药物性肝损伤诊治策略

评分
-1 -2 -3
5.除外其他非药物因素 6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，
近期有血压急剧下降史。 其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes病毒感染
（1）除外以上所有因素 （2）除外6个主要因素 （3）可除外4—5个主要因素 （3）除外主要因素＜4个 （5）高度可能为非药物因素 +2 +1 0 -2 -3
五味子类（如护肝片、联苯双酯） 甘草甜素类（如美能、甘利欣）
褪黄 淤胆或瘙痒 促肝细胞生长
腺苷蛋氨酸 门冬氨酸钾镁 茵陈 熊去氧胆酸 促肝细胞生长素
易善复
脂溶性药物
第一相反应（氧化）
抑制P450 含量及活性
P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
第二相反应（结合） 葡萄糖醛酶
增强谷胱甘肽 还原酶活性
谷胱甘肽（GSH）
药物性肝损伤的类型

急性药物性肝损伤(90%)

肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤 慢性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤

慢性药物性肝病(10%)



急性肝损伤的分型的诊断标准
1.
肝细胞性损伤：(ALT明显升高，常先于TB升高 和显著大于ALP升高)；临床诊断标准:ALT升高 大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比 值≥5

900种以上的药物明确 可以导致药物性肝病 草药同样可以导致严 重的药物性肝病

病因及发病机理
脂溶性药物
第一相反应（氧化） P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
第二相反应（结合） 葡萄糖醛酶
谷胱甘肽（GSH）
高水溶性代谢物
发病机理

药物

毒性代谢物
肝损害
直接损伤肝细胞

药物在肝内生物转化

7.30%
7.30%
Ref:世界华人消化杂志 2004年 2月;12(2):488-490 ，
导致肝损伤的药物分类
急性肝损伤
重症肝损伤
12.1%
8.4% 20.6% 21.9%
28％
26.6%
抗结核药物 抗甲状腺药 其他 多种药物
中药 抗肿瘤药 麻醉剂 化疗药物
抗生素 免疫抑制药 NSAIDS
病因及发病机理

合用药：异烟肼，AZT，苯妥因， 对乙酰氨基酚 酗酒：降低发生肝毒性阈值 营养状态：肥胖增加发生率:氟烷， 曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤;饥 饿增加发生率：对乙酰氨基酚


HIV/AIDS：过敏反应增加，磺胺药 肾功能减退：增加肝毒性

肝移植：硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加 血管毒性 历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445
历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445
肝脂肪变对药物性肝损伤的作用
药物
CYP450
代谢产物
脂肪变时，对药物损伤 敏感性 5倍
亲电子基团
烷化物
自由基
脂质过氧化物
与肝细胞共价结合
肝细胞损伤、坏死
肝纤维化
肝硬化
Lee et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:477-483; Sherlock S＆Dooley Alcohol and the liver . Diseases of the liver and biliary system. 1993; 322-389
混合型占（3.5％～25.93％）

1、54例药物性肝病临床分析 刘琴 吴亚云 程明亮
肝脏2007年lO月第l2卷第5期
2、药物性肝损害112 例临床分析 殷汉华 广东医学院学报 第23 卷第5 期2005 年10 月 3、87例药物性肝损害病因和临床表现分析 张涛,贾继东 《中国临床医生》2006年第34卷第3期
高水溶性代谢物
易善复
增强细胞膜稳定性
特异体质性肝毒素
降低抗原作用
结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 → 损伤肝细胞
刺激细胞膜的合成和再生 保护及修复肝细胞
易善复有效防止药物性肝病
上升%
50 50

45
40
45
40 35 30 25 20 15 10 5
16.3% AST 38.5% AST
一个12周安慰剂对 照双盲实验，病例 数：100 抗结核药物联合化 疗: (利福平+乙胺 丁醇+异烟肼 +VitB6 +安慰剂 /PPC 对照组中血清转氨 酶水平通常较PPC 组升高2.3～2.5倍
急性药物性肝损伤的定义

采用国际共识意见---肝损伤(liver injury)


是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏 损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程 较长,可超过一年. 定义: ALT或结合胆红素升高至正常上限 2倍以上; 或AST、 ALP和TB同时升高,其 中至少有一项达正常上限2倍以上.
胆汁淤积性肝损伤：(ALP升高先于ALT，或ALP 升高比ALT更明显）临床诊断标准：ALP＞正常 2倍，ALT正常或ALT/ALP≤2 混合性肝损伤：ALT和ALP同时升高，其中 ALT须＞2倍，ALT/ALP≈2～5.
2.
3.
急性药物性肝损临床调查

肝细胞性占（51.8％～80.4％）

胆汁淤积性占（16.1％～26.5％）
流行病学

国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应 病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热
15% 85%
药源性肝损
流行病学

一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物 性感损害
药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）
药物性肝损害所占比例（一般人群）
药物性肝损害 10％
药物性肝损害 40％

易善复保肝组（n＝22）：易 善复每次2片，每日三次口服 常规保肝组（n＝22）：口服 肌苷、Vit C、复方Vit B 无保肝组（n＝22）：不用任 何保肝药物


易善复有效防止药物性肝病

Baidu Nhomakorabea
易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用

125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究 易善复组（n＝70，化疗202次）
7.药物肝毒性的已知情况
（1）在说明书中已注明 （2）曾有报道但未在说明书中注明 （3）无相关报告
评分
+2 +1 0
8.再用药反应
（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值上限） +2 （2）可疑阳性（再用药后ALT升高＞2倍正 常值上限，但同时合并使用其他药物） +1 （3）阴性（再用药后ALT升高＜2倍正常值上限) -2 注： ＞8，极有可能； 3～5，可能有关； 6～8，很可能有关； 1～2，可能无关； ≤0，无关

化疗＋易善复每日三次，每次2粒

单纯化疗组（n＝55，化疗231次）

单纯化疗
易善复有效防止药物性肝病
易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用
44.16%
50%
易善复组 单纯化疗组
药物性肝损伤临床分析思路
1. 2.
是否完全排除肝损伤的其他病因？ 是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改 变的时序特征？（首剂用药至肝损发生一般 在5～90d内；停药后恢复迅速；再次服药又出
现指标异常(再用药反应阳性） ）
3.
肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？
诊断标准
1.
有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一

和修复 -成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外， 日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨 基酸的供给
3.补充多种维生素 -VitC;VitK;VitE;VitB12
药物性肝损伤的药物治疗
类别
细胞膜、细胞器膜修复剂
促进细胞代谢、解毒
降酶作用为主
药物
易善复 凯西莱
还原性谷胱甘肽 葡萄糖醛酸内酯
1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系
（1）初次治疗5～90d；后续治疗1—15d （2）初次治疗＜5d或＞90d；后续治疗＞15d （3）停药时间≤15d
评分
+2 +1 +1 +3 +2 0
2.撤药反应
（1）停药后8d内ALT从峰值下降≥50% （2）停药后30d内ALT从峰值下降≥50% （3）停药30d后，ALT从峰值下降≥50%
的2倍。
1+2+3，或其中2项+4，确诊
排除标准
1.
不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前 已有肝损伤或停药后间期＞15d，胆汁和混合型 ＞30d（除外慢代谢药）
停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞 损伤型ALT峰值30d内下降＜50%；胆汁淤积型 ALP或TB在180d内下降＜50%。 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 3+ 1或2排除
药物性肝损伤诊治策略
浙江大学医学院附二院消化科 杜勤
概况



在已上市应用的化学性或生物性药物中,有 1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的 赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的 可能:急性肝损伤--90%以上 慢性肝损伤 少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁 生命 药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和 监测的问题. •Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765
抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿） 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他
引起药物性肝损害的主要原因
40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
中药类 抗结核药 抗肿瘤药 抗菌素 激素类
36.60%
19.50% 17.10%
发病率
2.
3.
疑似病例
1.
2.
用药与肝损伤之间存在合理的时序关系， 但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或 疾病状态 用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达 到相关性评价的提示水平，但也没有导致 肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 建议采用国际共识意见的RUCAM评分系 统进行量化评估

RUCAM简化评分系统

不可预测
易患因素





年龄：>60岁，异烟肼、呋喃妥 因、氟烷、曲格列酮;儿童多见: 丙戊酸、水杨酸类 性别：女性多见： 氟烷、双氯 灭酸、呋喃妥因;男性多见：阿 莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基 酚、硫唑嘌呤 剂量：血浓度与肝毒性有关： 某些草药;部分与剂量有关：抗 癌药，哌克西林，氧青霉素类 遗传：家族史：氟烷，苯妥英 钠，磺胺类;与HLA有明显相关： 阿莫西林/克拉维酸 其他药物反应：交叉过敏反应： 氟烷，红霉素类，布洛芬
35 30 25 20 15 10 5
8.2% ALT 25.0% ALT

安慰剂 n-52
易善复 n-48
安慰剂 n-52
易善复 n-48
抗结核治疗中病人血清AST和ALT上升的百分比

易善复有效防止药物性肝病
易善复有效防治抗结核 药物引起的药物性肝炎


66例抗结核化疗患者进行 非随机开放对照研究
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
流行病学

美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反 应引起，病死率高达50％
药物性爆发性肝功能衰竭所占比例
药物性 25％
50% 死亡
引起肝损害的相关药物
肝损害
构成比(%) 24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9
203例
肝损 害 西药 中草 药 构成比 （%） 55％ 45％
药物性肝损伤的治疗
1.
停用和防止再使用引起肝损伤的药物(避免 同类结构/作用) 误服大量肝毒性药的处理同中毒一样 加强支持疗法,维护内环境和重要脏器功能 应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物 重症肝功能衰竭建议人工肝,肝移植
2.
3.
4. 5.
支持疗法： 1.卧床休息 2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡 -充足热卡→减少体内蛋白消耗→利于肝细胞再生
肝毒性物质
非特异性肝毒素 特异体质性肝毒素
病因及发病机理

药物直接肝毒性
短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型

可预测,发病率高
病因及发病机理

特异体质性肝毒素
大多数肝毒性药物均为本类 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损害
（4）停药30d后，ALT峰值下降＜50%
-2
+1 0 +1 0
3.危险因素
（1）饮酒或妊娠 （2）无饮酒或妊娠 （3）年龄≥55岁 （4）年龄＜55岁
4.伴随用药
（1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合 （2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 （3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）
般5～90d内，有特异质者可＜5d，慢代谢药物可＞ 90d。停药后的潜伏期≤15d，胆汁淤积型≤30d。
2.
有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细
胞性ALT峰值在8d内下降＞50%（高度提示），或 30d内下降≥50%（提示);胆汁淤积型ALP或TB180d内 下降≥50%。
3. 4.
必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。 再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限