抗乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物不良反应管理专家共识

!L"!!中华实验和临床感染病杂志"电子版#!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4"*-01256(’17054’6(#$8095:;5<!""#$76-!$=6>$!指南!乙型肝炎病毒耐药专家共识乙型肝炎病毒耐药专家委员会!!经国家食品药品监督管理局"P83F#批准用于抗乙型肝炎病毒"A B7#治疗的核苷"酸#类似物有拉米夫定"G F E#%阿德福韦酯"F37#%恩替卡韦"*@7#和替比夫定"G N@#&核苷"酸#类似物已成为继干扰素$".8=$#之后的又一类用于抗A B7治疗的有效药物&大多数接受核苷"酸#类似物治疗的患者难以在短期内实现持久应答$必须接受长期治疗$这必将增加抗病毒耐药的发生风险$随着核苷"酸#类似物种类的增加$A B7耐药变异的复杂性也将大大增加&因此$迫切需要对A B7耐药变异的相关概念和命名方法%耐药变异的检测方法以及耐药变异发生后的临床处理等问题进行规范化$以便于学术交流$提高临床诊治水平&为此$’中华实验和临床感染病杂志("电子版#编辑部组织全国感染病学及肝病学领域知名专家在循证医学原则指导下$对目前临床试验研究结果综合分析的基础上$就上述问题进行了讨论$达成以下共识&一%乙型肝炎病毒耐药的病毒学基础A B7属于嗜肝3=F病毒科"&0,;N(;Z’5’N;0#$基因组长约K>!Y9$是部分双链环状3=F结构&A B7基因组含有D个部分重叠的开放读框"c?8#$即前C P)P区%前C%)%区%W区和^区&前C P)P区编码大蛋白"前C P$U前C P!U P#%中蛋白"前C P!U P#%主蛋白"P#$前C%)%区编码A B0F R和A B1F R$W区编码聚合酶)逆转录酶$^区编码A B+F R&不同患者血清中的A B7基因序列存在差异$根据A B4F R蛋白质一级结构和抗原性的不同$A B7可分成不同的血清型$如;<‘%;<5%;N5和;N‘等*根据A B7全基因序列差异’#X或P区基因序列差异’D X$A B7可分成F"A基因型$各基因型又可分成若干个基因亚型&同一患者体内不同的A B7株基因序列之间也存在差别$但在遗传学上高度相关*因此$每一个患者体内的病毒都是由存在基因序列差异的病毒株组成的病毒群$优势和劣势群是相对的$并始终处在不断的变化之中$因此$A B7的病毒群符合准种"d:;4’4,01’04#的特点&A B7侵入人体后$与靶细胞膜上的受体结合$脱去包膜$穿入细胞质中$脱去外壳$部分双链环状A B73=F进入靶细胞核中$在3=F聚合酶作用下$以负链3=F为模板$延长正链$修补裂隙区$形成共价闭合环状3=F"1113=F#& A B73=F的复制首先以1113=F为模板$在?=F聚合酶的作用下$转录成K> MY9%!>D Y9%!>$Y9和">T Y9等大小不同的A B7H?=F$部分K>MY9的A B7 H?=F属于前基因组?=F$含有A B7的全部遗传信息$在A B7逆转录酶的作用下$合成负链3=F$以此为模板$在3=F聚合酶的作用下合成正链3=F$形成子代病毒的部分双链A B73=F&其他的A B7H?=F在细胞浆中翻译成病中华实验和临床感染病杂志!电子版"!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4!*-01256(’17054’6("#8095:;5<!""##76-!#=6>$$L$!$毒的各种蛋白成份#并与子代A B73=F装配成完整病毒颗粒#释放至细胞外%部分子代A B73=F#进入靶细胞核中#形成1113=F#并继续复制#周而复始%慢性A B7感染者肝细胞核中的1113=F半寿期长#很难从体内完全清除%A B7的复制速度很快#据推算#A B7每!D&可复制$"$!"$"$K拷贝%A B7虽然属于3=F病毒#但其复制过程并非3=F C3=F的直接复制过程#而是经过前基因组?=F的中间过程#即3=F C?=F C3=F的复制过程%前基因组?=F 逆转录为负链3=F的过程中#A B7逆转录酶由于缺乏严格的校正机制#易致逆转录过程中核苷酸的错配%A B7复制的错配比率介于其他3=F病毒和?=F 病毒之间#大约为$&$"M%因此#A B7复制的这种过程和特点#决定了A B7的存在方式#具有不同的血清型’基因型和准种等异质性!&02056R0(0’2<"的特点%A B7病毒群的演变也符合达尔文进化论的规律%有些位点的变异#可能是致死性的#这部分变异的A B7不能存活%有些位点的变异对其复制能力没有显著影响#但很多位点变异导致子代病毒复制能力降低或增强%不同基因序列的病毒株在病毒群中所占的相对比例#一方面取决于病毒株自身的复制能力#另一方面也受到机体免疫压力选择的影响%核苷!酸"类似物的应用可改变病毒生存的外部环境#在治疗过程中病毒群也会发生相应的改变%二’核苷!酸"类似物耐药变异相关概念及命名方法$i耐药变异相关概念(在临床实践中#常用的A B7耐药变异相关术语或概念有(!$"原发性治疗失败!,5’H;5<250;2H0(2/;’-:50"(指核苷!酸"类似物治疗K "S个月后#病毒载量的下降幅度较治疗前小于$-6R$"%原发性治疗失败可能与宿主’病毒或药物等因素相关#如药物不能在体内转换成有效成份’患者的依从性差’药物的抗病毒效力弱或治疗剂量太小等均可造成原发性治疗失败% !!"继发性治疗失败!4016(N;5<250;2H0(2/;’-:50"(指核苷!酸"类似物治疗初期#患者获得了病毒学应答#但随着治疗时间的延长#由于病毒耐药变异#出现了病毒学突破甚至反弹#从而导致治疗的失败%!K"完全病毒学应答!16H,-020Z’56-6R’1504,6(40"(指治疗!D周#患者血清中A B73=F载量低于S".I&H-或K""拷贝&H-%!D"部分病毒学应答!,;52’;-Z’56-6R’1504,6(40"(指治疗!D周后#患者血清A B73=F载量介于S""!""".I&H-或K"""$"D拷贝&H-%!M"不充分病毒学应答!’(;N0d:;20&4:96,2’H;-Z’56-6R’1504,6(40"(指治疗!D周#血清中A B73=F载量下降幅度大于!-6R$"以上#但仍’!""".I&H-或’$"D拷贝&H-%!S"原发性耐药变异!,5’H;5<N5:R504’42;(10H:2;2’6("(指药物作用靶位的基因及其编码的氨基酸发生了变异#导致变异病毒株对治疗药物的敏感性下降%虽然原发性耐药变异株对药物的抵抗性增加#但也常导致变异病毒本身的复制能力下降%如52E!"D7&.的变异病毒株对G FE的敏感性显著下降%!L!!!中华实验和临床感染病杂志"电子版#!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4"*-01256(’17054’6(#$8095:;5<!""#$76-!$=6>$ "T#补偿性耐药变异"16H,0(4;265<504’42;(10H:2;2’6(#%指由于原发性耐药变异病毒株复制能力下降$在原发性耐药变异的基础上$病毒株也可在其他位点发生变异$这些变异导致其复制能力恢复&如在G FE的耐药变异中$ 52E!"D7’.为原发性耐药变异$常常伴随的52G$#"E变异为补偿性耐药变异& "##病毒学突破"Z’56-6R’1950;Y2&56:R&#和病毒反弹"Z’5;-5096:(N#%指在治疗过程中$虽然患者对药物治疗有良好的依从性$相隔$个月的连续两次检查$血清A B73=F载量比获得应答后的最低值的上升值均大于$-6R$病毒学突$"破常常提示耐药的产生&当血清病毒载量达到!"""".I’H-"注%$.I’H-*M>!S拷贝’H-$%69;4 F H,-’165#以上或高于治疗前水平可称为病毒反弹&"L#生物化学突破"9’61&0H’1;-950;Y2&56:R&#%指治疗达到血清F G@复常后$在继续治疗的过程中$F G@水平升高并超过正常值上限&当F G@水平上升大于M倍正常值上限则称为肝炎突发"&0,;2’2’4/-;50#$大于$"倍正常值上限则称为恶化"N0205’65;2’6(’0+;1059;2’6(#&"$"#基因型耐药"R0(62<,’1504’42;(10#%指出现了导致药物靶位氨基酸变异的单核苷酸变异$这些变异在体外的表型分析研究中被证实与抗病毒药物耐药相关&通常通过对治疗中发生病毒学突破的患者治疗前后A B7株的核苷酸及其编码的氨基酸比较分析而确定是否存在基因型耐药$在缺乏治疗前资料的患者$通过与已发表的相同基因型参考株比较而确定&"$$#表型耐药",&0(62<,’1504’42;(10#%指将检测到的核苷酸变异及其编码的氨基酸替代变异病毒株$通过体外复制系统证实降低了其对抗病毒药物的敏感与野生株相比增加$""倍以上称为高度耐药(性&当抑制病毒复制所需的*%M"$""L L倍为中度耐药(!"L倍为轻度耐药&"$!#交叉耐药"15644504’42;(10#%指在抗A B7的治疗中$当使用一种药物造成这些靶位氨基酸变异后$这一耐药病毒株对其他具有相同作用靶位的药物也具有耐药性&如G F E治疗发生在52E!"D.的耐药变异株$对G N@也具有耐药性& "$K#多药物耐药"H:-2’N5:R504’42;(10#%指当不同作用靶位的药物进行序贯或同时治疗$A B7可在不同药物的靶位发生耐药变异$产生对多种药物耐药的变异病毒株&如G FE治疗后$病毒变异发生在52E!"D7’.和52F$#$@’7$则该病毒株对G F E和F37均耐药&基因变异及其导致的药物靶位氨基酸的替代是导致病毒耐药的基础&在临床中首先出现基因变异$然后出现病毒学突破和病毒反弹$再出现生物化学突破"图$#&对临床病毒耐药检测结果的解释$需要结合病毒载量的系列检测结果(检测试剂和法及临床表现来综合分析&!i耐药的命名法和书写格式%A B7聚合酶可分为D个不同的功能区%末端蛋白"205H’(;-,5620’(#(间隔区"4,;105#(逆转录酶区"50Z054025;(415’,2;40$ 52#及?=F降解酶区"?=;40A#&已知的耐药变异均位于逆转录酶区内&目前中华实验和临床感染病杂志!电子版"!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4!*-01256(’17054’6("#8095:;5<!""##76-!#=6>$$L K!$国际通用的A B7耐药变异从52第$位氨基酸残基作为起始#书写格式为%52C野生型氨基酸代码C相对于逆转录酶区起点的氨基酸变异位点C变异后的氨基酸代码&#如52E!"D7表示逆转录酶区的第!"D位由蛋氨酸!E"变异为缬氨酸!7"’当在同一位点出现!种以上的核苷酸改变即混合A B7病毒群时#应同时将两者的氨基酸改变列出’例如#一个野生型和G FE耐药突变型的混合病毒群应报告为52E!"D E(7’图$!核苷!酸"类似物治疗过程中病毒耐药变异)病毒学突破和生物化学突破发生示意图!!三)核苷!酸"类似物常见耐药变异位点$>与拉米夫定耐药相关的变异*在G FE治疗过程中可选择性地出现逆转录酶基因变异#包括%区的52E!"D.(7(P伴或不伴B区的52G$#"E)527$T K G’体外实验证实G FE耐药变异可使病毒对其敏感性降低至少$""倍#甚至大于$"""倍’52E!"D.变异可单独发生#而52E!"D7和52E!"D P变异的发生常伴有F区或B区的其他变异’52G$#"E U52E!"D7)52G$#"E U52E!"D.)527$T K G U52G$#"E U52E!"D7)52E!"D.是G FE耐药变异的主要组合方式’52E!"D7或52E!"D.变异可直接导致对G FE的强耐药性#527$T K G和52G$#"E则为两个补偿性变异’由于\E33基序!H62’/"直接参与A B7聚合酶的催化反应#52E!"D7(.变异不仅造成对G FE耐药#同时也会降低A B7聚合酶活性#因此52E!"D7(.变异病毒株复制能力较野生型差’在52E!"D7(.变异基础上增加527$T K G和(或52G$#"E变异可提高52E!"D7(.变异病毒株的复制能力’!>与阿德福韦酯耐药相关的变异*F37耐药与逆转录酶B区52F$#$@(7) 3区52=!K S@变异有关’有研究显示#位于%)3间区的527!$D F或52a!$M P及两点的联合变异也可能与F37耐药相关’A B7的聚合酶基因区变异可使该药的*%增加K"#倍#并且可导致F37与@87出现交叉耐药’引起F37耐药M"!L D!!中华实验和临床感染病杂志"电子版#!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4"*-01256(’17054’6(#$8095:;5<!""#$76-!$=6>$的52=!K S@变异株并不影响病毒对G FE的敏感性$但52F$#$@%7&527!$D F& 52a!$M P变异株可同时导致与G FE的交叉耐药’K>与恩替卡韦耐药相关的变异(目前研究结果显示$产生*@7耐药的先决条件是G FE耐药变异"52E!"D.%7%P b52G$#"E#的存在’G FE耐药变异株52.$S L@&52@$#D F%O%.%P&52P!"!O%.或52E!M"7等变异的出现可造成对*@7的耐药性’体外试验显示(在未出现G FE耐药时$52E!M"7可使该药的*%增M"长L倍$而52@$#D OU52P!"!.并无耐药性’D>与替比夫定耐药相关的变异(体外试验表明$发生52E!"D.变异或者52G$#"EU52E!"D7双变异的对G FE耐药的A B7株对G N@抗病毒应答率可降低$"""倍以上’体外试验还显示G N@对52E!"D7变异的A B7株仍有效"效果降低$>!倍#’A B7聚合酶分区&常见耐药变异位点及变异病毒株对药物敏感性的影响见图!和表$’图!!A B7聚合酶的分区及常见耐药变异位点!!!!!!!!!!%补偿性耐药变异!!!!!!!!!!+产生*@7耐药变异的第一步表$!耐药性变异对药物敏感性的影响核苷"酸#类似物!!!耐药变异位点药物敏感性下降的倍数G F E52E!"D7%.$$"""F3752F$#$7或52=!K S@K"$M*@752.$S L@或52P!"!O%.$52@$#D F%O%.%P或52E!M"7!"$"52E!"D7%.U$个*@7C?位点$""!M"52E!"D7%.U!个*@7C?位点$!""G N@52E!"D.或52G$#"EU52E!"D7$$"""中华实验和临床感染病杂志!电子版"!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4!*-01256(’17054’6("#8095:;5<!""##76-!#=6>$$L M!$ !!四%乙型肝炎病毒耐药变异的检测与分析$i常用基因型耐药检测技术&!$"W%?产物直接测序!N’5012W%?40d:0(1’(R"&该技术一次可准确测序A B7逆转录酶F"*区的全长M D L9,’可通过一次实验#检测全部已知和可能的耐药变异位点’但该方法的灵敏性较差#只有当变异株超过A B7准种池!d:;4’4,01’04,66-"的!"X时才能被发现’!!"聚合酶链反应C限制性片段长度多态性!,6-<H05;401&;’(50;12’6(C50C 425’12’6(/5;R H0(2-0(R2&,6-<H65,&’4H#W%?C?8G W"&该方法具有较强的灵敏性#可检测数量占A B7准种池M X的耐药变异株#曾被国内外众多实验室应用于G FE耐药变异检测工作中#近来国内也建立了基于该技术的F37耐药变异检测方法’然而W%?C?8G W只能检测单位点变异#仅用于少数耐药变异位点监测时尚不失为一种简便%快速且廉价的方法’但随着多种核苷!酸"类似物的相继问世和A B7耐药变异位点的不断出现#该方法将难以胜任’!K"反向杂交法!50Z0540&<95’N’_;2’6(;44;<"&基于该技术的.==c C G’W F方法在国外已获准应用于临床检测’该法敏感性强#可检测变异株占A B7准种池M X"$"X的低滴度样品#尚具有提供信息量大%自动化程度高等优点’但仪器%试剂价格昂贵#国内尚难应用于临床检测’!D"实时W%?!50;-C2’H0W%?"&该方法可检测变异比例大于$"X的耐药变异#但仅能检测单位点变异’国内已有经P83F批准的实时W%?试剂盒用于52E!"D7(.变异的临床检测’!M"基因芯片!R0(01&’,"&亦称3=F芯片!3=F1&’,"%3=F微阵列!3=F H’156;55;<"#具有快速%高效%敏感%平行化和自动化等优点#但因成本昂贵#目前尚难用于常规临床检测工作’!S"基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱!H;25’+;44’420N-;405N0465,2’6((’6(’_;2’6(2’H0C6/C/-’R&2H;444,01256H025<#EF G3.C@c8E P"&该技术是近年来发展起来的一种软电离新型有机质谱#已成为检测和鉴定多肽%蛋白质%多糖%核酸%糖蛋白%高聚物以及多种合成聚合物的强有力工具#该技术具有灵敏度高%准确度高及分辨率高等特点#能够发现数量不足A B7准种池$X的变异株#但因设备昂贵#目前国内难以用于临床检测’!!!>体外表型分析&体外表型分析!’(Z’256,&0(62<,’1;(;-<4’4"是确认基因型耐药的)金标准*#常用半数有效浓度!M"X0//012’Z016(10(25;2’6(#*%"或半数M"抑制浓度!M"X’(&’9’265<16(10(25;2’6(#.%"来评价耐药程度的高低’其实验M"法主要有两类&!$"聚合酶活性分析&以杆状病毒为载体在昆虫细胞内表达A B7聚合酶#而后进行聚合酶活性的体外研究+!!"体外药敏实验&利用病毒载体系统将含有待检测耐药变异位点的A B7全基因组导入肝细胞来源的细胞系#再将不同浓度的核苷!酸"类似物加入细胞培养液中#经过一定培养时间后检测细!L S!!中华实验和临床感染病杂志"电子版#!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4"*-01256(’17054’6(#$8095:;5<!""#$76-!$=6>$胞培养液中的A B73=F载量$从而推断该变异对核苷"酸#类似物的敏感性% K i虚拟表型分析&进行虚拟表型分析"Z’52:;-,&0(62<,’1;(;-<4’4#的前提是建立包含相互关联的临床资料’基因型和表型信息的A B7耐药变异数据库$并开发专用分析程序%当患者出现病毒学突破并检测到新型A B7变异位点时$应用分析程序搜索数据库$根据既往研究资料推测该变异位点是否为新型耐药变异%作为研究表型耐药的一个辅助手段$虚拟表型分析虽不能取代体外表型试验$但将有助于已知耐药变异的监测和新变异的发现%目前$可利用的数据库包括澳大利亚*Z’Z;5E0N’1;-G2N开发的P0d A0,B’欧洲的7’?R’-"*:56,0;(4:5C Z0’--;(10(02‘65Y/65Z’R’-;(10;R;’(42Z’5;-504’42;(10#和日本的A73B"A0,;C 2’2’4Z’5:4N;2;9;40#%五’乙型肝炎病毒耐药变异的临床处理$i乙型肝炎病毒耐药变异的预测因素&多种因素可预测A B7对核苷"酸#类似物发生耐药几率%如治疗开始时A B73=F载量高’有肝纤维化(肝硬化基础’曾接受过核苷"酸#类似物抗病毒治疗’耐药病毒株的适应能力强均提示高耐药风险%越来越多的研究提示早期病毒学应答情况也是预测耐药发生率的重要指标%此外$男性患者’体重指数高及酗酒等也是抗病毒治疗中易发生耐药变异的高危因素%!i乙型肝炎病毒耐药变异的预防策略&"$#合理选择核苷"酸#类似物抗病毒治疗的适应证&对免疫耐受期或非活动期A B7感染者$尤其是年龄较轻者$如不需要接受免疫抑制剂或化疗药物治疗$则不建议应用核苷"酸#类似物)"!#合理选择抗病毒治疗方案&治疗方案参考中国*慢性乙型肝炎防治指南+"中华医学会肝病学分会与感染病学分会联合制订#%对有抗病毒治疗适应证的患者$若选用核苷"酸#类似物$尽量选用抗病毒作用强’耐药变异发生率低的药物)同时$一定要了解既往抗病毒治疗情况&核苷"酸#类似物应用情况’治疗应答情况及耐药变异情况$以便选择无交叉耐药的药物治疗%此外$应尽量避免单药序贯治疗$以免多药物耐药的发生)"K#提高患者的依从性&在用核苷"酸#类似物进行抗病毒治疗期间$要反复强调遵医嘱按时’足量服药%有资料显示相当一部分抗病毒治疗早期应答不理想或发生病毒学突破的患者是由于没有严格按医嘱服药% K i定期监测应答情况$及时调整治疗方案&治疗期间每K个月检测一次A B73=F水平$如非依从性差所致$对原发性治疗失败或发生病毒学突破者要及时进行基因型耐药检测$并鉴定变异模式$以指导换用其他治疗方案%A B7 3=F水平的动态变化是早期发现耐药变异的重要指标%但分析结果时需注意不同实验室和不同检测方法的敏感性有所差异%D i已发生耐药变异的临床处理建议&对少治疗前F G@正常’肝组织学检查炎症或纤维化病变轻微"#O$P$#者可停止抗病毒治疗$但需密切监测$一旦有肝炎突发$及时再抗病毒治疗)对绝大多核苷"酸#类似物耐药者$尤其是失代偿期肝硬化患者$需及早进行挽救治疗"5041:02&05;,<#%通常病毒学突破先于生中华实验和临床感染病杂志!电子版"!""#年!月第!卷第$期%&’()*+,%-’(.(/0123’4!*-01256(’17054’6("#8095:;5<!""##76-!#=6>$$L T!$物化学突破#在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发%肝病恶化&挽救治疗需根据病毒对不同核苷!酸"类似物耐药特点加用或换用无交叉耐药的核苷!酸"类似物!表!"’如无禁忌证#亦可选用.8=C$或聚乙二醇化干扰素!W*O C.8=C$"&表H!乙型肝炎病毒耐药变异的处理策略耐药类型!!!!!!!!!!挽救治疗策略G F E C?加用F37换用!倍剂量的*@7!$>"H R(N#但耐药变异发生率较非G FE C?者高"换用.8=C$或W*O C.8=C$%加用@87!尚未被P83F批准"换用@5:Z;N;!@87U8@%"!尚未被P83F批准"F37C?加用G F E或*@7!对未用过G FE者好"换用.8=C$或W*O C.8=C$%换用@5:Z;N;或@87!尚未被P83F批准"*@7C?加用F37或@87!后者尚未被P83F批准"换用.8=C$或W*O C.8=C$%G N@C?与G F E C?的处理基本相同E3?对G F EUF37的E3?)@5:Z;N;或@87U*@7!尚未被P83F批准"对G F EU*@7的E3?)@87或@5:Z;N;!尚未被P83F批准"!!注)G FE C?%F37C?%*@7C?和G N@C?分别示G F E%F37%*@7和G N@耐药’E3?#多药耐药’@5:Z;N;为@87U8@%!恩曲他滨"复合剂’P83F#国家食品药品监督管理局’%).8=C$或W*O C.8=C$的适应证及禁忌证参考中国*慢性乙型肝炎防治指南+!中华医学会肝病学分会与感染病学分会联合制订"核苷!酸"类似物耐药的临床研究刚刚开始#随着大量基础与临床研究的不断深入#将使临床耐药的诊断%处理更加规范&!执笔者"闫杰#温少芳#王丹静#吴淑玲$!专家委员会"陈国凤#陈新月#成军#窦晓光#高志良#韩涛#侯金林#施光峰#万谟彬#王贵强#王豪#王磊#汪茂荣#谢雯#谢尧#邢卉春#徐道振#于岩岩#张大志#张树林#张欣欣#张跃新$参!考!文!献$!F--0(E.#O;:2&’05)#304G;:5’054E#02;->@‘640(4’2’Z0W%?C9;40NH02&6N4/65N02012’6(6/&0,;2’2’4BZ’5:4Z;5’;(24 ;4461’;20N‘’2&50N:10N4:410,2’9’-’2<26-;H’Z:N’(0>)%-’(E’1569’6-#$L L L#K T)K K K#C K K D T>!!闫杰#谢雯#王磊#等>应用(2W%?C?8G W技术检测乙型肝炎病毒阿德福韦耐药变异>中国病原生物学杂志#!""##K)$C D>K!J’H A P#A;(J A#F&(P A#02;->*Z;-:;2’6(6/H02&6N4/65H6(’265’(RN5:R504’42;(10’(1&56(’1&0,;2’2’4B,;2’0(24 N:5’(R-;H’Z:N’(02&05;,<9;40N6(H;444,01256H025<;(N50Z0540&<95’N’_;2’6(>F(2’Z’5@&05#!""M#$")D D$C D D L>D!A:44;’(E#8:(R P#G’99501&2*#02;->P0(4’2’Z0-’(0,5690;44;<2&;24’H:-2;(06:4-<N020124H:2;2’6(416(Z0<’(R504’42C ;(1026-;H’Z:N’(0;(N;N0/6Z’5>)%-’(E’1569’6-#!""S#D D)$"L D C$"L T>M!@5;(=#B05(0?#%&;((?#02;->*:56,0;(H:-2’10(2050Z;-:;2’6(6/&’R&C N0(4’2<3=F,5690;55;<4/65N02012’6(6/ 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核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的安全性研究进展作为一种全球性的疾病，慢性乙型肝炎严重威胁着人类的健康。

目前，随着核苷（酸）类似物（NA）被广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗，国内外关于该类药物所引发的各种不良反应的报道也逐渐增多。

在慢性乙型肝炎的长期临床治疗过程中，应充分了解NA可能引发的各种不良反应，不仅包括一些发生率较高的不良反应，还需高度重视一些潜在的、罕见的药物不良反应。

对该类药物进行安全性评价不仅可以预防其不良反应的发生，使其最大程度地发挥药效，还能增强患者的依从性，提高远期疗效，改善预后和提高生活质量，因此具有十分重要的临床意义。

本文查阅相关医学文献，就此类药物的不良反应进行综述。

[Abstract] As a kind of global disease，chronic hepatitis B is a serious threat to human health.Now，nucleoside （nucleotide）analogue （NA）is widely used in the treatment of chronic hepatitis B，and the reports of adverse reactions about these drugs at home and abroad gradually increases.During the long-term treatment of chronic hepatitis B，NA caused a variety of adverse reactions should fully understand，which not only includes some high incidence adverse reactions，some potential or rare adverse reactions should also be pay attention.For the safety evaluation of drugs not only can prevent the adverse reaction to make them maximizes the effectiveness，but also can enhance the patient′s compliance，enhance late effects，improve prognosis and enhance life quality.So it has very important clinical significance.This article refers to the relevant medical literature and makes summary about the adverse reactions for these drugs.[Key words] Chronic hepatitis B；Nucleoside （nucleotide）analogue；Adverse reaction慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是常见的传染病，持续乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染会导致肝硬化和肝细胞癌的发生，严重危害人体健康。

2024《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》要点解读随着规范的计划免疫和母婴阻断等措施的普及，我国儿童新发HBV感染率已显著下降。

南方医科大学南方医院侯金林教授团队的研究已证实，乙肝母婴传播率已降至极低水平，仅为0.23%。

但由于我国乙肝患者基数大以及地区发展不平衡等原因，新发和存量的HBV感染儿童数量仍较多。

为进一步解决儿童乙肝防治难题，明确规范的诊治方案，并为疾病防治提供参考和依据，近日，首届全国儿童病毒性肝炎临床诊治学术会议暨儿童慢性乙型肝炎防治专家共识发布会在京举行。

会上，与会专家对《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》要点进行了详细解读。

乙肝孕妇的抗病毒治疗与新生儿出生后阻断推荐意见1:对于HBVDNA载量超过2×105IU∕ml的孕妇,建议在妊娠24~28周时开始抗病毒治疗。

如果条件有限,无法进行HBVDNA定量检测,可采用HBeAg作为替代指标。

推荐使用富马酸替诺福韦二叱吠酯,也可考虑使用富马酸丙酚替诺福韦作为替代药物。

推荐意见2:HBsAg阳性产妇所分娩的新生儿,应在出生后12小时内尽早接种首剂乙肝疫苗，并同时注射100国际单位的HBIG o随后，在1月龄和6月龄时各接种一剂乙肝疫苗。

如果母婴阻断的第一步未能成功，还需依赖新生儿出生后的阻断措施。

结合新生儿乙肝疫苗的接种和乙肝免疫球蛋白（HBIG）的注射，能够进一步降低HBV母婴传播的风险。

无论HBsAg阴性还是阳性,甚至对于早产或低体重儿,都应重视疫苗接种的种类、剂量、时间以及接种后的应答检测。

对于特殊情况，如危重症新生儿、接受化疗或免疫抑制剂治疗的儿童、造血干细胞移植后、实体器官移植的患儿以及HIV感染的母亲所生的新生儿,疫苗接种更应谨慎对待。

值得注意的是,目前常规做法是在完成三针疫苗接种后的1~2个月才去检测新生儿的HBsAb或HBsAg水平。

但为了更早地发现、诊断和治疗，建议在接种第二针疫苗后的1~2个月即进行相关检测。

期待未来积累更多循证医学证据，以形成更为完善的推荐意见。

常用核苷类似物抗乙型肝炎病毒效果比较
吴贻琛;辛绍杰
【期刊名称】《人民军医》
【年(卷),期】2007(50)6
【总页数】2页(P372-373)
【关键词】乙型肝炎病毒;核苷类似物
【作者】吴贻琛;辛绍杰
【作者单位】解放军302医院
【正文语种】中文
【中图分类】R512.62
【相关文献】
1.抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家共识 [J], 抗乙型肝炎病毒核苷酸类似物不良反应管理专家委员会
2.2014—2016年解放军第302医院住院药房抗乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物应用分析 [J], 王欢;谢进;何惠芳;刘丽萍;杨飞飞;牛红娟;赵艳玲
3.抗乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物肾损害的研究进展 [J], 李力;郭丽颖;李秋伟;苗静;翁奉武;贾建伟;徐宗佩
4.医院肝炎药房抗乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物的应用与分析 [J], 陆益峰;乔进;顾金国
5.核苷(酸)类似物抗乙型肝炎病毒治疗未达到"功能性治愈"者停药的获益与风险[J], 缪晓辉;裴彬;周璐靖
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抗乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物肾损害的研究进展李力;郭丽颖;李秋伟;苗静;翁奉武;贾建伟;徐宗佩【摘要】慢性乙型肝炎(CHB)是一种危害人类健康的重大传染病,为患者家庭和全社会带来沉重的负担.核苷(酸)类似物(NAs)是当前CHB抗病毒治疗的主要药物,具有迅速抑制乙型肝炎病毒复制、口服方便等特点,但随着NAs的临床推广和患者用药时间的延长,其相关肾损害的报道逐渐增加,如不及时发现处理,有可能引起严重的临床后果.目前认为NAs肾损害病变主要累及近端肾小管,发生机制为线粒体能量代谢障碍,临床可见低磷血症、蛋白尿、血肌酐升高以及范科尼综合征,诊断需要结合患者病史及尿常规、血电解质、肾功能、肾脏早期损伤标志物进行综合分析,治疗措施则以调整抗病毒方案的病因治疗和补充钙磷的对症治疗为主.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2018(024)019【总页数】6页(P3761-3765,3771)【关键词】慢性乙型肝炎;核苷(酸)类似物肾损害;发生机制【作者】李力;郭丽颖;李秋伟;苗静;翁奉武;贾建伟;徐宗佩【作者单位】天津中医药大学,天津 300193;天津中医药大学,天津 300193;天津市第二人民医院中医、中西医结合Ⅰ科,天津300192;天津中医药大学,天津 300193;天津市第二人民医院中医、中西医结合Ⅰ科,天津300192;天津市第二人民医院中医、中西医结合Ⅰ科,天津300192;天津中医药大学,天津 300193;天津市第二人民医院中医、中西医结合Ⅰ科,天津300192;天津中医药大学,天津 300193【正文语种】中文【中图分类】R512.62慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的传染病。

据世界卫生组织报道，全球约有慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者2.4亿人[1]。

全球每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌[2]。