离子通道病

离子通道病近年来，随着膜片钳技术、选择性神经毒素、以及基因克隆和测序技术的发展和使用，人们对细胞膜结构和膜通道功能有了更深入的了解。

通道是细胞膜结构，由蛋白质集聚而成，其中心具有亲水孔隙，允许离子通过。

通道控制离子流进出细胞，从而使细胞去极化和超极化。

膜片钳技术通过直接记录单一开放通道的电流来测量单离子的活动。

神经毒素能选择性失活离子通道上不同位点，从而能够确定通道的组成及其功能。

组成通道的蛋白质由不同的基因编码，目前这些基因大部分已被克隆，其结构已经确定。

本文将描述各种膜通道的结构、生理功能，然后将讨论各种神经系统通道病。

1、离子通道(Ion channels)离子通道是形成膜电位的基本结构。

通过产生动作电位或形成电位梯度，神经元之间信息得以传递。

细胞兴奋时，一些通道开放而另一些关闭，离子通过细胞膜并产生电位变化。

膜电位变化既可产生“全或无”的动作电位，也可产生梯度电位，使细胞膜极性增高或降低。

Siegelbaum等将膜通道的特性总结为：（1）传导离子，（2）识别和选择特定的离子，（3）针对特定的电、机械或化学信号，开放和关闭通道。

静息膜电位和膜电位变化均有赖于各种离子通道和一些膜转运体。

通道广泛分布于神经系统，存在于细胞体、树突、轴索和突触，存在于神经肌肉接头和肌膜上。

通道的数目及类型依细胞类型及其位置而不同。

在轴索离子通道主要为Na＋和K＋通道；在有髓纤维郎飞氏结处有高密度的Na＋通道；在神经肌肉接头处有高密度的烟碱型Ach配基门控通道；Cl－通道对肌细胞来说特别重要，70％肌细胞静息膜电位取决于Cl－通道。

细胞膜上存在数种类型通道：非门控性、门控性、和第二信使门控性通道。

非门控性通道开放或关闭与简单的离子浓度梯度有关，而门控性通道需要一种“钥匙”来打开通道之门。

通道的开放和关闭需要通道构型变化，然而仅仅部分构型变化特征被弄清楚。

近来Siegelbaum等提出三种通道开放和关闭的物理构型模型。

概述离子通道病是指离子通道的结构或功能异常所引起的疾病，具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物质时，离子通道的功能发生不同程度的减弱或增强，导致机体整体生理功能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官.迄今为止，研究比较清楚的离子通道病主要涉及钾、钠、钙、氯通道领域。

分类钾离子病钾离子通道在所有可兴奋性和非兴奋性细胞的重要信号传导过程中具有重要作用，其家族成员在调节神经递质释放、心率、胰岛素分泌、神经细胞分泌、上皮细胞电传导、骨骼肌收缩、细胞容积等方面发挥重要作用.已经发现的钾通道病有常染色体显性良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonatal convulsions，BFNC)、1-型发作性共济失调(episodic ataxia type 1)、阵发性舞蹈手足徐动症伴发作性共济失调(paroxysmal choreoathetosis with episodic ataxia)、癫痫、1-，2-，5-，6-型长QT综合征、Jervell和Lange-nielsen综合征[3]、Andersen综合征[4]等.钠离子病钠离子通道在大多数兴奋细胞动作电位的起始阶段起重要作用，已经发现的钠通道病有高钾型周期性麻痹、正常血钾型周期性麻痹、部分低钾型周期性麻痹、先天性副肌强直、各型钾加重的肌强直、先天性肌无力、3-型长QT综合征、1-型假性醛固酮减少症、Liddle综合征[5]、全面性癫痫热性发作叠加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus)[6]等.钙离子病钙离子通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中，参与神经、肌肉、分泌、生殖等系统的生理过程.已经发现的钙通道病有家族性偏瘫型偏头痛、低钾型周期性瘫痪、2-型发作性共济失调、6-型脊髓小脑共济失调、中央脊髓性肌病(central core disease of muscle)、恶性高热、Lambert-Eaton肌无力综合征[7]、癫痫等.氯离子病氯离子通道广泛分布于机体的兴奋性细胞和非兴奋性细胞膜及溶酶体、线粒体、内质网等细胞器的质膜，在细胞兴奋性调节、跨上皮物质转运、细胞容积调节和细胞器酸化等方面具有重要作用.已经发现的氯通道病有先天性肌强直(Thomsen型)、隐性遗传全身性肌强直(Becker型)、囊性纤维化病、遗传性肾结石病、3-型Bartter 综合征[8]等.。

心脏离子通道病的治疗与预后近年来，分子生物学和遗传学研究已发现离子通道缺陷与某些心脏、肾脏和神经系统疾患密切相关。

离子通道病(ion channelopathy，ICP or ion channel disease，ICD)是指由于细胞膜离子通道的结构和/或功能异常所引起的疾病，亦称为离子通道缺陷性疾病。

心肌细胞离子通道(ion channels)是一种跨细胞膜蛋白质分子组成的特殊通道，选择性允许一些离子通过。

通道的开放和关闭受电压门控或化学门控。

心肌细胞的主要离子通道有钠通道、钾通道、钙通道和氯通道等，当离子通过开放的通道即形成离子电流，电流的方向是以阳离子通过细胞膜的方向来命名。

阳离子内流和/或阴离子外流时形成的电流为内向电流，与细胞膜的除极化相关；而阳离子外流和/或阴离子内流时形成的电流为外向电流，与细胞膜的复极化或超极化相关。

1.分型心脏离子通道病分为原发性和继发性两类，前者为先天性离子通道缺陷性疾病；后者为某些疾病(如缺血性心脏病、充血性心力衰竭等)引起的离子通道数目、功能和/或结构异常。

原发性离子通道病包括原发性长QT综合征(1 2 4～6型为钾通道编码异常、Ikr和Ikx降低；3型为钠通道编码异常、INa增强）Brugade综合征(钠通道编码异常、INa降低）原发性短 QT综合征(钾通道编码异常、Ikr增强）特发性J波综合征、特发性心室颤动、家族性阵发性心室颤动、家族性猝死综合征等。

“离子通道病”或“SCN5A病”最重要的特征是：同一基因上的突变可引起很多表型，而几种疾病表型间具有相似性(男性患者多发、高度致命性、心脏事件常发生于睡眠时和对β阻滞剂抵抗等)。

有学者将遗传性心律失常和遗传性心肌病统称为遗传性心脏猝死综合征(inherited SCD syndroMe)。

2.基因突变与心律失常越来越多的心律失常被证实与基因异常有关，其中多数为心脏离子通道异常，少数为非离子通道异常；一部分属于单基因异常，另一部分属于群体多基因遗传。

离子通道病临床表现离子通道病是指因编码离子通道亚单位的基因发生突变而引起的离子通道功能异常所导致的一组疾病。

其主要涉及神经系统、心血管系统、肌肉系统等多个系统的病变，临床表现复杂多样。

本文将详细阐述离子通道病的临床表现，以期提高临床医生对该类疾病的认识和诊疗水平。

一、神经系统离子通道病1. 癫痫：癫痫是离子通道病在神经系统中的常见表现。

离子通道基因突变可导致神经元兴奋性异常，从而引发癫痫发作。

临床表现包括部分性发作、全面性发作等，严重时可影响患者的认知功能和生活质量。

2. 周期性瘫痪：周期性瘫痪是一组以反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪为特征的肌病，与离子通道基因突变密切相关。

患者可出现四肢无力、瘫痪等症状，发作时血清钾浓度可正常、升高或降低。

3. 神经痛：离子通道基因突变还可导致神经痛，如三叉神经痛、坐骨神经痛等。

患者表现为剧烈的神经痛，疼痛性质多样，可为刀割样、烧灼样或电击样等。

二、心血管系统离子通道病1. 心律失常：离子通道基因突变可导致心脏电生理活动异常，从而引发心律失常。

临床表现包括室性心动过速、室颤、长QT综合征等，严重时可导致猝死。

2. 心力衰竭：部分离子通道病可导致心肌细胞功能障碍，进而引发心力衰竭。

患者表现为活动耐力下降、呼吸困难、水肿等症状。

3. 心脏性猝死：心脏性猝死是离子通道病在心血管系统中的严重并发症。

由于心脏电生理活动异常，患者可能在无任何先兆的情况下突然发生心脏骤停，危及生命。

三、肌肉系统离子通道病1. 肌强直：肌强直是一种肌肉收缩后松弛延迟的现象，与离子通道基因突变有关。

患者表现为肌肉僵硬、活动受限等症状。

2. 先天性肌无力综合征：先天性肌无力综合征是一组以肌无力为主要表现的遗传性疾病，部分类型与离子通道基因突变有关。

患者表现为出生后或婴幼儿期出现的肌无力、肌张力低下等症状。

四、其他系统离子通道病1. 肾脏离子通道病：肾脏离子通道病主要表现为肾小管功能障碍，如Bartter 综合征、Gitelman综合征等。

离子通道病定义:离子通道结构的缺陷所引起的疾病.又称离子通道缺陷性疾病。

与信号传导相关的离子通道获得性或遗传性的结构和功能改变,均可能导致响应的信号传导异常,引起某种疾病或参与疾病的发病过程。

如；肌肉型nAch受体自身免疫性损害-----重症肌无力；CI-通道CIC1基因缺陷-----先天性肌强直：Ryarodine受体缺陷------恶性高热易感性。

细胞膜上电压调控性钠、钙、钾和氯离子通道功能改变与先天性和后天性疾病发生之间的关系，对于离子通道基因缺陷、功能改变与某些疾病关系的研究，将可更新在离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。

90年代以来发现的主要离子通道病:第一节钠通道病钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可分为：基于通道活动的失活异常（不完全失活）；基于通道激活异常（Ina降低）；基于细胞膜上通道的数量减少（合成、运输及表达障碍)。

钠通道分子结构上的有关部门位点发生突变时，就会严重影响钠通道的正常活动，而出现致命性心律失常。

所有钠通道基因突变所引起的疾病主要与α-亚单位的基因改变有关。

在心肌细胞，位于染色体3p21-24上的SCN5A基因与钠通道（hH1）的组成有关。

该基因突变是造成人类第3型长Q-T综合症（LQT3）的根本原因。

先天性长Q-T综合症是一种罕见且致死的心脏电复极化过程异常延长性心律失常，心电图上QT间期延长，出现室性心律失常、晕厥和瘁死的一种综合症。

与正常结构相比，在由突变SCN5A形成的钠通道α亚单位上，位于Ⅲ和Ⅳ结构域之间的4和5号片段有脯氨酸、赖氨酸和谷氨酰胺缺失现象。

破坏了通到连接攀与通道的相互作用，使部分通道变为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的Na+内流，延长心肌复极时间，导致QT间期延长。

LQT与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分别命名为LQT1---LQT4。

LQT1，LQT2是主要的心脏钾通道病。

LQT3是心脏的钠通道病。