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浅析线粒体离子通道对心脏疾病的影响【摘要】线粒体在能量代谢、自由基产生、衰老、细胞凋亡中起重要作用。
线粒体的基因突变，呼吸链缺陷，线粒体膜的改变等因素均会影响整个细胞的正常功能，从而导致某些病变。
许多研究表明，线粒体功能异常与心脏疾病的发生发展过程密切相关，既是疾病病因之一，亦是疾病发病的早期征兆。
正常情况下线粒体为心脏提供能量，并维持细胞稳态，线粒体功能的稳定对于心脏正常生理功能的维持尤为重要。
【关键词】线粒体心脏疾病心脏是人体内最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来源。
线粒体在心肌细胞中大量分布，约占心肌细胞总容积的40-60%。
正常情况下，线粒体通过磷酸化产生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP），为心肌细胞的正常收缩及代谢提供能量，并维持细胞内稳态。
由于心脏本身的需氧特征，心肌细胞内的线粒体通过大量的非线性化学反应维持代谢的稳定性。
线粒体主要排列在相邻的肌原纤维间，且紧靠包膜下，该结构决定了线粒体可以准确地为心肌细胞的正常收缩提供能量。
总之，线粒体功能的稳定对于心脏正常生理功能的维持尤为重要。
线粒体是位于真核细胞浆中的一些小体（0.5～1μm），由内膜、外膜、基质和膜间隙构成。
线粒体作为细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所，是控制和调节新陈代谢的重要细胞器。
心脏中存在着丰富的线粒体，线粒体的正常功能对于维持心脏功能具有至关重要的作用。
分子量1万以下的小分子物质可透过外膜，而内膜对许多物质具有选择性，内膜的这种相对的不通透性对于合成三磷酸腺苷（ATP）时所需维持的质子梯度很重要。
线粒体的内、外膜上具有多种离子通道、受体，包括：线粒体ATP敏感性钾离子（mitochondrial ATP sensitive potassium channel, mitoKATP）通道，线粒体通透性转换孔道（mitochondrial permeability transition pore, mPTP），线粒体内膜钾离子（mitochondrial calcium-activated K+ channels, mitoKCa ）通道，线粒体转位蛋白（mitochondrial translocator protein, TSPO）等。
心脏离子通道病的研究进展发布时间： 2009-9-24 12:00:52 编辑： cqlihua 字体：大中小我要投稿摘要心脏离子通道病是离子通道病的重要组成部分,在心血管疾病中扮演着重要角色,几乎所有的心律失常都有离子通道病变参与,是心脏性猝死的主要原因。
本文对遗传性心脏离子通道病、获得性心脏离子通道病及心脏离子通道病的治疗作一简要介绍。
1995 年Keating 研究组确定了长QT间期综合征(long QT syndrome ,LQTS) 与心脏离子通道基因突变有关,从此揭开了心律失常基因机制研究的新时代。
2002 年1 月,Nature 杂志刊登了“心脏离子通道病”一文,较系统地介绍了心脏离子通道分子缺陷在心律失常发生发展中的作用和地位[1 ]。
2004 年5 月,Nature Medicine 杂志发表了“心脏离子通道病:基因的缺陷”一文,对心脏离子通道病的分子机制进行了详细阐述[2 ]。
随着研究的深入,越来越多的心律失常被证实与基因缺陷有关,其中多数为心脏离子通道基因异常,少数为非离子通道基因异常。
目前心脏离子通道病正日益受到国际心脏病学界的高度关注,对心肌离子通道病的全面认识,可以从分子水平更好的解释心肌电生理及病理机制,为心律失常的防治奠定基础。
1 心脏离子通道病及细胞分子机制近年来分子生物学及分子电生理的迅速发展,开创了心律失常机制研究新纪元。
心律失常与离子通道基因表达异常明确相关,多个离子通道基因的突变可引起各种心律失常。
目前,已知绝大多数的原发性心电异常都是由编码各主要离子通道亚单位的基因突变引起的,因此,这类病可通称为“离子通道病”[3 ] 。
如LQTS、Brugada 综合征(Brugada syndrome , BRS) 、儿茶酚胺敏感的多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia , CPVT) 、短QT 综合征( short QT syndrome ,SQTS ) 等,可能还包括遗传性心脏传导阻滞、不可预测的夜间猝死综合征、婴儿猝死综合征等。
离子通道及其应用研究进展离子通道是一种在细胞膜上负责离子传输的蛋白通道。
它们可以在正常生理条件下调节细胞内外离子交换和细胞内外电位差，从而参与一系列生物过程。
离子通道在医学领域有着广泛的应用研究，并取得了重要的进展。
首先，离子通道在药物研发方面有着重要的作用。
离子通道是许多药物的靶点，调节离子通道活性可以影响神经传导、心脏肌肉收缩等功能。
通过研究离子通道结构和功能，科学家们可以设计出能够选择性激活或抑制特定离子通道的药物，用于治疗神经系统疾病、心脏病等疾病。
例如，钙离子通道是心脏肌肉收缩的关键调节者，研究人员通过开发钙离子通道拮抗剂，成功用于治疗心律失常等疾病。
其次，离子通道在神经系统疾病研究中发挥重要作用。
神经系统疾病如癫痫、帕金森病等常常与离子通道的异常功能有关。
通过研究离子通道的突变及异常活性，科学家们可以揭示神经系统疾病的病理机制，并开发针对特定离子通道的治疗方法。
例如，帕金森病与钾离子通道的突变相关，研究人员可以通过开发靶向这些突变通道的药物，改善患者的病情。
再次，离子通道在科学研究中用于细胞内外电活动的记录。
离子通道参与神经元之间的电信号传导，记录离子通道的活性可以帮助科学家们理解神经网络的功能和调节机制。
近年来，出现了许多新的电生理方法，如膜片钳技术和蛋白表达技术，使研究人员能够更准确地记录和操控离子通道的活性，从而揭示细胞内外的离子流动和电位差的变化。
最后，离子通道还在生物传感器的设计中发挥重要作用。
利用离子通道对特定离子的选择性传递性质，科学家们可以将离子通道嵌入到生物传感器中，用于检测环境中的特定离子浓度。
通过监测离子通道的离子流动，可以实现对环境中离子浓度的快速和准确的检测。
这在环境监测和医学诊断等领域具有重要意义。
总的来说，离子通道在医学和生物科学研究中有着广泛的应用。
通过研究离子通道的结构和功能，科学家们能够揭示离子流动的机制，并开发新的药物和技术来治疗疾病、了解神经系统的功能和发展先进的生物传感器。
心脏离子通道病的治疗与预后近年来，分子生物学和遗传学研究已发现离子通道缺陷与某些心脏、肾脏和神经系统疾患密切相关。
离子通道病(ion channelopathy，ICP or ion channel disease，ICD)是指由于细胞膜离子通道的结构和/或功能异常所引起的疾病，亦称为离子通道缺陷性疾病。
心肌细胞离子通道(ion channels)是一种跨细胞膜蛋白质分子组成的特殊通道，选择性允许一些离子通过。
通道的开放和关闭受电压门控或化学门控。
心肌细胞的主要离子通道有钠通道、钾通道、钙通道和氯通道等，当离子通过开放的通道即形成离子电流，电流的方向是以阳离子通过细胞膜的方向来命名。
阳离子内流和/或阴离子外流时形成的电流为内向电流，与细胞膜的除极化相关；而阳离子外流和/或阴离子内流时形成的电流为外向电流，与细胞膜的复极化或超极化相关。
1.分型心脏离子通道病分为原发性和继发性两类，前者为先天性离子通道缺陷性疾病；后者为某些疾病(如缺血性心脏病、充血性心力衰竭等)引起的离子通道数目、功能和/或结构异常。
原发性离子通道病包括原发性长QT综合征(1 2 4～6型为钾通道编码异常、Ikr和Ikx降低；3型为钠通道编码异常、INa增强）Brugade综合征(钠通道编码异常、INa降低）原发性短 QT综合征(钾通道编码异常、Ikr增强）特发性J波综合征、特发性心室颤动、家族性阵发性心室颤动、家族性猝死综合征等。
“离子通道病”或“SCN5A病”最重要的特征是：同一基因上的突变可引起很多表型，而几种疾病表型间具有相似性(男性患者多发、高度致命性、心脏事件常发生于睡眠时和对β阻滞剂抵抗等)。
有学者将遗传性心律失常和遗传性心肌病统称为遗传性心脏猝死综合征(inherited SCD syndroMe)。
2.基因突变与心律失常越来越多的心律失常被证实与基因异常有关，其中多数为心脏离子通道异常，少数为非离子通道异常；一部分属于单基因异常，另一部分属于群体多基因遗传。
心脏离子通道病的治疗与预后发表时间：2012-12-05T10:20:19.000Z 来源：《中外健康文摘》2012年第31期供稿作者：李焱鑫[导读] 近年来，分子生物学和遗传学研究已发现离子通道缺陷与某些心脏、肾脏和神经系统疾患密切相关。
李焱鑫（黑龙江省大兴安岭地区加格达奇区人民医院红旗社区医疗服务站 165000）【中图分类号】R322.1+1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）31-0166-02【关键词】离子通道病治疗预后近年来，分子生物学和遗传学研究已发现离子通道缺陷与某些心脏、肾脏和神经系统疾患密切相关。
离子通道病(ion channelopathy，ICP or ion channel disease，ICD)是指由于细胞膜离子通道的结构和/或功能异常所引起的疾病，亦称为离子通道缺陷性疾病。
心肌细胞离子通道(ion channels)是一种跨细胞膜蛋白质分子组成的特殊通道，选择性允许一些离子通过。
通道的开放和关闭受电压门控或化学门控。
心肌细胞的主要离子通道有钠通道、钾通道、钙通道和氯通道等，当离子通过开放的通道即形成离子电流，电流的方向是以阳离子通过细胞膜的方向来命名。
阳离子内流和/或阴离子外流时形成的电流为内向电流，与细胞膜的除极化相关；而阳离子外流和/或阴离子内流时形成的电流为外向电流，与细胞膜的复极化或超极化相关。
1.分型心脏离子通道病分为原发性和继发性两类，前者为先天性离子通道缺陷性疾病；后者为某些疾病(如缺血性心脏病、充血性心力衰竭等)引起的离子通道数目、功能和/或结构异常。
原发性离子通道病包括原发性长QT综合征(1 2 4～6型为钾通道编码异常、Ikr和Ikx降低；3型为钠通道编码异常、INa增强）Brugade综合征(钠通道编码异常、INa降低）原发性短 QT综合征(钾通道编码异常、Ikr增强）特发性J波综合征、特发性心室颤动、家族性阵发性心室颤动、家族性猝死综合征等。
“离子通道病”或“SCN5A病”最重要的特征是：同一基因上的突变可引起很多表型，而几种疾病表型间具有相似性(男性患者多发、高度致命性、心脏事件常发生于睡眠时和对β阻滞剂抵抗等)。
有学者将遗传性心律失常和遗传性心肌病统称为遗传性心脏猝死综合征(inherited SCD syndroMe)。
2.基因突变与心律失常越来越多的心律失常被证实与基因异常有关，其中多数为心脏离子通道异常，少数为非离子通道异常；一部分属于单基因异常，另一部分属于群体多基因遗传。
致病基因(病变基因)可通过2种方式引起心律失常相关性疾病：(1)致病基因可通过胚胎发育而使病人患伴有心律失常的家族遗传性心血管病；(2)致病基因使病人对外源性致病因素有遗传易感性，最终患冠心病、高血压病等遗传相关性心血管病，而后者又有较高的心律失常发生率。
基因突变改变离子通道功能的机制包括：(1)负显性效应：突变蛋白抑制野生型蛋白，使其具有功能的通道数不足50％；(2)单倍体不足：突变蛋白与野生型蛋白质之间不发生相互作用，从而使有功能的通道数目减半；(3)转运缺陷：突变蛋白阻滞在细胞内某个部位，不能到达细胞膜；(4)通道动力学改变：如突变蛋白电流灭活加速等；(5)内含子突变导致拼接异常：改变氨基酸序列或形成终止密码。
1995年Keating研究组划时代地确定了长QT综合征(LQTS)与心脏离子通道基因突变相关，开始了心律失常基因机制研究的新纪元。
至今至少确定了12个单基因突变引起的心律失常。
研究最多的是LQTS、Brugada综合征、儿茶酚胺依赖型多形性室速心动过速(CPVT)的相关基因，其次是短QT综合征(SQTS）致心律失常性右室心肌病(ARVC)的致病基因，另外还发现病窦综合征(SSS）家族性心脏传导阻滞、家族性心房颤动发病的可能基因。
3.离子通道病与心律失常心肌细胞离子通道与心律失常(下表)的主要关系为：(1)离子通道功能异常时，可引起冲动发生异常和/或冲动传导异常性心律失常；(2)离子通道病常伴发严重心律失常；(3)抗心律失常药物常通过离子通道纠治心律失常或致心律失常。
冲动发生异常性心律失常包括自律性异常性心律失常和触发活动性心律失常。
心肌细胞离子通道与冲动发生异常性心律失常的关系包括：(1)心肌细胞自律性正常与自律性异常性心律失常：与心肌细胞自律性相关的离子通道有外向衰减钾离子通道、内向起搏钠离子通道、钠/钙交换离子通道、内向T型和L型钙离子通道，以及慢钙内流钙离子通道等。
在正常生理情况下，上述离子通道功能正常，心肌细胞自律性正常而形成窦性心律。
当各种病因或诱因侵袭上述离子通道并引起其功能异常时，即可引起心肌细胞自律性异常，产生窦房结自律性异常和异位自律性异常性心律失常。
(2)触发活动性心律失常：由早期后除极和/或延迟后除极引起，前者与L型钙离子通道及钠离子通道相关，后者与非选择性阳离子通道和钠/钙交换离子通道相关。
当上述离子通道在各种病因或诱因侵袭时发生功能异常，过多的钙离子进入细胞内，即可引起早期后除极、延迟后除极和触发活动性心律失常。
心肌细胞的传导性取决于多种因素，而离子通道是影响传导速度的重要因素。
如浦肯野氏纤维的钠离子通道密度最高，兴奋后形成O 相除极速度快、幅度高，形成的局部生物电流大，故传导速度最快(2～5M/s)；而心房肌和心室肌细胞的钠离子通道密度较低，因而兴奋后的传导速度较慢(0.2～0.5M/s)；决定窦房结和房室结细胞兴奋和传导的主要是钙离子通道，传导速度最慢(0.2～0.05M/s)。
当各种生理或病理因素引起上述离子通道的密度和功能降低时，即会发生各种传导阻滞；如若发生单相传导阻滞时，又可促发折返性心律失常等快速性传导异常性心律失常。
4.表型与基因型的关系表型与基因型之间并非一定是一一对应的。
有相当一部分突变基因携带者心电图表现正常，如32％的LQTS突变基因携带者QTc在正常范围内，但他们较正常人群更易于发生心律失常；同样的表型可由多种基因突变引起，如LQTS有多个致病基因；同一种基因的不同突变或同一突变又可导致不同的临床表型，如心脏钠通道基因SCN5A突变可导致3种疾病：LQTS、Brugada综合征和家族性进行性心脏传导系统疾病，由此可见同样的单基因突变，由于突变位点的微小差异和/或微环境的改变，临床表现型复杂多变。
目前发现的只有一种基因突变引起Brugada综合征，只占临床表型的20％。
此外，同一基因型可引起表型的重叠，临床心律失常间歇性发作的机制尚不清楚。
目前认为修饰基因、环境因素、心脏结构改变均参与基因型与表型间的表达，而离子通道表达自身稳定性调节(正、负反馈机制)也在维持心肌细胞稳定电生理表型中起重要作用。
5.治疗进展离子通道的突变作为室性心律失常的独立危险因素，分子遗传学的最终目标是利用遗传学的手段治愈这些先天性致心律失常性疾病。
基因分型将用于制订生活方式和预防措施，并用于确定心律失常事件的危险性。
临床医生不仅要治疗受累者，而且要治疗其无症状的基因携带家属成员。
不管是遗传性的，还是非遗传性(一般性)的心律失常都有共同的临床电生理机制，即快速性心律失常均由自律性增高、触发活动和折返机制引起，都需要在一定的条件(内部的或外部的)下发生，而缓慢性心律失常均由自律性减慢或传导障碍引起。
因此，目前非遗传性(一般性)心律失常的治疗策略都可以应用于遗传性心律失常的治疗。
遗传性心律失常是基因异常所致，从理论上讲，应该从基因或生物学治疗人手。
基因治疗的关键是应用基因转移技术将外源性重组基因转移至有缺陷的人体靶细胞内，并发挥前者的正常基因表达作用。
目前主要用于家族遗传相关性心血管病，而该类疾病有较高的心律失常发生率。
如用Shk等基因治疗I～Ⅳ型原发性长QT综合征；用重组的dys DNA质粒pRSVDy等抗肌营养不良蛋白基因治疗遗传性扩张型心肌病；用腺病毒携带β-MHC等基因治疗遗传性肥厚型心肌病；用phVEGF、t-PA等基因治疗冠心病和PTCA后再狭窄；用血管紧张素原基因、血管紧张素Ⅱ受体-1(ATR-1)等基因治疗高血压病；用β-肌球蛋白重链、收缩蛋白和线粒体蛋白等基因治疗心力衰竭；用低密度脂蛋白受体等基因治疗家族性高胆固醇血症等。
基因靶作用治疗是应用某些药物来抑制或纠正基因缺陷所致的异常靶作用，如Ⅱ和Ⅲ型原发性长QT综合征由于基因缺陷引起Ikr减少和INa增加，因而可用氯化钾和美西律来纠正相应电生理异常有一定疗效；如高血压病由于基因缺陷引起核激素受体抑制和肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活，因而应用噻唑烷二酮、维甲酸、维生素D、雌激素和血管紧张素转换酶抑制剂(卡托普利等)来纠正相应的血压异常等。
基因治疗心律失常等心血管病在近15年来已取得了重大进展，使根治某些遗传性或获得性心律失常已成为可能。
但目前尚处于临床试用或动物实验阶段，缺乏大规模循证医学的证据。
同时，基因治疗的安全性(包括方法学和伦理学）基因表达的调控性、基因剂量的个体化和多基因心血管病的特殊性等都是亟待进一步研究的重要课题。
然而，在生命科学迅猛发展的21世纪，随着分子心血管病学研究的不断深入，基因治疗心律失常等心血管病必将展示出美好和灿烂的前景。
6.预防至今已发现遗传性疾病约有4000余种，其中遗传性心血管病约200种，家族遗传性心律失常和伴有心律失常的遗传性心血管病并不少见。
临床医生应积极预防家族遗传性心律失常的发生。
(1)宣传遗传性疾病的相关知识，进行遗传性疾病普查，使群体预防工作取得实效。
(2)及时诊断遗传性心血管病。
(3)改善生态环境，阻止遗传性疾病的发生。
(4)开展优生优育工作。
参考文献[1]李翠兰,胡大一.长QT综合征的最新研究进展[J].心脏杂志;2004年01期.[2]倪昀岚,章渭方.短QT综合征的研究现状[J].临床内科杂志;2006年12期.[3]石国忠.延迟整流钾通道与动作电位复极及心律失常[J].心脏杂志;2002年06期.。
