药物性肝损害

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对乙酰氨基酚
药物的肝脏毒性应引起关注
因严重肝毒性而撤市的药物
Reasons why drugs are withdrawn from the market
Cardiovascular 12% Torsade de Pointes 33%
因肝毒性而被FDA加黑框警示的药物
DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ ADR）之一，重 者可致急性肝衰竭（ ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客 观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
--2015版药物性肝损伤诊治指南 西安 大兴善寺 2015年9月4日摄
DILI的流行病学
在发达国家， DILI 发病率估计介于 1/100 000～20/100 000 或更低[1,9]。 2002 年法国报道 DILI 年发病率约为 13.9/100 000， 汇总1994-2011年公开发表的279项中国 DILI研究论文，共纳入24112例患者，系 统分析了中国DILI的药物构成状况
进入21世纪，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 药品+保健品>3万种,加上食品添加剂和环境污染物 明确可以引起DILI的药物超过1000种 接受药物治疗患者住院期间约1%可发生DILI Hepatology 2002;36:451-455.
Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135
抗生素-9.7% 由于缺乏面向普通人群的大 规模 DILI 流行病学数据， 非甾体抗炎药 -7.6% 故尚不清楚 DILI 在人群中 抗肿瘤药-4.7% 的确切发病率。
青岛 第一浴场 2015年6月27日摄 2
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
GI 2% Immunotox 2% Nervous System 2% Other 8%
Hepatotoxicity 32%
HaematologyBM 9%
Drug Discov Today 14, 162-167,2009
不能把中医药与中草药的概 念混淆. ◇中医药有其系统地理论体 应用中草药、植物药及其制剂包括保健品和秘方治疗疾病在国内外相当普遍， 系，是在中医药理论指导下 而且日益广泛。 的辨证立法、组方用药（包 尽管一些草药具有保护肝脏的功效， 括中成药），有较为完整的 在过去的70多年里，人们发现全世界有350 多种植物含有肝脏毒性的生物碱 , 如解毒、抗纤维化、免疫调节和可能 ▲ 42%的美国人服用过某种中成药制剂。 配伍理论，且中药特别是有 中药所致的肝损伤占临床药物性肝损 中草药的不良反应尚有许多问题等待研究 近年临床报道的草药相关肝损害按临床病理类型分：自身免疫性肝炎、慢性 的抗病毒作用等，但人类对草药的认 ▲在整体人群中，草药的应用量较前 毒中药必须经过严格加工炮 伤总病例的4.8%～32.6% ●中草药常是多味药的复合制剂，且相同的药物，若产地、种植、生长期、采收季节、 增加了3～5倍， 肝炎、肝纤维化、肝硬化、胆汁淤积、胆管损伤、暴发性肝功能衰竭、巨细 制及用量用法上的限制。 识还远远不够，人们多片面的认可中 北京地坛医院 : 139 /427 例， 32.6% ； 国内报道较多的与肝损伤相关的 TCM-NM-HP-DS 有何首 胞性肝炎和小静脉狭窄（常导致线粒体损伤）。 加工、炮制、运输、储存等环节有别，不但成分和药效不同，且不良反应也不一样。 ▲20% ～30%的肝病患者采用中药治 ◇草药的概念一般单指天然 草药的有效性和安全性，却忽视其存 乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银 北京302医院 : 56 /323例，17.3%； 植物药而言。 在或潜在的毒性。 ●不论是单味药、多味中草药汤剂、中成药、还是针剂，均可引起肝损害。 47例患者中,药物引起肝衰竭的前三类 屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组 福州传染病医院 :20/130 例， 15.4% ； ●某些中药保健品上市之前常缺乏严格的动物实验与临床观察，不良反应往往难以预料。 药：中药(共17例,36.17%)、抗结核药 分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。 广东:13/273例，4.8%。 (9例,19.15%)、抗菌药物(6例,12.77%) 合理用药是预防肝损伤的关键 --2015指南 --Chinese Hepatology, Oct.2008,Vol13,No.5; HP-DS 尽量少用或不用对肝脏有直接毒性的中药，确实需要用这类药者，要定期检验肝功能； （保健品-膳食补充剂） 药物引起亚急性肝衰竭的药物中居前 3 HDS和其它药品不一样 ，没有经过同样严格 临床医生和消费者应该清楚， 尽量避免酒后或饥饿状态下服药； 位者分别为中草药(（55.0%） 、抗结 的药物开发监管过程。特别是 HDS 不进行临床前和毒理学的安全性测试， 营养不良者及老年患者对药物的解毒能力下降，更易发生药物性肝损害，应适当减少用 核药物(21.8%) 和非甾体类抗炎药物 也不进行临床前和毒理学的安全性测试，也不进行检测安全性或有效的临 药剂量； (17．4%) 床试验。 HDS可不经过FDA批准直接上市了。 中华实验和临床感染病杂志2012；6（3） 避免用药过多，避免多种中药或与多种西药联合应用。重视中药肝损伤的问题。 ACG：特异质型肝损伤的诊断管理
丙戊酸 酮康唑 烟酸 利福平 氯唑沙宗 异烟肼 丹曲林 奈法唑酮 泰利 奈韦拉平 托莫西汀 因福利美 250-1250mg 200-800mg 100-4500mg 300-1200mg 750-3000mg 300mg 25-400mg 200-600mg 800mg 200-400mg 40-100mg 5mg/kg 齐留通 塔克林 拉贝洛尔 双氯芬酸 丹曲林 1600-2400mg 40-160mg 200-400mg 75-200mg 25-400mg
再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合 ,形成水溶性 胆汁排泄 的最终产物，排出体外。最终代谢产物的分子量 高水溶性化合物 大于200的经胆系从肠道排出，其余的则经肾脏 肾脏排泄 分子量 ＜ 300 泌出。 河北 张家口 张北 2015年6月21日摄
稳定代谢物
转运蛋白
(该学说认为，如果只有信号 1 和信号 2 存在，仍然不会引起免疫反应的发生(只 性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答，这些基因多态性及其 性，抑制细胞膜上的 K+/Na+-ATP 酶活性， 1相酶被诱导或抑制， 有在细胞受损，如在药物代谢过程中肝细胞受损后释放危险或示警信号（信号 3） 表观遗传特点可增加宿主对 DILI 的易感性。 --2015 指南 干扰肝细胞的功能， （ intrinsic hepatotoxicity ） （ idiosyncracy hepatotoxicit y ） 中毒性肝损害 低毒或无毒的药物→有毒, 或者相反 APC 受到刺激并上调共刺激分子的表达，方可触发免疫反应的发生，此假说 时， 在胆汁中形成不可溶性的复合物选择性 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 可认为是半抗原假说的完善与补充。 Neuberger J,. Clin Sci (Lond) 1987; 72: 263-270 破坏细胞成分，或与大分子物质共价结 可预测的肝毒性(predicable) 不可预测的肝毒性(unpredictable) 合，干扰细胞特殊代谢途径
药物性肝损伤
drug induced liver injury, DILI
DILI-药物性肝损伤（ drug-induced liver injury， DILI）是指由各类处方或 非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（ TCM）、天然药（ NM）、保 健品（ HP）、膳食补充剂（ DS）[TCM-NM-HP-DS]及其代谢产物乃至辅料 等所诱发的肝损伤。 --2015版药物性肝损伤诊治指南 DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题
直接肝毒性 间接肝毒性 (direct （indirect 药物诱导自身免疫性肝炎 hepatotoxicity) （DIAIH） hepatotoxicity）
药物肝损伤的机制 APC通过其上的病原体识别受体识别特定的病原体（包括药物 - 蛋白复合物）相 特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。 药物代谢酶系（细胞 与免疫 /代谢特异质 关的分子模型，然后 APC 通过 MHC-Ⅱ与T 胞上的 T细胞受体（ T cell receptors， 色素 P450 等Ⅰ相代谢酶系和多种Ⅱ相代谢酶系）、跨膜转运蛋白 相关的肝损害机制 TCR）结合将外来病原体信号呈递给 T细胞(信号 1）；这一结合可同时上调 T细胞和 （ ATP 结合盒 B11 等）及溶质转运蛋白（阴离子转运多肽 1B1 等） 药物本身或其代谢产物直接导致肝损伤 药物经过 1 上的一些共刺激分子，如 T相药酶催化后变为有毒或毒性增 细胞上 CD28与 APC细胞上 B7 的表达（信号 2） 的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常，而 HLA 的基因多态 APC 改变肝细胞膜的物理特性和 /或化学特 药物内在肝毒性 宿主特异质肝毒性 加。具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏
2013 年冰岛报道 DILI 年发病率约为 19.1/100 000[1,10]。 -2015指南
我国目前报道的
DILI 发病 最常见的五类药物依次为 率主要来自相关医疗机构的住 院或门诊患者，其中急性 抗结核药-31.3% DILI 约占急性肝损伤住院比 中草药 -18.6% 例的 20% ；
重视中草药肝损伤的问题
对中草药可能造成的药物性肝病必须有充分的认识
药物代谢与 药物代谢 DILI发生机制 药
药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上 的微粒体内一系列的药物代谢酶,经过氧化或还原 物 或水解形成相应的中间代谢产物 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性 氧化、还原、
水解 代谢激活（转化反应） 加入-OH、 生物转化 耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。 phase Ⅰ reaction -COOH、由非极性变为极性， OH）、 给母体分子引入某种极性基团，如羟基（－ NH2、-SH 适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学 CYP450 由脂溶性变为水溶性， 羧基（－COOH）、氨基（－ NH2）或巯基（－SH） 指标恢复正常。 然后才能经肾或胆汁排泄。 等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反 脂溶性的巴比土类， 活性中间体 应提供药酶作用的合适底物。 易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应 如不经肝脏的生物转化， 性缓解。 其生物半寿期 灭活、解毒（结合反应） 可长达100年以上。 2015指南 以Ⅰ相反应生成的代谢物为底物，在转移酶类作用 phase II reaction 硫酸、甲 由此可见，药物在肝内 下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、 基、乙酰 生物转化的重要意义。 谷胱甘肽S转移酶 硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排 基、硫基 葡萄糖醛酸转移酶 泄物。 环氧化物水解酶
400
300
12%
200 180 114 100 36 0
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药物位居第2位(11.9%)
J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.
206
96 81 21 14 15
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DILI是美国急性肝衰竭（ALF)的最主要原因
n 700
More than half of all US ALF is drug-related Adult Registry (N=1,551)
(as of November 2009)
600
• 2013年回顾分析38个国
500
46%
家，6370例肝衰竭患者 • 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤