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药物性肝损伤的诊治药物性肝损伤目录1.药物性肝损伤概述2.药物性肝损伤病因及发病机制3.临床表现、诊断、鉴别诊断与转诊4.治疗参考文献：药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）定义注：TCM传统中药；NM天然药；HP保健品；DS膳食补充剂药物性肝损伤（drug?inducedliverinjury，DILI），是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（T CM?NM?HP?DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。
在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。
药物性肝损伤的流行病学DILI占非病毒性肝病的20%~50%，暴发性肝衰竭的13%~30%，发达国家患病率为1/10万~20/10万。
我国急性DILI诊断病例逐年上升，急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%，传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。
引起药物性肝损伤的药物引起DILI的常见药物包括：非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM?NM?HP?DS等。
对乙酰氨基酚（APAP）是引起急性肝衰竭最主要的原因。
我国报道较多的TCM?NM?HP?D S有：何首乌、含吡咯双烷生物碱的植物土三七，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂。
导致妊娠期DILI常见的药物有：抗高血压药物（如甲基多巴和肼苯达嗪）、抗甲状腺功能亢进症药物（如丙基硫氧嘧啶）、抗菌药物（尤其是四环素）和抗逆转录病毒药物等。
引起药物性肝损伤的常见药物药物性肝损伤的分类（病程）DILI按病程可分为急性和慢性。
急性DILI指DILI发生6 个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。
疏肝健脾方含药血清对酒精性损伤HepG2细胞脂肪变性的保护作用郭灿;曾莉【摘要】目的探讨疏肝健脾方含药血清对酒精性损伤HepG2细胞脂肪变性的保护作用.方法采用酒精诱导HepG2细胞损伤模型,设立正常对照组、模型组、含药血清组(疏肝健脾方含药血清)和正常血清组,观察HepG2细胞形态以及生长情况;采用MTT法检测细胞活力,采用油红O染色对存活HepG2细胞脂肪变程度进行观察和量化比较,采用免疫印迹法检测HepG2细胞过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ蛋白表达水平.结果含药血清组细胞形态与正常对照组HepG2细胞形态相似,细胞形态完整,贴壁生长状态良好;含药血清组和正常对照组HepG2细胞脂肪变程度十分接近,脂肪变程度较轻;油红O染色显示,异丙醇溶液脱色后吸光度测定值在模型组为(0.942±0.051),正常血清组为(0.928±0.049),均显著高于含药血清组(0.619±0.043)和正常对照组[(0.621±0.050,P＜0.05];MTT吸光度值在正常对照组为(1.021±0.071),在含药血清组为(0.962±0.066),也显著高于模型组(0.561±0.035)和正常血清组[(0.572±0.041),P＜0.05];正常对照组和含药血清组HepG2细胞PPARγ蛋白表达水平显著低于模型组和正常血清组(P＜0.05).结论疏肝健脾方含药血清对酒精性损伤HepG2细胞脂肪变性有保护作用.【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2016(019)002【总页数】4页(P160-163)【关键词】酒精性脂肪肝;HepG2细胞;疏肝健脾方;脂肪代谢【作者】郭灿;曾莉【作者单位】611130 成都市第五人民医院中药房;611130 成都市第五人民医院中药房【正文语种】中文长期过量饮酒会对肝脏造成严重的损伤，主要是因为乙醇会大量地消耗辅酶和细胞色素，严重影响肝脏的代谢功能，进而使肝脏脂肪堆积，形成酒精性脂肪肝或肝炎[1，2]。
美罗培南致药物性肝损伤病例分析张忠元;张薇【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2016(016)002【总页数】2页(P286-286,287)【作者】张忠元;张薇【作者单位】武汉科技大学附属天佑医院药品采购及调剂科，湖北武汉 430070;武汉市第三医院药学部，湖北武汉 430064【正文语种】中文【中图分类】R952DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.052美罗培南是碳青霉烯类抗菌药物，临床常用于重症感染患者的治疗，具有抗菌谱广、安全性好等优点，肾脏是该药主要的清除途径。
据相关文献显示，美罗培南及其代谢产物约70%通过肾脏清除[1]；同时，其原型药物为肾脏排泄的主要形式[2-3]，约占静脉给药量的62%～83%，仅有14%～28%经肝脏代谢为ICI-213689排出[4]，所以该药发生药物性肝损伤(drug-induced liver injure，DILI)的概率较低，国内、外文献也极少报道，对其机制的探讨更无文献记载。
现笔者通过对2例病例分析，同时结合该药的药动学和DILI发病机制进行探讨。
案例1：某患者，男性，60岁，因“发热1周”于2014年2月3日入院。
入院诊断为：发热原因待查。
既往有十二指肠溃疡病史。
入院查肝功能：丙氨酸转氨酶(ALT)28 U/L，天门冬氨酸转氨酶(AST)38 U/L，碱性磷酸酶54 U/L。
入院后，予以注射用乳酸阿奇霉素0.5 g/次、1日1次、静脉滴注与注射用美罗培南1.0 g/次、静脉滴注、每8 h给药1次联合抗感染治疗。
2月11日，考虑患者感染明显好转，停用注射用乳酸阿奇霉素；2月13日查肝功能：ALT 426 U/L，AST 300 U/L。
2月15日，停用美罗培南改为哌拉西林/舒巴坦钠注射液3 g/次、每12 h给药1次、静脉滴注，同时予以异甘草酸镁注射液150 mg/次、1日1次、静脉滴注护肝治疗。
切莫完全依赖保肝药李杏【摘要】@@ 目前市场上保肝药品种类之多,别说肝病患者,就是治疗肝病的医生也会有种"不知从何处下手"之感.一项调查发现,平时服用保肝药消耗掉了病人至少2/3的医药费,但大多数病人没有应用抗乙肝病毒药物.实际上,真正需要保肝药的病人并不象广告宣传上的那么多,保肝药也有适应证.【期刊名称】《肝博士》【年(卷),期】2010(000)003【总页数】1页(P45)【作者】李杏【作者单位】【正文语种】中文目前市场上保肝药品种类之多，别说肝病患者，就是治疗肝病的医生也会有种“不知从何处下手”之感。
一项调查发现，平时服用保肝药消耗掉了病人至少2/3的医药费，但大多数病人没有应用抗乙肝病毒药物。
实际上，真正需要保肝药的病人并不象广告宣传上的那么多，保肝药也有适应证。
肝病怎么用保肝药？一般来说可以应用保肝药的病人有以下几种：⑴没有病毒活跃复制的慢性乙肝、丙肝病人，其肝脏功能还未能完全恢复正常或已恢复正常，抗病毒药物停用后可以给予适当的保肝药。
⑵甲型肝炎、戊型肝炎、急性乙肝，基本是自限性疾病，但可给予保肝药缓解症状。
⑶重型肝炎，包括急性、亚急性和慢性重型肝炎，应用保肝药可能有缓解症状的作用。
⑷慢性肝病，转氨酶明显升高，病因尚未明确，病人心理压力较大者，可选用保肝降酶药物。
⑸药物性肝损伤。
而有病毒复制活跃的慢性乙肝、丙肝病人，自身免疫性肝病，包括原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎等不需要服用保肝药，一般的保肝药均没有治疗价值。
治疗慢性乙肝、丙肝以抗病毒药为主，以保肝药为辅，但大多数情况下只需用抗病毒药物即可，无需加用保肝药，没有证据证明抗病毒药和保肝药双管齐下，会比单用抗病毒药有效。
专家提醒，绝对不可只用保肝药治疗有病毒复制的慢性乙肝、丙肝，如果用保肝药转氨酶下降，这只是假象，会影响疗效评估。
“保肝药”实际是各种肝病的通用药物，主要起辅助治疗作用，并非根本性治疗措施。
激活患者自身免疫细胞，提高自身免疫功能，从根本上解决问题才是治疗乙肝的关键所在。
DILI 分型肝细胞型胆汁淤积型混合型ALT/ALP 比值≥5，或ALT ＞2×ULN ，ALP 正常≤2，或ALP ＞2×ULN ，ALT 正常2＜ALT/ALP 比值＜5及ALT ＞2×ULN ，ALP ＞1×ULN常见药物对乙酰氨基酚、别嘌呤醇、胺碘酮、阿莫西林、高效抗反转录病毒药物、异烟肼、酮康唑、氨甲喋呤、非甾体类抗炎药、吡嗪酰胺、利福平、他汀类药物、特比萘芬、四环素类、托吡酯和丙戊酸等甲基睾丸酮及口服避孕药阿莫西林-克拉维酸、血管紧张素转换酶抑制剂、卡马西平、氯林可霉素、环丙沙星、红霉素、非甾体类抗炎药、苯妥英钠、他汀类药物、磺胺类药物、特比萘芬、他莫昔芬和四环素表1DILI 分型及常见导致DILI 的药物[2-3]Table 1Classification of DILI and common drugs inducing DILI [2-3]注：ULN.正常值上限1概述1.1定义药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）指药物和（或）其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤，或药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病，临床上可表现为急/慢性药物性肝炎和药物性肝硬化。
1.2DILI 分型及常见导致DILI 药物在西方国家，解热镇痛药、抗生素、抗惊厥药物和精神药品是常见导致DILI 的药物，在我国中草药、抗结核药物及保健营养品所致DILI 较为常见。
根据用药后ALT和ALP 水平升高的特点，DILI 主要分为3种类型:肝细胞型、胆汁淤积型和混合型[1]。
导致不同分型肝损伤的药物见表1。
胆汁淤积型和急性肝细胞型DILI 患者比较，后者病死率明显高于前者，但胆汁淤积型极易慢性化，而出现黄疸的急性肝细胞型DILI 病死率可高达10%[2-4]。
根据DILI 发病机制不同，可分为可预知型和不可预知型。
可预知型是由药物或其代谢物的直接毒性所致，以对乙酰氨基酚引起的肝损伤为代表，这种肝损伤有浓度依赖性，在欧洲和北美是十分常见的导致DILI 原因。
然而部分DILI 是不可预知型的，此类肝损伤的发生与药物剂量无明显相关性，这可能与机体为特异性体质有关。
特异性体质DILI 又可进一步分为免疫介导的DILI 和非免疫介导的DILI ，前者由于患者出现过敏反应而致肝损伤，后者由于肝毒性代谢产物作用于具有特异性体质的个体而出现肝损伤。
1.3发病机制DILI 的发病机制尚未完全明确，目前认为DILI 的发生除了受性别、年龄、营养状态、肝脏基础疾病、联合用药及饮酒等因素影响外，主要与遗传因素有关。
Kaplowitz [5]认为DILI 应包括环境因素和遗传易感性共同作用引起的初始肝细胞特异性损伤的“上游”事件和发生在线粒体中的细胞损伤途径及细胞保护途径平衡破坏的非特异性“下游”事件。
Russmann 等[6]提出了DILI 发病的三步机制学说，即首先药物及其代谢产物直接引起细胞应激，并抑制细胞内线粒体功能或活化机体特异性的免疫反应（内在途径）；细胞损伤（初始损伤）引起线粒体通透性转变（mitochondrial permeability tran-[作者单位]100039北京，解放军第三〇二医院非感染性肝病诊疗中心（李保森、孙颖）药物性肝损伤的研究现状及存在问题李保森，孙颖［摘要］药物性肝损伤是由于药物和（或）其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤，或药物及其代谢产物引起的过敏反应所致的疾病。
因其发生范围广，预测性差，且无特异性治疗方案，日益成为威胁人类健康的“隐形杀手”。
本文针对药物性肝损伤的研究现状和存在问题进行探讨，以期加强临床医生在用药时的关注。
［关键词］药物性肝损伤；肝疾病；肝功能衰竭［中国图书资料分类号］R575.1［文献标志码］A ［文章编号］1007-8134(2013)05-0263-04Research status of drug-induced liver injury and its existing problemsLI Bao-sen,SUN YingDiagnosis and Treatment Center for Non-Infectious Liver Diseases,302Hospital of PLA,Beijing 100039,China[Abstract]Drug-induced liver injury (DILI)is a type of hepatotoxicity damage caused by drugs and/or their metabolites,or the disease caused by allergic reactions to drugs and their metabolite.DILI is an invisible killer and threatens human health due to a wide occurrence,poor predictability and no specific treatment strategies.In this paper,the research status and existing problems of DILI are discussed for improving clinicians ＇attention to the use of drugs.[Key words]drug-induced liver injury;liver diseases;liver failuresition,MPT）；最后MPT引起了肝细胞凋亡或坏死。
此外药物还可触发免疫反应（外在途径），通过死亡受体介导的信号途径导致肝细胞的凋亡及坏死。
1.4临床及病理表现DILI发生的范围很广，临床特征缺乏特异性。
由免疫介导的DILI患者通常会出现发热、皮疹、瘙痒及嗜酸性粒细胞增多，非免疫介导的DILI则无特异性表现。
DILI主要病理表现为：中央静脉周围为主的肝细胞坏死；富含中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎性细胞浸润；炎症反应较轻的肝细胞和（或）毛细胆管性淤胆；小泡性脂肪变性为主的混合性肝细胞脂肪变性；少数病例可出现上皮样肉芽肿结构[7]。
2目前存在问题2.1DILI发病率不断升高，形势不容乐观研究显示超过1000种药物可引发DILI[8]，DILI为当今肝病中的常见病，并日益成为人类健康的“隐形杀手”，服用处方药物的人群估计每年10000～100000例中就有1例DILI[9-14]。
已有报道显示DILI在服药人群中的发病率可高达14/100000[15]，约占所有药物不良反应的10%[9-11]，仅次于皮肤黏膜损害和药物热。
而有报道认为DILI在出现黄疸的肝病患者中发病率最高可达50%[16-19]。
我院对2002—2012年住院DILI患者的研究发现，DILI在非感染性肝病患者中呈逐年上升的趋势，2002年构成比为13.19%，而2012年为21.52%。
随着DILI发病率的升高，药物性肝衰竭发病率也呈明显上升趋势（论文正在投稿中）。
刘晓燕等[20]报道在各种原因导致的急性肝衰竭中，药物所致肝衰竭居第3位，仅次于HEV和HBV 感染所致肝衰竭。
药物性肝衰竭预后差，病死率可高达50%以上[21]，原因可能为我国人口趋老龄化，用药机会增多，肝脏的药物代谢能力逐渐降低，肝血流量减少，药物代谢速度变慢，药物在体内停留时间延长，从而增大DILI风险，研究显示DILI患者以中老年人居多[22-24]。
常彬霞等[25]报道不明原因导致的肝功能异常患者以中老年居多，病因以中毒性肝损伤为首位。
DILI发病率逐年升高的另一原因可能为患者自我药疗中存在对中药认识的误区，认为中药温和、无毒，可安心服用。
国内研究发现中药是导致DILI的重要原因之一：姚飞和汪燕燕[26]综合分析中国期刊全文数据库2001—2010年收录的9355例DILI发现，导致DILI的首要原因为中草药（约占21.15%）；陈昶铭等[27]报道中草药所致DILI高达50.27%；刘晓燕等[28]研究显示中药可能是国内肝衰竭的首要病因；滕光菊等[29]报道中药所致DILI占47.6%，而药物性肝衰竭患者中中药致病高达56.8%。
以上结果均提示中草药所致的肝损伤不容忽视，重新认识中药的安全性，加强健康教育，规范和监控中药使用等方面亟待解决。
2.2DILI缺乏统一和操作性强的诊断标准，防治困难由于DILI无特异性的临床征象，发病时间差异大，可在用药者无任何防备的情况下突然发病，且可模仿任何肝脏疾病的临床表现，临床与用药关系隐蔽，无特异性的诊断试验，有时即使肝脏活体组织检查也不能确诊。
大量不同语言的数百种杂志及涉及肝病学科与内外妇儿、精神病学、药理学、毒物学、遗传学、流行病学等相关DILI的文献仍未解决DILI的流行病学、诊断、治疗和预防问题，DILI 的诊治仍然是一个难题。
DILI诊断主要通过病史和排除肝损伤的其他病因，诊断可信度依赖于证据支持力度、排除其他疾病以及病例的数据完整性，特别强调排除肝损伤其他病因的鉴别诊断。
目前国内外常用的诊断标准主要包括条目式、评分表式和专家意见式。
1989年国际医学科学组织委员会在巴黎国际会议上达成了DILI诊断标准的共识意见[1]。
1993年Danan和Benichou[30]提出了急性药物性肝病因果关系评价标准表（RUCAM评分表），从用药与临床症状出现的时间关系、发病后ALT变化、药物反应时相评价、危险因素、伴随用药、排除其他因素、可疑药物致既往肝损伤及再用药反应等方面进行综合判断。
1997年Maria和Victorino[31]提出评价DILI因果关系的简易临床诊断量表，该标准量化以下几点：①用药与肝损伤的时间关系；②除外其他病因；③肝外症状（皮疹、发热、关节痛、白细胞减少及嗜酸性粒细胞增多＞6%）；④再用药时的用药反应；⑤所用药物是否有肝损伤报告等5个方面，进一步提高诊断的准确性和可操作性。
但是该评分仅限于有过敏症状的患者，评估无过敏症状患者时诊断不够准确。
但是上述诊断工具的有效性在各国间均未达成共识，2003年美国建立了DILI网络，专门成立因果关系判定委员会，制定一系列特殊设计的临床研究表格，开发有效的因果关系判断方法，应用复杂的计算机处理技术收集和分类相关信息，目的是为了开发提高药物性肝病诊断准确率的工具，建立DILI病例数据库，采集血样，为未来研究建立血清和基因样本库。
结合我国临床实际情况，2007年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组在总结了国内多家医院药物性肝病资料的基础上，参考国际标准，提出了急性药物性肝病诊断标准，主要分为诊断标准、排除标准和疑似病例3部分，但其更适用于病情简单的患者。
