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1000153药物化学_第三章化学结构与药物代谢_1002

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药物化学结构与代谢

药物化学结构与代谢


质、体内代谢情况以及排泄器官的功能状态等。
03
药物化学结构与代谢的关系
药物的结构决定其代谢特性
01
药物的化学结构决定了其理化 性质和生物活性，进而影响其 在体内的吸收、分布、代谢和 排泄过程。
02
药物的化学结构中的官能团、 空间构型和分子量等特征，决 定了其与酶的结合能力和代谢 速率。
03
药物的化学结构中的某些基团 ，如芳香环、羟基、羧基等， 能够与酶的活性位点结合，影 响药物的代谢过程。
学习和预测化合物与靶点的相互作用模式，加速药物设计和发现的过程。
05
药物代谢中的酶系统
肝药酶
定义
肝药酶是指主要在肝脏中表达的代谢酶 类，它们参与药物的代谢和转化。
功能
肝药酶能够将药物分子氧化、还原、 水解和结合，从而使其失去活性或改
变其药理作用。
种类
肝药酶主要包括细胞色素P450酶系、 醇脱氢酶、醛脱氢酶等。
，反应速率越快。
一级动力学
1
一级动力学是指反应速率与反应物浓度的一次方 成正比的动力学过程。
2
一级动力学是描述大多数化学和生物反应的简单 模型，适用于低浓度的反应体系。
3
一级动力学方程可以用来描述反应速率随时间的 变化，以及反应物的消耗或产物的生成情况。
米氏方程和酶促反应动力学
01
02
03
米氏方程是描述酶促反应动力学 的重要方程，它是由德国生物化 学家米切尔提出的。
药物代谢的研究方法
体外实验
通过使用酶或细胞模型来研究药 物的代谢过程，可以了解药物与 酶的相互作用和代谢产物的性质。
体内实验
通过动物或人体试验，可以研究药 物在体内的吸收、分布、代谢和排 泄过程，以及其疗效和副作用。
药物化学第3章

药物化学第3章


中国药科大学
按药物的结构可将氧化反应分为以下几类 （一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化 （二）饱和碳原子的氧化 （三）含氮化合物的氧化 （四）含氧化合物的氧化 （五）含硫化合物的氧化 （六）醇和醛的氧化
中国药科大学
（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化
1．含芳环药物的代谢
中国药科大学
苯妥英（phenytoin）
美托洛尔（metoprolol）
1′R ： R1=H， R2=OH； 1′S： R1= OH，R2=H
中国药科大学
（三）含氮化合物的氧化
含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子 相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发 生N-氧化反应。
中国药科大学
1. N-脱烷基化和脱氨反应
地西泮（diazepam）
替马西泮（temazepam）
中国药科大学
镇痛药喷他佐辛（pentazocin）的烯丙基的双键上有二 个甲基，氧化代谢生成二个产物，顺式羟甲基化合物 和反式羟甲基化合物
顺式羟甲基化合物
反式羟甲基化合物
中国药科大学
氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有立体选择性。 如β-受体阻滞剂的抗高血压药物美托洛尔（metoprolol），在 氧化代谢时生成两个对映异构体1′R和1′S，其比例取决于2位 另一取代基的立体化学。2R-美托洛尔代谢产物的比为（1′R， 2R）/（1′S，2R） = 9.4，而2S-美托洛尔得到代谢产物比为（ 1′R，2S）/（1′S，2S）= 26。
胍乙啶（guanethidine）
N-氧化物
中国药科大学
伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成N-氧化物，但生成的 N-氧化物不稳定，会进一步发生氧化反应，生成一系列含氮 氧化物。
化学结构与药物代谢

化学结构与药物代谢


第三节 第I相的生物转化 氧化反应 还原反应 脱卤素反应 水解反应
第三节 第I相的生物转化
一、氧化反应
药物 CYP-450酶系 单加氧酶 过氧化物酶
失去电子、脱氢反应和加氧反应
（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化 芳环及碳 碳不饱和键的氧化 1．含芳环药物的代谢
主要代谢途径， 反应符合芳环亲 电取代反应的原理 R 重排 +
第二节 药物代谢的酶
四、水解酶 水解酶——水解酯和酰胺类药物。大多存在于血浆、肝、肾和肠中。 水解酯和酰胺类药物。大多存在于血浆、 水解酶 水解酯和酰胺类药物 肾和肠中。 酯水解酶：酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 酯水解酶：酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 酰胺和酰肼由蛋白水解酶催化水解，与酸碱催化水解相似。 酰胺和酰肼由蛋白水解酶催化水解，与酸碱催化水解相似。一般比酯 的水解更慢。酰胺的水解也明显受空间效应和电性效应的影响。 的水解更慢。酰胺的水解也明显受空间效应和电性效应的影响。
CH2OH
COOH
SO2NHCONHC4H9 甲苯磺丁脲（降血糖）
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
3.其它结构类型碳原子的氧化 3.其它结构类型碳原子的氧化
杂原子相邻碳原子上发生氧化
R X CH2R'
OH R X CHR' X=NR'',O,S
O R X C R' O R XH H C R'
RSH SO2 R C R' O R S R' O
氧化S-脱烷基 O R C R' 氧化脱硫 S-的氧化
（六）醇和醛的氧化
醇或醛脱氢酶 乙醇、 乙醇、甲醇中毒机理
在实际中，几乎没有含醛基药物。 在实际中，几乎没有含醛基药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成 醛，成为药物产生毒性的根源。 成为药物产生毒性的根源。
药物化学结构与代谢

药物化学结构与代谢


H
环氧化物酶
R
O
OH
H
OH2
H
O
OH
谷胱甘肽-S-转移酶 OH
GSH
R
OH
SG
生物大分子 亲核基团X
R OH X
第I相的生物转化
生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽-S-转移酶的作用下和谷胱 甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生 物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结 合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。如苯并(α)芘
O
环 H O
O H
N C O N H2
CY P450
氧化N物C O N H2酶
N C O N H2
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基 化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化， 从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素B1。
第I相的生物转化
炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非 特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此 大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺 乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生 水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解 能力。
酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水 解酶的作用相似。
药物代谢的酶
胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化— 还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应 的双重功能，如CYP－450酶系除了催化药物分子在体 内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-450酶还能 催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝 基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程， 因此CYP－450酶系对这些基团也有还原作用。
药物化学 第三章 化学结构与药物代谢

药物化学 第三章 化学结构与药物代谢


醋磺己脲
自由基，因其能够引发许多疾病和加速衰 老而“臭名远扬”。那么何谓自由基？简 单的说，就是在我们这个由原子组成的世 界中，有一个特别的法则，只要有两个以 上的原子组合在一起，它的外围电子就一 定要配对，如果不配对，它们就要去寻找 另一个电子，使自己变成稳定的元素。
科学家们把这种有着不成对的电子的原子或分子叫 做自由基。 当一个稳定的原子的原有结构被外力 打破，而导致这个原子缺少了一个电子时，自由基 就产生了。它非常活跃，强烈的渴望寻找到能够与 自己结合的另一个电子，有时甚至去抢别人的电子 ，也就容易与其他物质发生化学反应。当它与其他 物质结合的过程中得到或失去一个电子时，就会恢 复平衡，变成稳定结构。这种电子得失的活动是自 由基让细胞失去正常的生理功能，从而导致疾病的 产生根本原因。
苄位碳易氧化
烯丙位和羰位的α－碳基易被氧化
喷他佐新的氧化代谢
3.其他结构 • 非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原 子上发生氧化，先生成羟基化合物，进而会进一 步氧化生成羰基化合物。
（三）含氮化合物的氧化
• 主要发生在两个部位：
--在和氮原子相连接的碳原子上发生N-脱烷基化和脱氮反
应 -- N-氧化反应
自由基侵蚀眼睛晶状体组织会引起白内障。研 究发现，老年人易患白内障与体抗自由基能力降 低有关，老年性白内障患者眼液（包括眼水和玻 璃状体液）中自由基比正人要高2-3倍。检查发现 ，自由基过氧产物在白内障患者眼液中明显升高 ，而且褐色白内障比黄色白内障含量高，说明自 由基或自由基过氧物在白内障形成过程中，具有 重要作用。 自由基侵蚀胰脏细胞引起糖尿病。糖尿病的病因 是由于胰脏分泌胰岛素绝对或相对不足，导致糖 、脂肪、蛋白质代谢和水，解质紊乱，出现血糖 升高，尿糖阳性。糖尿病临床表现为“三多一少 ”，即多饮、多食、多尿和体重减轻。
(最新)药物化学--第三章

(最新)药物化学--第三章


新药开发的流程与策略
新药发现的途径：通过天然产物、 组合化学、计算机辅助药物设计等 方法发现新的药物候选物。
新药开发的策略：根据疾病的特点 和市场需求，制定相应的开发策略， 如靶向治疗、免疫治疗等。
添加标题
添加标题
添加标题
添加标题
新药开发的流程：包括药物筛选、药 效学研究、药代动力学研究、安全性 评价等阶段，确保药物的有效性和安 全性。
干扰细胞代谢：通过干扰细胞代谢过程中的某些环节，影响细胞的正常功能，从而达到治疗疾病 的目的。
改变细胞膜通透性：通过改变细胞膜的通透性，影响细胞内外物质的转运和分布，从而达到治疗 疾病的目的。
药物的选择性及其影响因素
药物作用机制：药物与受体结合，产生生理效应 药物选择性：药物对不同受体或酶的亲和力不同 影响因素：药物的结构、理化性质、体内代谢等 药物副作用：选择性低的药物可能对其他组织产生不良反应
药物化学第三章
汇报人：
目录
添加目录标题
01
药物的合成方法
04
药物化学概述
02
药物的结构与性质
03
药物的设计与优化
05
药物的作用机制与选 择性
06
添加章节标题
药物化学概述
药物化学的定义和重要性
药物化学是研究药物的化学结构、合成方法、理化性质、药效及作用机制的学科。 药物化学在医学领域具有重要意义，为新药研发、药物分析、药理学等领域提供基础支持。 药物化学的研究成果直接关系到人类的健康与生命安全，对于疾病的预防和治疗具有重要意义。 药物化学的发展对于推动医学科学的发展和进步具有重要作用，为医学领域的发展提供重要支持。
挑战：耐药性问题日益严重， 需要开发新型抗耐药药物
Y03药物化学第三章—药物代谢反应

Y03药物化学第三章—药物代谢反应


9
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这 些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中， 因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸 酶、环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)等，它们和酯 水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解 速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排 出。
20
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基， 羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称 为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位 碳原子上，称ω-1 氧化。
21
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟 基醋磺环已脲。
O2 S O CH 3
10
第三节 第Ⅰ相的生物转化 (Phase Ⅰ Biotransformation)
1
2
3
4
氧化作用
Oxidation
还原作用
Reduction
脱卤素反应
Dehalogenation
水解作用
Hydrolysis
11
一、氧化反应（Oxidations）
药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反 应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧 酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。
3
一、细胞色素P-450酶系
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代 谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作 用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是 一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共 同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失 去电子、脱氢反应和氧化反应)。
第三章 药物的化学结构与药物代谢 - 新

第三章 药物的化学结构与药物代谢 - 新


选择 1.关于药物结构中的芳香环羟化代谢，叙述错误的是（） A 带有供电子基团的芳环容易在邻对位被氧化 B 带有吸电子基的芳环羟化主要发生在间位 C 带有强吸电子基的芳环容易被羟化 D 若药物含有两个芳环，一般只有一个芳环容易发生氧化 2.卡马西平的主要代谢反应发生在哪个基团上（） A 苯环 B 双键C 酰胺 D 叔胺 3.含芳环的药物主要发生以下哪种代谢（ ）。 A.还原代谢 B.氧化代谢 C.脱羟基代谢 D.水解代谢
乙酸己脲
3．含氮化合物的氧化
• 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是 在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化 和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。
4．含氧化合物的氧化
• 含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体 混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。其O-脱烷基 化反应的机制和N-脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的 α-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后C -O键断裂，脱 烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。
• 药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ） 生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。
• 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的 进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入 或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨 基等。 • 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团 与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷 胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出 体外的结合物。
5．含硫化合物的氧化
•含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这 些药物主要经历三个氧化代谢反应─S-脱烷基、氧化脱硫和 S-的氧化。
第四节 第Ⅱ相的生物转化 phase Ⅱ biotransformation
化学结构与药物代谢课件

化学结构与药物代谢课件


脂环的氧化
含有脂环和杂环的药物，易在环上发生羟基化。
如口服降压药醋磺已脲的主要代谢产物是反式
4-羟基醋磺环环已脲。
O
O S
2
NN
HH O
O
O
OH
O S
2
NN
HH
C H3
醋磺已脲
C H3
胺的氧化
含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药 物主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化物和脱 氨基等途径代谢。 N-脱烃基反应或脱氨基反应：
含芳环药物的氧化代谢
（2）取代基团对芳环药物氧化产物的影响 ① 供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟
基的位置在取代基的对位或邻位； ② 吸电子取代基则消弱反应的进行程度，生成
酚羟基的位置在取代基的间位。含强吸电子 取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒，则 不发生芳环氧化代谢。 （3）芳环的氧化代谢部位受立体位阻的影响 通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英 和保泰松在体内经代谢后生成羟基化合物。
第I相的生物转化
三、卤代烃的脱卤素反应
① 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形 成结合物代谢排出体外；
② 其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素 反应进行代谢。
在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体，会 和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。如吸入源自全身麻醉药氟烷第I相的生物转化
四、水解反应
R NC H
R NC OH
R
N H+
O
R
R
R
无α -氢的氨基药物不发生氧化脱烃反应和脱氨基 反应。
胺的氧化
仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺， 是药物代谢的主要途径。 如利多卡因;丙咪嗪 药物在体内脱烃基后，叔胺、仲胺分别成仲胺、 伯胺，其极性增加，由此会影响药物的分布及作 用强度。 含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。 如苯丙胺在体内发生氧化脱氨。
《药物化学第三章》PPT课件

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山莨菪碱 Anisodamine
HO OH
O
樟柳碱
O
Anisodine
托品Tropine的立体化学
8
N
71 2
6
54 3
托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。 托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于内消旋也无旋光性。
N
H OH
椅式构象
NH OH
CH3
CH3
ON
NO
(C H 2)10
O
O
N +(C H 3)3 . 2Br-
地美溴铵 Demecarium Bromide
第二节 抗胆碱药 anticholinergic drugs
一、M受体拮抗剂
• 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器 上的M受体，
• 呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分 泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和 胃肠道平滑肌等作用。
• ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用 度极低。
• ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中 均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
代表药物：氯贝胆碱
• 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性 大大高于R构型异构体。
• 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作 用几无影响。
1. 胆碱酯类M受体激动剂
名称
乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol
氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
—
口腔黏膜干燥症； 支气管哮喘诊断剂
化学结构和药物代谢 Chemical Structure and Metabolism PPT课件

化学结构和药物代谢 Chemical Structure and Metabolism PPT课件


R toxicity
OH
Chan (1)
Reduction Conjugation Oxidation
Microsomes Cytosol, Microsomes
Mitochondria Mitochondria, Cytosol
Blood, lysosomes (溶酶体） Cytosol Cytosol Cytosol
Section 3 Phase I Biotransformation
R
R
R
rearranged
H
H
R
R
-O
H
H
O
OH
R
main
ep oxid e h yd ra se
H H 2O
OH
HO
OH
glu ta th ion e S -tran sferases
R
G SH
OH
SG
in tra cellu la r m a cro m o lecu les
(D N A ,R N A ) X
Metabolism
Metabolism is often the major factor defining the pharmacokinetics of drugs, which in turn can influence the efficacy and side-effect profile of these compounds.
CYP-450是一组铁原卟啉偶联单加氧酶，位于肝微 粒体中，是主要的药物代谢酶系。
CYP-450属于体内的氧化－还原酶，主要进行氧化 反应，需要NADPH和氧分子共同参与。也能进行 还原反应,将含偶氮和硝基还原成芳香伯胺。

药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化

药物化学———药物的化学结构与体内代谢转化方浩第一部分概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics）.当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢.药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能.药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。

药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物,或由无效结构转变成有效结构。

在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。

因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。

药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位.通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例，科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。

因此当前进行创新药物研究的过程中，应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容.在药理学和生物药剂学课程中，对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。

因此我们将在药物化学的讲述中，重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。

药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ）.第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。

第Ⅱ相又称为结合反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

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例如：抗微生物药物
CH3(CH2)12CH2CH2CH2 氯化十六烷基吡啶 CH3(CH2)12COCH2 O N Cl N Cl
CH3(CH2)12COCH2 O CH3(CH2)12COOH
N
Cl
酶促
N CH2OH
N
HCHO
快
例如：芬太尼
瑞芬太尼

对新药研究的指导作用 在药物研究中的意义
COOCH2OCOC(CH3)3
CH2OCOCH2CH2COONa C O HO OH
O 氢化可的松琥珀酸单酯钠盐
增强特异性
O NH (ClCH2CH2)2N P O
增强特异性
O F HN O
-
O F HN
O P O O
-
O O
N 核苷磷酸酶 HO
O O
N
OH
OH
5- 氟尿苷
增强化学稳定性
COCH2OAc HO O O F O F CH3 CH3
UDPGA＝尿苷－5－二磷酸－a－D－ 葡糖醛酸
硫酸酯化轭合反应
OH R
PAPS
R
OSO3-
R1 R2
PAPS
OH
R1 R2
OSO3-
R1 R2
PAPS
N H
R1 R2
N
SO3-
PAPS=3’-磷酸腺苷－5’－磷酰硫酸
氨基酸轭合反应
N N
N(CH3)2 Br Br
COOH
N NH2CH2COOH CONHCH2COOH Br
对新药研究的指导作用


对一个新药应尽早研究其体内可能发生 的反应和代谢的部位，对代谢过程中出 现的中间体，应研究其药理和毒理性质， 得到药动学数据，为大规模临床研究做 准备。 若为手性药物，应研究异构体体内代谢 的差异。
药物代谢在药物研究中的意义
提高生物利用度 2) 指导设计适当的剂型 3) 解释药物作用机理 4) 寻找和发现新药
第三章

化学结构与药物代谢
1、定义：药物代谢（药物生物转化） 在酶的作用下，将药物转变成极性分子， 再通过人体的正常系统排出体外。
第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠ Metabolism ） 第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ Metabolism ）



第Ⅰ相生物转化 （PhaseⅠ Metabolism ） 氧化 还原 水解


葡萄糖醛酸的轭合反应 硫酸酯化轭合反应 氨基酸轭合反应 谷胱甘肽轭合反应 乙酰化轭合反应（酰基转移酶） 甲基化轭合反应
葡萄糖醛酸的轭合反应
OH R R OGlu
R1 R2
R1 NH R2
N Glu
RSH
RS
Glu Glu
RCOCH2COR1
RCOCHCOR1
实例
COOH UDPGA HO NHCOCH3 OH OH OH O O NHCOCH3
还原酶系

组成： 细胞色素P450酶系（CYP450）、醛酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶
过氧化物酶和其他的 单加氧酶

组成： 前列腺素内过氧化物合成酶、过氧 化氢酶和髓过氧化物酶； 细胞色素P450酶系（CYP450）、黄 素单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶
水解酶

组成： 酯水解酶：酯酶，胆碱酯酶、丝氨 酸内肽酯酶； 芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β －葡萄糖苷酸酶和环氧化水解酶等；
药物在体内的生物转化示意图：
药物制剂 转运、释放 原药或结合型药物的消除 D [I1 In ]
M1
Mi Mn 消除
D1
D n Mm
Mn
消除 M1 I1 D1 Mi Mn 代谢产物 : In : 反应活性很大的中间体 转化成代谢物
Dn : 活性代谢物
硬药的提出

背景 硬药：不受任何酶攻击的药物 实际在药物设计时硬药很难存在
1)
丙咪嗪
地昔帕明
N-氧化反应

一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶） 较易代谢成稳定的N-氧化物。
自学


含O化合物的氧化： O-脱烷基化 含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化 脱S； S-氧化反应 醇和醛的氧化
还原反应

偶氮基的还原→ 氢化偶氮化合物→ 氨基化合物
NH2 H 2N N N SO2NH2 prontosil
对新药分子合理设计研究的指导作用 1、利用药物代谢知识设计更有效的药物

O
1
H3C N H3C CH
1
2
O
1
2 3
4
2
1
O
CH3 CH3 N CH3
2 Cl
2 H2O
3
O
O H3C N H3C CH
2
O
1
2 3
4
2
1
O
CH3 CH3 N CH3
2 Cl
2 H2O
3
O COOH COOH
+ 2 HOCH2CH2N (CH3)3Cl
+
2、利用药物代谢知识进行先导化合物的优 化 药物的潜伏化：指将有活性的药物转变为非 活性的化合物，后者在体内经酶的作用， 转变成原药，发挥药效。
前药(Prodrug)

设计出发点 生物利用度低 特异性差，难以达到作用部位 稳定性差 难以忍受的气味等

前药的模式：
制备 C 体内代谢 D C
D

美沙酮经代谢后生成（3S,6S）美沙醇
CH3
O CH3
N
CH3 CH3
CH3 HO CH3 (3S,6S)
N
CH3 CH3
水解反应
R OOCR1 RONO2 ROSO3H O RNHCR1 R1COOH + RNH2 R1COOH ROH ROH + + + ROH
HNO3 H2SO 4
4、第Ⅱ相生物转化

和sp2碳原子相邻碳原子（羰基的α 碳原 子、芳环的苄位等）的氧化
CH3 N
O
CH3 N
O OH
Cl
N
Cl
N
CH3
SO2NHCONHC4H9
HOCH2
SO2NHCONHC4H9HOຫໍສະໝຸດ CSO2NHCONHC4H9

其他碳原子的氧化 与杂原子相连的碳原子易氧化，先生成 羟基化合物，再氧化成羰基
3）、含N化合物的氧化 （发生在1、与N相连的碳原子上（有H原子）
2、N上的氧化反应）
H N CH H N CH N CH N CH
O H N CH NH
O
OH N CH
胺类化合物的氧化代谢
N-脱烷基化和脱胺反应
R CH NH2 R' R CH NHCH2R'' R' R' O R C R' NH2CH2R'' R CH NH2 O R C R' NH4 O H C R''
消除不良气味
H NHCOCHCl2 O2N C C CH2OH OH H
氯霉素棕榈酸酯
（无味）
软药（Soft drug）
根据药物的代谢机理，使所设计的 药物在完成治疗作用后，可按预先规定 的代谢途径和可控的代谢速率，只经一 步转化就失去活性，断下的碎片无毒或 几乎无毒性，并不再在体内产生有害的 后续反应，而被迅速排出体外，从而使 药物所期望的活性和毒性分开。
CH3CONH NaO3S
N N SO3Na
SO2NH2
prontosil soluble
H 2N
SO2NH2
磺胺（SN）
CH3CONH
SO2NH2
对乙酰氨基苯磺酰胺


硝基的还原：芳香族硝基→ 亚硝基、羟胺 →芳香氨基 羰基的还原
O OH ph O 华法林 O
还原时以R（＋）构型 为主，S（＋）构型较 难， R（＋）构型还原 后生成（R,S）构型
1）、芳环及不饱和碳原子的氧化

芳环的氧化—主要由CYP450催化
R 重排 +
-
R H H H O H
R
O R
OH
环氧化物酶 R H2O R OH H 谷胱甘肽s-转移酶 R OH SG OH
H
O
生物大分子亲核基团x
R OH X
O O N N O N N
O
OH 保泰松
羟布宗
O O S N HO O
3、第Ⅰ相生物转化
氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应 （参与者： CYP450 过氧化酶、单加氧 酶，过氧化酶） 还原反应 脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素 水解反应

氧化反应



芳环及不饱和碳原子的氧化 饱和碳原子的氧化 含N化合物的氧化： N-脱烷基化和脱胺 反应；N-氧化反应 含O化合物的氧化： O-脱烷基化 含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化 脱S； S-氧化反应 醇和醛的氧化
谷胱甘肽轭合反应
COOH CONH NHCO HS NH2 COOH GSH
X R R
SG
乙酰化轭合反应 （酰基转移酶）
NH2 R R NHCOCH3
R1 R2
R1 NH R2
N COCH3
甲基化轭合反应
OH R R OCH3
R1 R2
R1 NH R2
N CH3
RSH
RS
CH3
N
N CH3
5、药物代谢在药物研究中的作用
前药的特征
前药的用处 延长作用时间 增加或降低水溶性 增强特异性 增强化学稳定性 消除不良气味