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离子通道病近年来，随着膜片钳技术、选择性神经毒素、以及基因克隆和测序技术的发展和使用，人们对细胞膜结构和膜通道功能有了更深入的了解。
通道是细胞膜结构，由蛋白质集聚而成，其中心具有亲水孔隙，允许离子通过。
通道控制离子流进出细胞，从而使细胞去极化和超极化。
膜片钳技术通过直接记录单一开放通道的电流来测量单离子的活动。
神经毒素能选择性失活离子通道上不同位点，从而能够确定通道的组成及其功能。
组成通道的蛋白质由不同的基因编码，目前这些基因大部分已被克隆，其结构已经确定。
本文将描述各种膜通道的结构、生理功能，然后将讨论各种神经系统通道病。
1、离子通道(Ion channels)离子通道是形成膜电位的基本结构。
通过产生动作电位或形成电位梯度，神经元之间信息得以传递。
细胞兴奋时，一些通道开放而另一些关闭，离子通过细胞膜并产生电位变化。
膜电位变化既可产生“全或无”的动作电位，也可产生梯度电位，使细胞膜极性增高或降低。
Siegelbaum等将膜通道的特性总结为：（1）传导离子，（2）识别和选择特定的离子，（3）针对特定的电、机械或化学信号，开放和关闭通道。
静息膜电位和膜电位变化均有赖于各种离子通道和一些膜转运体。
通道广泛分布于神经系统，存在于细胞体、树突、轴索和突触，存在于神经肌肉接头和肌膜上。
通道的数目及类型依细胞类型及其位置而不同。
在轴索离子通道主要为Na＋和K＋通道；在有髓纤维郎飞氏结处有高密度的Na＋通道；在神经肌肉接头处有高密度的烟碱型Ach配基门控通道；Cl－通道对肌细胞来说特别重要，70％肌细胞静息膜电位取决于Cl－通道。
细胞膜上存在数种类型通道：非门控性、门控性、和第二信使门控性通道。
非门控性通道开放或关闭与简单的离子浓度梯度有关，而门控性通道需要一种“钥匙”来打开通道之门。
通道的开放和关闭需要通道构型变化，然而仅仅部分构型变化特征被弄清楚。
近来Siegelbaum等提出三种通道开放和关闭的物理构型模型。
概述离子通道病是指离子通道的结构或功能异常所引起的疾病，具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物质时，离子通道的功能发生不同程度的减弱或增强，导致机体整体生理功能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官.迄今为止，研究比较清楚的离子通道病主要涉及钾、钠、钙、氯通道领域。
分类钾离子病钾离子通道在所有可兴奋性和非兴奋性细胞的重要信号传导过程中具有重要作用，其家族成员在调节神经递质释放、心率、胰岛素分泌、神经细胞分泌、上皮细胞电传导、骨骼肌收缩、细胞容积等方面发挥重要作用.已经发现的钾通道病有常染色体显性良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonatal convulsions，BFNC)、1-型发作性共济失调(episodic ataxia type 1)、阵发性舞蹈手足徐动症伴发作性共济失调(paroxysmal choreoathetosis with episodic ataxia)、癫痫、1-，2-，5-，6-型长QT综合征、Jervell和Lange-nielsen综合征[3]、Andersen综合征[4]等.钠离子病钠离子通道在大多数兴奋细胞动作电位的起始阶段起重要作用，已经发现的钠通道病有高钾型周期性麻痹、正常血钾型周期性麻痹、部分低钾型周期性麻痹、先天性副肌强直、各型钾加重的肌强直、先天性肌无力、3-型长QT综合征、1-型假性醛固酮减少症、Liddle综合征[5]、全面性癫痫热性发作叠加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus)[6]等.钙离子病钙离子通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中，参与神经、肌肉、分泌、生殖等系统的生理过程.已经发现的钙通道病有家族性偏瘫型偏头痛、低钾型周期性瘫痪、2-型发作性共济失调、6-型脊髓小脑共济失调、中央脊髓性肌病(central core disease of muscle)、恶性高热、Lambert-Eaton肌无力综合征[7]、癫痫等.氯离子病氯离子通道广泛分布于机体的兴奋性细胞和非兴奋性细胞膜及溶酶体、线粒体、内质网等细胞器的质膜，在细胞兴奋性调节、跨上皮物质转运、细胞容积调节和细胞器酸化等方面具有重要作用.已经发现的氯通道病有先天性肌强直(Thomsen型)、隐性遗传全身性肌强直(Becker型)、囊性纤维化病、遗传性肾结石病、3-型Bartter 综合征[8]等.。
离子通道病
定义:离子通道结构的缺陷所引起的疾病.又称离子通道缺陷性疾病。
与信号传导相关的离子通道获得性或遗传性的结构和功能改变,均可能导致响应的信号传导异常,引起某种疾病或参与疾病的发病过程。
如；肌肉型nAch受体自身免疫性损害-----重症肌无力；CI-通道CIC1基因缺陷-----先天性肌强直：Ryarodine受体缺陷------恶性高热易感性。
细胞膜上电压调控性钠、钙、钾和氯离子通道功能改变与先天性和后天性疾病发生之间的关系，对于离子通道基因缺陷、功能改变与某些疾病关系的研究，将可更新在离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。
90年代以来发现的主要离子通道病:
第一节钠通道病
钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可分为：基于通道活动的失活异常（不完全失活）；基于通道激活异常（Ina降低）；基于细胞膜上通道的数量减少（合成、运输及表达障碍)。
钠通道分子结构上的有关部门位点发生突变时，就会严重影响钠通道的正常活动，而出现致命性心律失常。
所有钠通道基因突变所引起的疾病主要与α-亚单位的基因改变有关。
在心肌细胞，位于染色体3p21-24上的SCN5A基因与钠通道（hH1）的组成有关。
该基因突变是造成人类第3型长Q-T综合症（LQT3）的根本原因。
先天性长Q-T综合症是一种罕见且致死的心脏电复极化过程异常延长性心律失常，心电图上QT间期延长，出现室性心律失常、晕厥和瘁死的一种综合症。
与正常结构相比，在由突变SCN5A形成的钠通道α亚单位上，位于Ⅲ和Ⅳ结构域之间的4和5号片段有脯氨酸、赖氨酸和谷氨酰胺缺失现象。
破坏了通到连接攀与通道的相互作用，使部分通道变为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的Na+内流，延长心肌复极时间，导致QT间期延长。
LQT与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分别命名为LQT1---LQT4。
LQT1，LQT2是主要的心脏钾通道病。
LQT3是心脏的钠通道病。
LQT4已经定位，但尚未克隆成功。
该基因缺陷会引起心肌细胞复极异常，伴有明显的窦性心动过缓。
LQT4与一种Ca2+或钙调蛋白的蛋白酶Ⅱ有关，后者在胞浆中Ca2+升高时被激活。
发生遗传性变异后可改变复极时的正常电流，导致LQT综合征。
遗传性LQTS的分类与特性:
肌强直和周期性麻痹myotonia and periodic paralysis是一组遗传性肌病，其先天性功能缺陷为肌纤维的电生理改变。
骨骼肌钠离子α亚单位的突变会引起肌强直和周期性麻痹。
肌强直和周期性麻痹根据发作时的血清钾浓度，临床上将周期性麻痹分为：
高钾性周期性麻痹（Hyper PP）：临床表现多样。
低钾性周期性麻痹（Hypo PP）：因编码DHP受体α亚单位的基因点突变引起，与肌强直无关。
先天性肌强直（paramyotonia congenita,PMC）的特征为因重运动而加剧的肌强直以及因寒冷而恶化的肌僵硬，属于Hyper PP--PMC综合症。
原因：SCN4A或邻近的某些基因的遗传缺陷所致。
第二节钙通道病
钙通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中，通常由α1、α2、β、γ、δ五个亚单位构成。
钙通道病了解较多的是先天性低血钾性周期性肌麻痹症。
患者染色体12P13.2-pter上CACNL1A1基因突变，α1亚单位中结构域Ⅱ的S4片段（Ⅱ4）和结构域Ⅳ的S4片段（IⅤ4）上原有的精氨酸被组氨酸所取代，最终造成由该突变基因所形成的L 型钙通道的失活功能异常而引起骨骼肌兴奋-收缩偶联过程减弱，产生肌肉收缩无力而麻痹。
第三节钾通道病
在先天性心肌复极延长综合症（LQ-T综合症）中，第1型和第2型（LQT1或LQT2）病人心肌细胞中，位于染色体11p15.5和7q35-36
上的KvLQT1基因和HERG基因发生突变，分别与IKr和IKs两种延迟型整流外向钾电流的通道功能低下有关。
LQT1和LQT2是主要的心脏钾通道病。
在心肌复极化过程过度延长时，心脏可出现一种由早后去极化异常电活动而诱发的致死性扭转型室性心律失常。
发作性共济失调伴肌阵挛是迄今已知的神经系统钾离子通道病。
由细胞染色体12p13上形成Kv1.1有关的KCNA1基因缺陷所致。
在神经元细胞，Kv1.1功能低下或丧失可使膜复极电流减弱，细胞容易出现反复放电，从而造成神经-肌肉运动失调。
1、LQT1
KVLQT1和MinK（膜上存在的钾通道调节蛋白，本身不产生钾电流成分）两基因共同调控心室肌复极化过程中起重要作用的延迟整流钾电流（IK）的缓慢激活成分IKs。
LQT1是由于KVLQT1基因突变，使心肌KVLQT1蛋白失去和MinK蛋白的相互作用，心室复极减慢，造成QT延长。
2、LQT2
与LQT1同属钾通道病，但由HERG基因突变引起，与心室肌主要复极钾电流IKr通道形成有关。
LQT2病人心肌HERG基因突变引起IKr 通道蛋白质分子结构异常，结构域跨膜段S1和S3上多个氨基酸缺失，造成心肌复极化过程延长。
继发性LQTS：继发性LQTS和遗传性LQTS有相同的发病机制：即由任何导致外向延迟钾电流减小和/或内向钠电流增强的因素所致。
临床上，Ⅲ类抗心律失常药物索他乐尔、E-4031，Ⅰ类抗心律失常药物奎尼丁、普鲁卡因酰胺，其主要心肌不良反应，可能导致后天获得性QT延长综合症。
KVLQT1、HERG、SCN5A基因突变的分子机制不同，但在心肌细胞上产生的结果是相同的。
不适时钠通道再次开放（增强内向电流）和延迟整流钾电流下降都导致心肌细胞复极化过程延迟。
因此，先天性LQTS 是由于多基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而产生的心室复极延长的一组症侯群。
先天性LQTS致病基因的发现，为在分子水平上研究心律失常开辟了新纪元，并为在临床、细胞和分子水平的联合研究提供了机会，它将对某些心律失常发生机制和治疗研究产生深远的影响。
第四节氯离子通道病
目前发现的氯通道病主要在骨骼肌和肾脏部位。
CLCN1是染色体中与形成骨骼肌细胞氯通道有关的基因，其突变是引起先天性显性和隐性肌强直的另一原因。
肾结石症也与肾氯通道基因突变有关。
隐性肾结石、高钙肾结石、低血磷性佝偻病是由于染色体的遗传特性改变所致。
高钙肾结石是一种先天性肾钙质沉积病，它与唯一目前发现的氯通道病主要在骨骼肌和肾脏部位。
CLCN1是种CICN5的肾脏氯通道基因突变而造成通道功能失调有关，从而引起肾脏对水及多种阴阳离子的调节障碍。
在人的心房肌及豚鼠、大鼠的心室肌上也证明了囊性纤维变性调节因子（CFTR）的存在。
细胞囊性纤维化症（cystic fibrosis,CF）就是一种与CF跨膜电导调质有关的基因病变所引起的，是人类较常见的致死性遗传病之一。
CFTR基因病变可造成内皮组织细胞氯离子转运障碍，最终将导致呼吸系统、生殖系统及肠道内皮细胞液体分泌紊乱，及汗腺的盐份重吸收障碍。
囊性纤维化：囊性纤维化（CF）是一种致死性的常染色体隐性遗传的外分泌腺疾病。
CF的主要临床症状为胃肠和胰腺功能紊乱，进行性支气管扩张和呼吸衰竭。
CF是CF跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变所致。
CFTR功能为低电导的Cl-离子通道，受cAMP和ATP的调节，同时可影响其它膜通道的活性。
200多种突变均可导致CFTR Cl-离子通道功能缺陷，可通过4种机制影响Cl-跨膜转运。
