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中药戒毒(阿片类)研究进展2009-11-6 段佳葳李德华李永光张文娟李德宇段佳玉中医药信息毒品滥用成瘾与流行已成为当今世界的重要社会问题。
阿片类毒品毒瘾发作是最突出的病症。
采用美沙酮替代疗法和纳洛酮诱导戒毒仍有成瘾性。
近年中医药戒毒如东莨菪碱、延胡索、人参等的研究在药理与实验方面取得了进展，且其低毒安全、疗效好、无成瘾性。
中西药结合戒毒将对全球作出新的贡献。
1 概述全球吸毒情况毒品在大多数发达国家和发展中国家流行成灾，又成为传播艾滋病的主要途径。
90年代全球吸毒人数已达亿人，每年死于吸毒人数约10多万。
80年代以海洛因为主的阿片类毒品重在我国“偷渡登陆”，使我国再次面临“毒害”威胁。
1995年我国登记在册的海洛因成瘾者已达52万例。
为此研究阿片类药物戒毒有其紧迫性和重要性。
药理、毒理学吗啡是阿片中的主要生物碱，含量约10％，镇痛作用强。
直接毒性有呼吸抑制、恶心呕吐及便秘等。
突出表现为耐受、相对特异的反映身体依赖的戒断症候群和十分严重的精神依赖症状。
按常规剂量和间隔使用，往往在2—3周之后才会产生明显的临床耐受现象；阿片类药物间存在交叉耐受性。
重复给予μ受体激动剂在导致耐受性的同时，一定会产生身体依赖。
此时停药就会产生一系列戒断症状，包括兴奋失眠、流泪渡涕、出汗、震颤、呕吐腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。
给药后上述症状立即消失。
阿片类药物进入人体后影响脑啡肽，对中枢神经系统兼有兴奋与抑制两种作用；对脑干呼吸中枢的麻痹可致呼吸衰竭、血压下降、休克；对延髓动眼神经核的刺激可引起瞳孔缩小，针尖样瞳孔是阿片类药物中毒的特殊表现。
吗啡中毒量成人为0.06g，致死量为0.25g；干阿片致死量为吗啡的10倍，其口服致死量为2—5g；可待因毒性为吗啡的1／4，中毒剂量为0.2g，致死量为0.8g。
鞘内注射NMDA (N—甲基门冬氨酸)受体桔抗剂和NO(一氧化氮)合成酶抑制剂与M受体拮抗剂一样均可抑制神经递质与NO生成系统在吗啡戒断反应中的作用。
鞘内注射阿片类药物用于骨科手术后镇痛的研究进展（全文）骨科手术涉及范围广、创伤大，常导致严重的术后疼痛，由此可能导致术后运动恢复延迟、住院时间延长、心脑血管意外等不良事件，也可能扰乱自身免疫系统、影响睡眠质量和导致术后谵妄等。
而疼痛作为第五大生命体征，日益引起临床的关注，减轻患者疼痛可以加速康复，减少不良事件，由此临床对术后镇痛的完善提出了更高的要求。
目前骨科手术常用的镇痛方法包括：静注阿片类药物镇痛、硬膜外局麻药镇痛、外周神经阻滞及伤口局麻药浸润镇痛等。
对于脊柱手术等，除了非甾体类抗炎药（non－steroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs）外，通过静脉给予阿片类药物是主要的镇痛手段，但是静脉途径给药存在用药剂量大、镇痛效果不足以及术后剧烈恶心呕吐的缺点。
1979年，Wang等首先发现人体鞘内注射吗啡（intrathecal morphine，ITM）可以缓解急性的剧烈疼痛，从此鞘内注射阿片类药物开始用于各类手术的围术期镇痛。
鞘内注射局麻药也可以作为术后镇痛的选择，但是存在药效持续时间短、下肢运动阻滞时间长以及术后尿潴留、延长患者住院时间等缺点。
与局麻药比较，阿片类药物鞘内注射起效早、消退迟，是更理想的鞘内注射药物。
1.阿片类药物鞘内注射镇痛的机制阿片类药物镇痛已经有数百年的历史，但是阿片类药物鞘内注射的镇痛机制仍存在一定争议。
1979年，《柳叶刀》首先报道硬膜外单次注射吗啡2mg可以缓解患者急性及慢性疼痛，并认为吗啡硬膜外注射后可以扩散至蛛网膜下腔，并直接作用于脊髓背角胶质细胞的特异性阿片受体，产生镇痛作用。
目前，阿片类药物鞘内注射镇痛机理的主流观点是阿片类药物作用于脊髓背角胶质区的突触前及突触后阿片类受体，通过与G蛋白结合，抑制腺苷酸环化酶，引起钾离子通道的激活及降低电压依赖型钙离子通道，最终降低神经细胞的兴奋性。
2.适合鞘内注射的阿片类药物几乎所有的阿片类药物鞘内注射都可以产生镇痛作用，但是其药代动力学存在差异。
κ阿片受体在抑郁中的作用及机制研究进展昝桂影;孙翔;李庆林;刘景根【期刊名称】《神经药理学报》【年(卷),期】2018(008)001【摘要】抑郁症是一种严重的精神障碍疾病,发病率高,社会危害大.目前单胺重摄取抑制剂是临床治疗抑郁症的一线药物,但是普遍存在起效延迟,副作用多,并且治愈率低的问题.以阿片受体为靶点的抗抑郁药物研发显示出非常有希望的前景,临床研究发现,κ阿片受体拮抗剂丁丙诺啡在难治型抑郁症中发挥良好的治疗效果.该文将对κ阿片受体在抑郁发生发展过程中的作用及其机制进行综述,总结强啡肽/κ阿片受体在不同脑区中的作用.并介绍强啡肽/κ阿片受体系统和促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor,CRF)系统是如何发挥相互作用调控行为,就参与介导抑郁样行为的κ阿片受体上游和下游分子的研究现状予以介绍,以期为将来的研究提供参考.【总页数】11页(P54-64)【作者】昝桂影;孙翔;李庆林;刘景根【作者单位】中国科学院上海药物研究所,上海,201203,中国;安徽中医药大学,合肥,230000,中国;安徽中医药大学,合肥,230000,中国;中国科学院上海药物研究所,上海,201203,中国【正文语种】中文【中图分类】R964【相关文献】1.咪唑啉1受体在抑郁症发病机制和抗抑郁药物治疗中的作用研究进展 [J], 李亮;苏瑞斌;李锦2.阿片肽及阿片受体在心血管系统作用及机制的研究进展 [J], 唐博;王洪新3.κ阿片受体在抑郁中的作用及机制研究进展 [J], 昝桂影;孙翔;李庆林;刘景根;;;;4.κ阿片受体中枢副作用评价方法和发生机制研究进展 [J], 马艳; 刘景根; 王瑜珺5.阿片受体作用系统与抑郁症发病及干预研究进展 [J], 吴宁;卢关伊;杨磊;王绪轶;尹述贵;郝伟;李锦因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
阿片受体激动-拮抗剂的镇痛作用及不良反应研究进展Δ陈泽权1＊，肖国伟1，敖健1，蒋为薇2 #（1.巫山县中医院骨伤科，重庆 404700；2.重庆医科大学附属第二医院药学部，重庆 400010）中图分类号 R971+.1文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）18-2299-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.18.23摘要阿片受体激动-拮抗剂是一类对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物。
已经上市的这类药物主要包括喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡、丁丙诺啡和地佐辛等。
与吗啡、芬太尼等单纯阿片受体激动剂相比，该类药物具有镇痛效果较强，成瘾性较弱，咳嗽、瘙痒以及呼吸抑制等副作用少的优点。
由于阿片受体激动-拮抗剂在不同内源性阿片受体（μ、κ、δ等）间具有不同的倾向性作用，基于不同受体亚型，可在情绪影响、药物依赖方面表现出不同甚至相反的作用，因此合理地使用这类药物可以有效地减少阿片类药物导致的不良反应以及药物滥用的发生。
随着学界对内源性阿片各受体亚型及相关药物研究的深入，阿片受体激动-拮抗剂在改善阿片类药物不良反应和提高患者药物依从性方面有着广泛的应用空间和前景。
关键词阿片受体激动-拮抗剂；内源性阿片受体；镇痛；不良反应Research progress on analgesic effect and adverse drug reactions of opioid receptor agonist-antagonists CHEN Zequan1，XIAO Guowei1，AO Jian1，JIANG Weiwei2（1. Dept. of Orthopaedics，Wushan County Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing 404700，China；2. Dept. of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400010， China）ABSTRACT Opioid receptor agonist-antagonists are a class of drugs which have both agonistic and antagonistic effects on opioid receptors. These drugs already on the market mainly include pentazocine，butorphanol，nalbuphine，buprenorphine，dezocine and so on. Compared with pure opioid receptor agonists such as morphine and fentanyl，these drugs have strong analgesic effects，less addictive，and less side effects such as cough，itching and respiratory depression. Due to the different tendentious effects of opioid receptor agonists-antagonists among different endogenous opioid receptors （μ，κ，δ，etc.），different receptors of subtypes can exhibit different or even opposite effects in terms of affecting emotions and drug dependence. Therefore，the rational use of these drugs can effectively reduce the occurrence of adverse reactions and drug abuse caused by opioid drugs. With the deepening of research on various endogenous opioid receptor subtypes and related drugs in the academic community，opioid receptor agonists-antagonists have broad application space and prospects in improving adverse reactions to opioid drugs and enhancing patient drug compliance.KEYWORDS opioid receptor agonists-antagonists； endogenous opioid receptors； analgesia； adverse drug reactions阿片类药物是最常用的镇痛治疗药物，自应用于临床以来，极大地改善了疼痛患者的主观感受和生活质量，已广泛用于围手术期镇痛以及癌痛等的治疗。
阿片受体研究进展上海第二医科大学附属瑞金医院麻醉科彭章龙罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。
1803年由罂粟生物碱分离物质出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份，称为吗啡。
吗啡的立体化学结构是其与机休特异部位相互作用产生镇痛所必须。
通过吗啡、酮唑辛和SKF-10047等一组激动药所产不同药理活性，确定了三种阿片类药物综合征，分别命名为μ, κ和σ原型，由此导致了μ, κ和σ三种阿片受体的发现。
后来发现与SKF-10047相关的σ型综合征不能被普通阿片拮抗剂纳洛酮(naloxone)所阻断，因此σ型受体不再被认为是阿片受体家族的成员。
δ型受体是由kosterlitz小组在研究内源性阿片肽和内啡肽的效应时发现的。
经过近30年的实验室研究，对μ、κ和δ型受体的认识已较清楚，其基因编码已被克隆，这3种受体称为“经典型阿片受体”。
最近cDNA 编码一种称之为“孤立阿片”受体，经签定与经典阿片受体有高度同源性，它的结构基团是阿片受体，因此称其为阿片样受体(opioid receptor-like，ORL1)。
有药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型，以及其他新型、较少了解的阿片受体ε、λ、ι和ζ。
本文着重介绍阿片受体研究进展。
一．经典阿片受体三种经典μ、κ和δ阿片受体被确认后，发现在脑内分布广泛但不均匀。
这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。
这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。
例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸。
然而不同阿片受体在中枢神经系统的分布，以及对不同阿片配体结合能力存在差异。
阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽，它们分别由不同的基因编码。
这些五肽对阿片受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合。
其中脑啡肽对δ型受体有较强的选择性，被认为是其内源性配体。
强啡肽对κ 型受体选择性较强，是其内源性配体。
μ型受体的内源性配体直到1997年才被发现，称为内啡肽或内源性吗啡(endomorphine)。
内源性吗啡在中枢神经系统与μ-阿片受体呈镜像分布，对μ受体的结合力比对δ和κ受体的结合力高100倍。
最近人们克隆出三种典型的阿片类受体μ、δ和κ，并确定了其核苷酸序列。
阿片受体属于G蛋白耦联受体大类，该类受体具有相同的基本结构：一个细胞外氨基端区域，七个跨膜域以及一个细胞内羧基端尾区(如图-1所示)。
图1 阿片受体基本结构示意图克隆得到的阿片类受体有高度内源性，65％的氨基酸序列是相似的。
最大的不同在于细胞外环、氨基端和羧基端区域。
阿片受体的配体是二价的，一部分调节信号的传导，另一部分决定受体的选择性。
它们分别称为信号区和结合区。
信号的传导与跨膜域有关，而细胞外环的作用与配体从结合部位分离有关。
μ受体和δ受体的第一个细胞外环只有7个氨基酸不同，两者最主要的区别在于108位点的一个氨基酸差异。
δ受体中该位点的缬氨酸被门冬酰胺替换后，即可与μ受体配体DAMGO以高亲和力结合。
受体的结合隐穴由多个跨膜域和细胞外环的多氨基酸立体结构形成。
拮抗剂与受体结合后，不产生激活受体所需的构像改变。
但单个氨基酸的改变(如TM4区亮氨酸取代丝氨酸)可使桔抗剂与受体作用后产生激动剂的作用。
二．经典阿片受体亚型1．μ-受体亚型Pasternak等采用放射性配体研究，以[3H]-标记-μ、δ和κ受体配体，显示双向结合的特性。
根据其研究结果将μ受体分为μ1和μ2两个亚型，每种放射性配体μ1受体具有相同的高亲和力，而不同的放射性配体则分别对μ、δ和κ受体有不同的亲和力。
纳洛刹腙(Naloxazone)和纳洛肼(naloxonazine)可取消每种放射性配体与μ1受体的结合。
此外，在活体研究中发现纳洛刹腙可选择性地阻断吗啡诱发的抗伤害作用，而不能阻断吗啡诱发的呼吸抑制和吗啡依赖作用。
有研究提示可能存在一种不同于μ1和μ2的新型μ受体。
与这种新型μ受体结合的激动剂是吗啡结构环中的位置被置换的吗啡类似物，如吗啡-6β-葡萄糖醛酸苷、海洛因和6-乙酰吗啡，而吗啡本身并不与该受体相互作用。
在鼠的抗伤害试验中，吗啡与吗啡-6β-葡萄糖醛酸苷、海洛因和6-乙酰吗啡均有较强的抗伤害性作用，而与吗啡之间并没有交叉耐受性。
这些激动剂并不是通过δ-或κ-受体产生抗伤害性作用，因此它们的抗伤害性作用不能被选择性δ或κ-受体阻断剂所阻断。
有报道3-甲氧纳曲酮可拮抗吗啡-6β-葡萄糖醛酸苷、海洛因和6-乙酰吗啡产生的抗伤害作用，而不影响产生的抗伤害作用。
最近有研究显示，内源性吗啡-1基因外显子1被破坏，吗啡-6β-葡萄糖醛酸苷和海洛因仍可能产抗伤害作用，而吗啡则不能产生抗伤害作用。
同一研究者在另一内源性吗啡-1基因外显子2被破坏的鼠，所有三种激动剂均不能产生抗伤害作用。
因此得出结论，吗啡-6β-葡萄糖醛酸苷和海洛因在外显子1 MOR-1变异鼠的抗伤害性作用是通过MOR-1基因转录替代物受体介导，这种受体不同于μ1和μ2的新型μ-受体。
2．δ-受体亚型目前为止，被克隆δ- 受体基因只有DOR-1基因。
然而，根据在体和离体的药理学实验，δ-受体的两个亚型(δ1/δ2和δcx/δncx)有相互重叠。
根据在体的药理学实验时，δ受体配体的不同将δ-受体分为两个亚型，即δ1和δ2受体。
在啮齿类在体实验中，DPDPE的脊髓上的抗伤害性作用可被7-苯亚甲基纳曲酮 (BNTX)或DALCE 选择性拮抗。
然而，δ啡肽Ⅱ和脑啡肽的抗伤害作用可被naltriben或naltrindole 所逆转。
给鼠反复注射DPDPE或δ啡肽Ⅱ产生的对抗伤害效应的耐受，而对不同配体所引起的耐受之间没有交叉。
在体的实验显示δ1和δ2-受体诱发的抗伤害效应可被不同类型的钾离子通道阻滞剂所拮抗22。
实际上，DPDPE可能不仅是一个选择性的δ1受体激动剂，也可能是δ2-受体的部分激动剂。
δ-受体还存在另外亚型，即δcx和 δncx受体。
δcx受体是一种复合有μ-受体(可能还有κ-受体)的δ受体亚型。
而δncx受体并不与另一种阿片受体相联系。
亚抗伤害剂量的δcx受体激动剂(如低剂量DPDPE )，可以增强μ-受体介导的镇痛作用。
另一方面，高剂量DPDPE可以作为δncx-受体激动剂，本身可诱发镇痛作用，这一作用可被DALCE逆转。
后来通过放射性配体研究证实δncx受体又有δ(ncx-1) 和δ(ncx-2). 亚型之分。
最近研究提示δ(ncx-1)受体和δcx-受体实际分别与以前的分类δ1-受体和δ2-受体同义。
3．κ-受体亚型采用[3H]-乙基氯代环唑星(EKC)研究豚鼠脊髓κ-受体，首次确认了κ1和κ2-受体亚型的存在，并逐渐被接受。
进一步研究显示还有κ3-受体亚型的存在，κ3-受体亚型介导丙烯吗啡的抗伤害效应。
选择性κ受体激动剂U-50,488和其同源物(U-69,593,PD 117302, CI 977, ICI 197067)在研究中的应用，使得κ受体的分型更加精确。
κ1和κ2受体亚型又进一步分为κ1a、κ1b和κ2a、κ2b。
由于缺乏特异性的κ-受体亚型的拮抗剂，还没有确切功能性药理学的证据κ-受体各亚型的存在。
然而有报道在鼠用U-50,488类似物异硫氰酸盐预处理后，能长时间阻断U-69,593的抗伤害效应，而不影响布马佐辛的抗伤害作用。
用非选择性拮抗剂夸达佐辛预处理，则可选择性地阻断马佐辛的抗伤害作用。
这些研究结果都有力地支持κ-受体分为κ1和κ2两个亚型。
三．阿片样受体(ORL1)阿片受体被克隆后不久，学者们又分离出一种具有G-蛋白-耦联受体典型结构的蛋白，这种蛋白与经典阿片受体的结构具有同源性，被接受为阿片受体家族的成员，称为阿片样受体(ORL1)。
但ORL1与经典阿片受体没有相应的药理学同源性，甚至对μ-, κ- 和δ-受体有高度均一亲和力的非选择性配体，对ORL1受体也只有很低的亲和力。
由于这个原因，开始没有发现ORL1的内源性配体，故称其为“孤立阿片受体”。
“孤立阿片受体”并没有孤立很长时间，不久确认新发现的70肽菌素为其内源性配体，并被命名为伤害感受素(nociceptin)，其序列的起始端和结束端氨基酸分别为苯丙氨酸(F)和谷氨酰胺(Q)，又称之为FQ孤啡肽。
FQ孤啡肽引起的细胞反应与经型阿片受体激活反应相似。
动物的伤害感受素则产生一系列与其他阿片类不同的生物效应。
鞘内注射伤害感受素可产生镇痛作用，但脑室内给药则引起痛觉过敏并拮抗阿片类镇痛作用。
伤害感受素刺激摄食、诱发焦虑，并参与记忆和中枢信息加工。
虽然有些研究结果提示有ORL1亚型的存在，但现在就作出此结论还未时尚早。
最可靠的受体药理学定义需根据受体拮抗剂亲和力的差异，而对于ORL1受体缺乏有用的拮抗剂。
尽管有伤害感受素N-末端十三肽的合成类似物可以作为选择性拮抗剂，当增加用量时又倾向于产生激动作用。
同时也没有理由说这个肽对外周的ORL1受体具有抗作用。
四．其他阿片受体除了μ-, δ-, κ- 和ORL1-受体外，推测还有几种其他阿片受体，如ε-, λ-, ι-和ζ受体。
ε-受体，对β-内啡肽具有特异性。
兔回肠有ι-受体，对脑啡肽有高度亲和力但又不同与δ-受体。
在新鲜鼠膜碎片有一种很不稳λ结合位点，对4,5-环氧左马南有高度亲和力。
对ε-, λ-, ι-和ζ-受体特性了解的很少。
只有得到进一步的实验证据，尤其是它们特异性cDNAs得到分离，这些阿片受体才能得到更广泛的认可。
五．外周阿片受体阿片受体长期以来被认分布于中枢神经系统。
近十多年研究表明在中枢神经系统外也存在阿片受体，这些受体统称为外周阿片受体。
解剖学、分子学和电生理学研究显示三种经典阿片受体（μ，δ，κ）在感觉神经元、背根神经节细胞和初级传入神经元末均有分布。
在Meissner小体内的传入纤维和无髓鞘感觉神经的末梢可找到阿片受体，但在交感节后神经元上无分布。
外周阿片受体介导的镇痛作用对动物和人的炎性疼痛尤其显著。
外周感觉神经的阿片受体受炎症的精密调控。
位于炎性组织范围内的免疫细胞表达这些受体的内源性配体称为阿片肽，局部刺激以及释放剂能使阿片肽释放引起局部镇痛，免疫系统受抑制可阻断这种作用。
因此认为内源性阿片肽由免疫细胞分泌，它们与感觉神经上的阿片受体结合，通过抑制这些神经的兴奋性和（或）炎症前神经肽的释放而产生镇痛作用。
在受伤组织局部给予小剂量经典阿片受体激动剂，并不能激动中枢神经系统的阿片受体，但可通过外周阿片受体介导而产生镇痛效果。
当阿片受体激动剂结合一个具有高度极性亲水性的取代基后，可限制其进入中枢神经系统。
洛哌丁胺是一种止泻药，对克隆的人μ阿片受体有高度亲和性和选择性，是μ受体激动剂。
