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产 物中。 ➢通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利 于从尿和胆汁中排泄。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
➢ 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。 ➢ 当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体
内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤 代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对 人体的毒害。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
五、乙酰化轭合
➢ 乙酰化反应是含伯胺基(包括脂肪胺和芳香胺)，氨基酸， 磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代 谢途径，前面讨论的几类结合反应，都是使亲水性增加， 极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形 成水溶性小的酰胺。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
溴苯那敏
例如:抗组胺药溴苯那敏(Brompheniramine，3-102)经生物转化的第Ⅰ 相反应代谢后形成羧酸化合物(3-103)，然后和甘氨酸反应，形成甘氨 酸的结合物(3-104)。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
马尿酸
水杨酰苷氨酸
➢在氨基酸轭合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如:苯甲酸和 水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸(3-105)和水杨酰苷氨酸(3106)。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
➢ 新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全，因此会有代谢上的 问题，导致药物在体内聚集产生毒性。如:新生儿在使用氯霉素时，由于 不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚 集，引起“灰婴综合症”。 ➢ 参予N-葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺、脂肪胺、酰胺和 磺酰胺。芳香胺的反应性小，轭合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的 伯胺、仲胺结合能力强，反应较易进行。吡啶氮及具有1~2个甲基的叔 胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。

03章：药物代谢动力学

03章：药物代谢动力学

---是指体内药物或其代谢物排出体外 的过程，它与生物转化统称为药物消 除（elimination）。
排
（一）肾脏排泄 ：
泄 途 径
1.排泄方式
（1）肾小球滤过。
（2）肾小管被动重吸收，在远曲小管
（3）肾小管主动分泌，近曲小管（同时主动重吸 收营养物质）． 2.肾排泄药物的特点 （1）尿药浓度高，有利也有弊
无吸收 过程
肌内注射（intramuscular injection，im） 。 2. 从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收
气体、挥发性液体药物（如吸入麻醉药）或分散在空 气中的固体药物（如气雾剂） 4.从直肠吸收
给药方式与血药浓度的关系
二 .分
布
• 分布（distribution）是指吸收入血的药 物随血流转运至组织器官的过程 • 药物的分布速率主要取决于药物的理化性 质、各器官组织的血流量与对药物的通透 性以及药物在组织与血浆的分配比。
药物在血液中的分布
1. 与血细胞结合 2. 与血浆蛋白结合 成为结合型药物
（bound drug），血浆白蛋白是最重要的
结合蛋白。药物与血浆蛋白结合是可逆的，
游离型药物与结合型药物经常处在平衡状
态之中 。
药物与血浆蛋白结合的特点
• 暂时失活性：结合后药理活性暂时消失，暂 时“储存”于血液中 • 可逆性
体内药量变化的时间过程
时量关系（time-concentration relationship）是指血浆药物浓度 （Ｃ）随时间（t）的改变而发生变化 的规律。
曲线下面积（AUC)
坐标轴与时量曲线围成的面积 反应进入体循环药物的相对量

生物利用度 （bioavailability，F）

药物代谢

与生物大分子如DNA、RNA 中亲核基团反应，
使生物大分子失去活性
（2）、代谢规律
引入羟基，得相应的酚类 – 大多发生在芳环取代基的对位或邻位
芳环上取代基的影响
有吸电子取代基削弱反应，羟基化反应就不易发生 – 芳环的电子云密度减小 – 例：含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化
芳环取代基的影响
有两个芳环存在，通常只有一个芳环被羟基化 例：苯妥英、保泰松的代谢
– 甲基醚最易被脱去
可待因的代谢
O-去甲基化 成吗啡
吲哚美辛代谢
地尔硫卓代谢
含一个以上醚基，通常只有一个醚基发生氧 化脱烷基
– 代谢的结果和立体效应、电子效应和环上取代基 有关
有时选择性地脱一个甲氧基 或优先脱除某一个甲氧基
次甲二氧苯醚化合物代谢
问题
（五）含硫化合物的氧化
S-脱烷基
氧化脱硫
S-氧化
1、S-脱烷基化
–生成巯基和羰基化合物 –6-甲巯嘌呤的代谢
2、氧化脱硫
– C=S双键代谢成C=O –硫喷妥
脱硫得戊巴比妥
3、S-氧化
氧化成亚砜，进一步氧化成砜
–西咪替丁（Cimetidine）的代谢
硫利哒嗪
–抗精神病药 –氧化成亚砜化合物美索达嗪
抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍
–ω-1氧化
–抗癫痫药丙戊酸钠代谢பைடு நூலகம்
支链碳原子氧化
脂环化合物
–取代的环己基药物
易在环上发生羟基化 是位阻最小或最有活性的碳原子被羟化
–乙酰磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋 磺环已脲
2、和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
–羰基α碳原子
–苄位碳原子 –烯丙位碳原子
羰基α位的碳

药物结构与药物代谢


酯的水解
空间位阻对水解的影响
Atropine, 阿托品
酰胺的水解
4.其它氧化
b.环氧化
5.还原
• 含羰基、硝基、偶氮的药物主要经历还原反应，生成极性 较强的羟基、氨基，然后进行第二相的轭合反应。 • 硝基的还原 • 芳香硝基药物在cyp-450消化细菌还原酶的作用下，生成 芳香胺。其还原过程是一个多步骤过程，经历亚硝基、羟 胺等中间体。 • 羰基的还原 • 在酮还原酶的催化下，还原为仲醇。脂肪族和芳香族不对 称酮的羰基，在酶的催化下，使立体专一性反应，主要以 S-构型为主。
• 第Ⅰ相：主要是官能团的反应，如氧化、还原、水解、 羟基化等。其目的是在药物分子中引入或使药物分子 暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等，使 其极性增加。 • 第Ⅱ相：又称结合反应。将第一相药物分子中产生的 极性基团与体内的内源性成分，如醇、酚或胺等与葡 萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽经共价键结合， 生成极性更大、易溶于水的复合物排出体外。但有些 药物经第一相后，其产物就可以排出体外。
机理：
当氮原子上相邻的碳原子上有氢时，氢已被氧化为羟基，生成 羟胺。此中间体不稳定，在cyp-450酶的作用下，氮原子和碳原 子发生电子的转移，使碳氮键断裂。
丙咪嗪
地昔帕明
CI NHCH3 O NH
CI O
Ketamine 氯胺酮
CH3
O FAST
CH3
O SLOW
CH3
O
NHCCH2N(CH2CH3)2 CH3
脱卤素反应
• 氧化脱卤素反应是许多卤代烃的主要代谢途径。在cyp -450酶的催化下，生成过渡态的偕二醇；然后再消去 卤化氢，得到羰基化合物。
第Ⅱ相生物转化——结合反应

药物化学结构与代谢


H
环氧化物酶
R
O
OH
H
OH2
H
O
OH
谷胱甘肽-S-转移酶 OH
GSH
R
OH
SG
生物大分子 亲核基团X
R OH X
第I相的生物转化
生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽-S-转移酶的作用下和谷胱 甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生 物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结 合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。如苯并(α)芘
O
环 H O
O H
N C O N H2
CY P450
氧化N物C O N H2酶
N C O N H2
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基 化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化， 从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素B1。
第I相的生物转化
炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非 特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此 大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺 乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生 水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解 能力。
酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水 解酶的作用相似。
药物代谢的酶
胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化— 还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应 的双重功能，如CYP－450酶系除了催化药物分子在体 内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-450酶还能 催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝 基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程， 因此CYP－450酶系对这些基团也有还原作用。

药学专业知识(1)2-3药物化学结构与药物代谢-中大网校

全国执业药师资格考试《药学专业知识一》
主讲：魏倩
第三节 药物化学结构与药物代谢
知识点一、药物结构与第I相生物转化的规律
大纲要求：
（1）含芳环、烯烃、炔烃类、饱和烃类药物第I相生物转 化的规律
（2）含卤素的药物第I相生物转化的规律
（3）含氮原子（胺类、含硝基）药物第I相生物转化的规律
（4）含氧原子（醚类、醇类和羧酸类、酮类）药物第I相
生物转化的规律
（5）含硫原子的硫醚 S-脱烷基、硫醚S-氧化反应、硫羰基
化合物的氧化脱硫代谢、亚砜类药物代谢的规律
（6） 酯和酰胺类药物第I相生物转化的规律。

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（四）含氧化合物的氧化
1）化合物种类：醚类药物 ）化合物种类： 2）代谢物：O-脱烷基化衍生物，生成醇、酚或羰基 ）代谢物： 脱烷基化衍生物 生成醇、 脱烷基化衍生物， 化合物 3）机制：同N-脱烷基化，P54 ）机制： 脱烷基化， 脱烷基化 4）例子： 例子： 可待因 吗啡； 吗啡； 吲哚美辛（非甾体抗炎药），均生成O-脱甲基化 吲哚美辛（非甾体抗炎药），均生成 脱甲基化 ），均生成 产物，甲氧明（血压维持药）。 产物，甲氧明（血压维持药）。 P54
（二）硝基的还原
1、NO2 、 NH2 2、酶系：CYP-450酶系 、酶系： 酶系 3、通式：多步骤过程（p58） 、通式：多步骤过程（ ） 4、还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒 、还原得到的羟胺毒性大， 性 5、产物不稳定：代谢得到的胺不稳定，容易被氧 、产物不稳定：代谢得到的胺不稳定， 化为其他化合物，例如氯硝西泮、 化为其他化合物，例如氯硝西泮、尼立达唑和硝 基呋喃（ 基呋喃（p58） ）
硝基、 硝基、亚硝基 含氮化合物
三、过氧化物酶和其他单加氧酶
1，过氧化物酶：属于血红蛋白，以H2O2为氧 ，过氧化物酶：属于血红蛋白， 对杂原子进行氧化，包括： 源，对杂原子进行氧化，包括：
前列腺素-内过氧化氢合成酶 前列腺素 内过氧化氢合成酶 过氧化氢合成酶 髓过氧化氢酶
2，单加氧酶 ，
P-450酶系 酶系 黄素单加氧酶 多巴胺β-羟化酶 羟化酶
（三）偶氮的还原
1、R-N=N-R’ 、 R-NH2 + R’-NH2 2、酶系：CYP-450酶系等 、酶系： 酶系等 3、通式：多步骤过程（p59） 、通式：多步骤过程（ ） 4、例子：柳氮磺吡啶的还原（p59） 、例子：柳氮磺吡啶的还原（ ）
（四）其他基团的还原（自学） 其他基团的还原（自学）
（三）含氮化合物的氧化
1，氧化部位（一）：和氮原子相连的碳原子，发生： ，氧化部位（ ）：和氮原子相连的碳原子 发生： 和氮原子相连的碳原子， N-脱烷基化：N-原子连接烃基 脱烷基化： 原子连接烃基 脱烷基化 脱氨反应： 原子连接 碳或仲碳原子， 原子 原子连接伯 脱氨反应：N-原子连接伯碳或仲碳原子， N-原子 若连接叔碳原子，不能进行氧化羟基化，得不到进 若连接叔碳原子，不能进行氧化羟基化， 一步氧化脱氨基产物 2，氧化部位（二）：N-氧化反应 ，氧化部位（ ）： 氧化反应 3，氧化通式：见P49 ，氧化通式：
第三章 化学结构与药物代谢
Chemical Structure and Metabolism
第一节 概述
一、药物与人体的相互作用 1，药物：生物异源物质 ，药物： 2，药物对机体的作用：治疗疾病 ，药物对机体的作用： 和排泄(E) 3，机体对药物的作用：吸收(A)、分布 、代谢 ，机体对药物的作用：吸收 、分布(D)、代谢(M)和排泄 和排泄 二、药物代谢 1，定义: 在酶的作用下，将非极性的药物分子转变为极性分子， ，定义 在酶的作用下，将非极性的药物分子转变为极性分子， 再排除体外 2，代谢类型（三种） ，代谢类型（三种） 1）有效 ） 2）无效 ） 3）药物 ） 低效或无效（较多） 低效或无效（较多） 有效 代谢物毒副作用增加
第二节 药物代谢的酶
一、细胞色素P-450酶系 细胞色素 酶系
1，主要代谢酶系：P-450酶系，结构与血红蛋白相似，与CO ，主要代谢酶系： 酶系， 酶系 结构与血红蛋白相似， 结合物的吸收主峰在450 nm，因此得名 结合物的吸收主峰在 ， 2，主要作用：药物生物转化中的氧化反应（失去电子，脱氢 ，主要作用：药物生物转化中的氧化反应（失去电子， 反应和氧化反应） 反应和氧化反应） 3，机制和过程：“活化”分子氧，在有机物中引入氧 ，机制和过程： 活化”分子氧， 4，反应类型：43页，后边逐一详细讲述 ，反应类型： 页 主要包括以下反应类型: 主要包括以下反应类型 烷烃和芳香化合物的氧化反应 环氧化反应 脱烷烃反应 脱氨反应 N-氧化反应 氧化反应
（五）含硫化合物的氧化
1、S-脱烷基：硫醚类药物脱烷基化，生成巯基和羰基化合物， 、 脱烷基 硫醚类药物脱烷基化，生成巯基和羰基化合物， 脱烷基： 例如6-甲氧嘌呤（抗肿瘤药），脱甲基得到巯嘌呤 例如 甲氧嘌呤（抗肿瘤药），脱甲基得到巯嘌呤 甲氧嘌呤 ）， 2、氧化脱硫 、 1）类型：=C=S ）类型： 2）例子：硫喷妥 ）例子： 3、 S-氧化反应 、 氧化反应 1）代谢物：亚砜、砜 ）代谢物：亚砜、 2）酶系：黄素单加氧酶或 CYP-450 ）酶系： 3）例子：硫利哒嗪（抗精神病失常药）生成亚砜类化合物，活 ）例子：硫利哒嗪（抗精神病失常药）生成亚砜类化合物， 性提高 =C=O； =P=S ； 异戊巴比妥 =P=O
二、还原酶系
1，主要酶系：主要是一些氧化还原酶系，P-450酶系， ，主要酶系：主要是一些氧化还原酶系， 酶系， 酶系 谷胱甘肽还原酶、 谷胱甘肽还原酶、醛--酮还原酶和醌还原酶 酮还原酶和醌还原酶 2，主要作用：催化体内还原反应（得到电子、加氢和 ，主要作用：催化体内还原反应（得到电子、 脱氧） 脱氧） 3，反应类型：后边详细讲述 ，反应类型： 主要包括以下反应类型: 主要包括以下反应类型 羰基 羟基 羟氨 胺
（二）饱和碳原子的氧化 1、含脂环和非脂环结构药物的氧化 、
1）酶系：CYP-450酶系；产物：羟基化合物 ）酶系： 酶系； 酶系 产物： 2）ω（长链烷烃末端碳）和ω-1氧化，P47-48 ） （长链烷烃末端碳） 氧化， 氧化 3）支链氧化，如异戊巴比妥的氧化，P48 ）支链氧化，如异戊巴比妥的氧化， 4）饱和脂环更容易氧化，取代的环己基药物 ）饱和脂环更容易氧化， 的氧化（了解） 的氧化（了解）P48
药物代谢分类： 药物代谢分类：
1、第I相生物转化 、 相生物转化 1）官能团转化：氧化、还原、水解和烃基化 ）官能团转化：氧化、还原、 2）代谢物特点：在分子中引入官能团或使分子暴露出 ）代谢物特点： 羟基、羧基、 羟基、羧基、巯基和氨基等极性基团 2、第II相生物转化 、 相生物转化 1）轭合反应：I相代谢物与体内的内源性物质共价结 ）轭合反应： 相代谢物与体内的内源性物质共价结 相代谢物与体内的内源性物质共价 生成极性大、 合，生成极性大、易溶于水和易排除体外的轭合物 2）内源性物质：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘 ）内源性物质：葡萄糖醛酸、硫酸、 肽
（六）醇和醛的氧化（自学） 醇和醛的氧代谢 、 3、甲醇的毒副作用 、
二、还原反应 （一）羰基的还原
1、羰基 、 羟基 (S)-构型羟基化合物 构型羟基化合物 1）立体专属性：不对称酮 ）立体专属性：
2）例子：磺酰己脲和(S)-(+)-美沙酮的还原 ）例子：磺酰己脲和 美沙酮的还原(p57) 美沙酮的还原 3）还原酶立体选择性：还原酶对不同立体异构体的还 ）还原酶立体选择性： 原能力不同，例如华发林（抗凝血药） 原能力不同，例如华发林（抗凝血药）（p57） ） 4）立体专一性的种属差异：例如纳曲酮在鸡肉和人体 ）立体专一性的种属差异： 中的代谢产物不同（ 中的代谢产物不同（p57） ） 5）α,β-不饱和酮：羰基和双键同时被还原，例如炔诺酮 ） 不饱和酮： 不饱和酮 羰基和双键同时被还原， 的还原（ ） 的还原（p57）
2、含烯烃和炔烃药物的代谢 、 1）烯类药物的氧化 ）
C=C 环氧化合物 邻二醇衍生物 例子：卡马西平的氧化（得到邻二醇衍生物） 例子：卡马西平的氧化（得到邻二醇衍生物） 黄曲霉素（ 结合， 黄曲霉素（与DNA结合，生成共价化合物，致癌物） 结合 生成共价化合物，致癌物）
2）炔类药物的氧化（47页） ）炔类药物的氧化（ 页 反应活性比烯烃大， 反应活性比烯烃大，被酶催化氧化的速 度比烯烃快
45页 页 2） 立体选择性：位阻小的部位 ） 立体选择性： 3）一般规律 ）
含两个苯环时，只有一个被氧化。如苯妥英、保泰松（ 含两个苯环时，只有一个被氧化。如苯妥英、保泰松（代谢 羟布宗活性提高 毒性下降） 活性提高， 物羟布宗活性提高，毒性下降） 若取代基不同，一般是富电子芳环易被氧化，例如异丙嗪 若取代基不同，一般是富电子芳环易被氧化， 芳环含强吸电子基团，不发生芳环的氧化代谢， 芳环含强吸电子基团，不发生芳环的氧化代谢，例如可乐定 等
1、N-氧化物 、 氧化物 2、二硫化物 、 3、亚砜 、 硫醚 叔胺 硫醇
三、脱卤素还原
1、概述 、 1）含卤素化合物：全麻药、增塑剂、杀虫剂、除 ）含卤素化合物：全麻药、增塑剂、杀虫剂、 害剂、阻燃剂、 害剂、阻燃剂、化学溶剂 2）结合代谢：一部分卤代物与GSH或硫醚氨酸形 2）结合代谢：一部分卤代物与GSH或硫醚氨酸形 成结合物， 成结合物，排除体外 2、氧化脱卤素反应 、 1）酶系： CYP-450酶系 ）酶系： 酶系 2）氯霉素：代谢物与蛋白酰化结合（p59） ）氯霉素：代谢物与蛋白酰化结合（ ）
2、和SP2杂化碳原子相连的碳原子的氧化 、
1）酶系：CYP-450酶系 ）酶系： 酶系 杂化碳原子的影响，反应活性增强， 2）产物：受到SP2杂化碳原子的影响，反应活性增强， ）产物：受到 形成羟基化合物 3）羰基α位的碳原子易被氧化，例如地西泮（镇静催眠 ）羰基 位的碳原子易被氧化 例如地西泮（ 位的碳原子易被氧化， 安定） 位碳原子的氧化， 药，安定）的3-位碳原子的氧化，P48 位碳原子的氧化 4）烯丙位碳原子的氧化 ） 首先被氧化为羟基化合物， 首先被氧化为羟基化合物，进一步被氧化为羧酸 和羰基化合物， 例如喷他左辛的氧化， 和羰基化合物， 例如喷他左辛的氧化，P48 5）立体选择性：酶的催化作用，有立体选择性，例如美 ）立体选择性：酶的催化作用，有立体选择性， 他洛尔（ 受体阻滞剂 抗高血压药物）， 受体阻滞剂， ），P49 他洛尔（β-受体阻滞剂，抗高血压药物），
2、N-氧化反应 、 氧化反应
1）化合物种类：叔胺和含氮芳杂环 ）化合物种类： 2）酶系：黄素单加氧酶、CYP-450酶系、单胺氧化酶 ）酶系：黄素单加氧酶、 酶系、 酶系 3）可逆反应：可还原为胺（脱氧） ）可逆反应：可还原为胺（脱氧） 4）例子：胍乙啶（抗高血压药物）的氧化， P51 ）例子：胍乙啶（抗高血压药物）的氧化， 赛庚啶（抗组胺药）的氧化： 赛庚啶（抗组胺药）的氧化： P51 5）伯胺和仲胺的氧化：生成的N-氧化物不稳定，进一步氧化为 ）伯胺和仲胺的氧化：生成的 氧化物不稳定 氧化物不稳定， 系列化合物（了解） 系列化合物（了解），芳香伯胺和仲胺的氧化产物易和蛋白 结合， 质、DNA和RNA结合，产生细胞毒和致癌毒性 和 结合 6） N-氧化反应通式： P52 ） 氧化反应通式 氧化反应通式： 7）酰胺类化合物的氧化：伯胺和仲胺的酰胺才有此反应，芳香 ）酰胺类化合物的氧化：伯胺和仲胺的酰胺才有此反应， 胺的酰胺的代谢产物产生细胞毒和致癌毒性 产生细胞毒和致癌毒性（ 胺的酰胺的代谢产物产生细胞毒和致癌毒性（P53） ）