药物性肝损伤诊治策略

临床实验中药物肝损伤的识别、处理、及评价指导原则一、引言在临床研究中，药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则是一个至关重要的话题。

随着新药物的不断研发和应用，药物相关肝损伤的风险也在增加，因此对于这一问题的认识和处理至关重要。

本文将从识别、处理和评价的角度出发，深入探讨临床实验中药物肝损伤的相关内容。

二、临床实验中药物肝损伤的识别1. 肝损伤的临床表现药物引起的肝损伤在临床上表现为黄疸、肝酶升高、肝功能异常等症状，但部分患者可能无临床症状，因此对潜在的肝损伤要有高度警惕。

2. 诊断方法临床实验中，除了常规的肝功能检查和影像学检查外，还需要密切监测患者的临床表现和实验室检查数据，如ALT、AST、总胆红素等指标的变化。

肝组织病理学检查和肝脏成像学检查也是诊断肝损伤的重要手段。

三、临床实验中药物肝损伤的处理1. 停药和支持治疗一旦发现患者出现肝损伤的临床表现，首要的措施是立即停用可能引起肝损伤的药物，并进行相应的支持治疗，包括维持水电解质平衡、改善肝功能等。

2. 特异性治疗根据患者的具体情况，可能需要采用特异性的治疗方法，如抗病毒治疗、肝病理学治疗等，以帮助患者尽快康复。

四、临床实验中药物肝损伤的评价指导原则1. 评估严重程度对于药物引起的肝损伤，需要及时评估其严重程度，包括明确肝损伤的类型、程度和可能的临床后果，以便及时调整治疗方案。

2. 预防和管理策略根据不同药物的肝毒性特点和患者的个体差异，制定相应的预防和管理策略，确保在药物使用过程中最大限度地减少肝损伤的发生和加重。

五、个人观点和理解笔者认为，在临床实验中，药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则是非常重要的。

只有加强对药物肝毒性的理解，及时识别和处理药物相关的肝损伤，才能更好地保障患者的安全和药物的有效性。

总结本文从临床实验中药物肝损伤的识别、处理和评价指导原则进行了深入探讨，并共享了笔者的个人观点和理解。

临床实验中对药物肝损伤的认识和处理是一个复杂而又重要的课题，希望本文能对相关人士有所帮助。

中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）重点解读药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。

目前，DILI的诊断仍是排他性的策略，因此，详细的病史采集、全面仔细地排除肝损伤的其他潜在病因，是建立正确诊断的关键。

本指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，旨在为临床医生在实践中如何及时识别疑似DILI患者，规范诊断和管理提供专业的指导。

根据我国的实际情况，指南也专门重点阐述了慢性肝病基础上的DILI、药物导致的肝炎病毒再激活、DILI的常见病因（草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物），以及临床试验中DILI的信号和评估等内容。

一、DILI 的治疗（一）DILI 的治疗目标应包括：（1）促进肝损伤尽早恢复；（2）防止肝损伤的重症化或慢性化，避免ALF 或慢性DILI 甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；（3）减少DILI 事件对原发疾病治疗的影响。

下述基本治疗原则有助于临床医生采取合理的治疗和管理措施。

（二）及时停用可疑药物: 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是DILI 的最基本治疗原则。

绝大多数急性DILI 患者在及时停药后肝损伤可自行改善甚至痊愈，少数患者可能出现重症化或慢性化进展，需结合其他治疗方案。

FDA 制定了药物临床试验中的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用可疑药物：（1）血清ALT 或AST > 8×ULN ；（2）ALT 或AST > 5×ULN，持续2 周；（3）ALT 或AST > 3×ULN，且TBil > 2×ULN 或INR > 1.5 ；（4）ALT 或AST > 3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/ 或嗜酸性粒细胞增多（> 5％）。

药物性肝损伤怎么治疗最好的方法药物性肝损伤是指由于药物或药物代谢产物引起的肝脏损伤，临床上常见的表现为肝功能异常、黄疸、肝细胞坏死等症状。

治疗药物性肝损伤的方法有很多种，但是要选择最合适的治疗方法才能达到最好的效果。

首先，对于已经发生药物性肝损伤的患者，最重要的是停止使用引起肝损伤的药物。

一旦发现有肝损伤的症状，患者应立即停止使用可能引起肝损伤的药物，并及时就医。

此外，患者在停药后也要密切关注自己的症状变化，及时就医。

其次，对于药物性肝损伤的治疗，一般采取保肝治疗的方法。

保肝治疗的主要目的是减轻肝脏的负担，促进肝脏的修复。

在治疗过程中，患者需要遵医嘱进行休息，避免饮酒和接触有毒物质，保持肝脏的休息和排毒功能。

另外，一些药物性肝损伤的患者也可以采取药物治疗的方法。

例如，可以使用一些促进肝细胞再生的药物，如谷胱甘肽、丙硫氧嘧啶等。

这些药物可以帮助肝脏修复受损的组织，加快康复的速度。

除了药物治疗外，一些患者还可以尝试一些中医治疗的方法。

中医治疗药物性肝损伤的主要思路是调理肝气，清热解毒，促进血液循环。

一些中药材，如黄芪、枸杞子、山楂等，被认为对肝脏有一定的保护作用，可以在医生的指导下进行尝试。

最后，对于药物性肝损伤的治疗，患者还需要注意饮食和生活习惯的调整。

患者应该避免摄入过多的脂肪和蛋白质，多吃一些易于消化的食物，如蔬菜水果等。

此外，患者还需要保持良好的生活习惯，如规律作息，避免熬夜，保持心情舒畅等。

综上所述，药物性肝损伤的治疗方法有很多种，但是最重要的是要及时停止使用引起肝损伤的药物，并进行保肝治疗。

在治疗过程中，患者还需要注意饮食和生活习惯的调整，以促进肝脏的康复。

当然，在进行治疗时，患者一定要在医生的指导下进行，避免盲目使用药物，以免加重肝脏的负担，延长病情的康复时间。

希望每一位患者都能找到最适合自己的治疗方法，早日康复。

中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读摘要药物可导致急性、慢性和特殊表型等目前已知的几乎所有类型的肝损伤。

药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。

由于缺乏特异性的诊断生物标志物，其在实践中的正确诊断充满挑战，尤其是在伴随基础肝病、多药联合治疗等复杂临床场景中。

对不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后的全面了解，有助于临床医生及时识别、诊断和管理。

尽管指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，但应该意识到，在药物性肝损伤领域高质量证据有限，因此，对指南的解读应谨慎，临床医生应在指南框架下对个体患者采取最佳的诊疗策略。

作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）不仅是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，也是新药研发失败、上市后增加警示以及撤市的重要原因。

为更好地向临床医生和专业从业人员提供DILI识别、诊断和临床管理的专业指导，《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》（以下简称"指南"）已正式发布[1]。

由于最新版指南涵盖的内容较多，本文仅对指南的诊断、治疗和相关临床问题方面的内容进行解读。

一、关于诊断和鉴别诊断1．急性DILI诊断时的肝脏生物化学阈值标准：纵观近年的国际指南，诊断急性DILI时肝脏生物化学需达到一定的阈值已成为普遍的共识[2,3,4,5]。

其理由是，一方面，即便是药物导致了未达到目前建议阈值标准的轻度肝酶升高，在多数情况下，是肝脏对药物暴露后的一种适应性反应，患者继续用药并不会导致严重的肝损伤，甚至可自行恢复正常，这种适应性反应不应归属于DILI的范畴；另一方面，目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题，由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象，但根据目前的数据，极少有NAFLD患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准。

因此，提高诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值标准，可避免NAFLD对DILI诊断的混淆或影响。

药物性肝损伤的临床诊断和评估药物引起的肝脏损伤具有致残、延长住院时间、甚至危及生命的风险,作为药物安全性问题的一部分,药物的肝脏毒性正受到医药界和社会公众的广泛关注和重视。

在美国的肝移植中心,药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILl已超过其他病因成为引起急性肝功能衰竭的最主要原因。

一、肝损伤的发现和确认由于药物性肝损伤可能是急性发病,也可能是隐匿性发作,患者接触可疑药物后,发病前通常有一定的潜伏期,时间可为数天、数周或数月。

一般而言,常规肝功能检查中的酶学指标如ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP和γ-谷氨酰转移酶的活性增高,通常可反映肝损伤的存在和程度,因此,可作为肝损伤的早期信号。

密切监测ALT、AST、ALP和γ-谷氨酰转移酶水平是临床发现肝损伤的重要手段,也是一种可行的方法。

由于研究的有限和证据的缺乏,目前大多数情况下还无法确认特定药物应用于特定患者人群时伴随的非特异性症状是否可作为发现肝损伤的早期信号。

但在异烟肼防治结核病的研究中,依靠早期症状监测而非血清酶学,就能发现肝损伤,而且,如果在发现信号后迅速采取措施,可预防更严重肝损伤的发生,因此,监测异烟肼是否会引起肝损伤的标准做法是对症状进行密切观察。

同时监测症状和血清酶活性是早期发现肝损伤比较合适的做法,两者中有一项出现异常时就可采取防治措施。

但应注意的是,上述血清酶学指标并非肝脏特有,身体其他器官的病变也可能导致其增高,因此,在解读上述升高的酶学指标时,应注意排除其他疾病。

其他常规实验室检查包括血清胆红素浓度和血浆凝血酶原时间测定可能更好地反映肝脏的某些功能,如血浆胆红素清除率和蛋白质合成能力。

二、药源性肝损害的判断药物性肝损伤的鉴别诊断是医学界极具挑战性的难题之一。

除非有充分的资料和十足的把握,多数情况下不能直接下结论认为某种药物引起了肝损伤,最恰当的说法是这种药物可能会引起肝损伤。

当患者同时服用了多种药物时就更难判断到底哪种或哪几种药物可能会引起肝损伤。

药物性肝损伤的诊治方法药物性肝损伤(DI1I),是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。

在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致D111发生，是最常见和最严重的药物不良反应之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。

一、DI1I的诊断DI1I诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。

RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，指导对疑似D111患者进行系统和客观评估。

据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：＞8分为极可能，6、8分为很可能，3~5分为可能，广2分为不太可能，≤0分可排除。

DI1I诊断的基本条件：(1)有药物暴露史Q(2)排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。

(3)可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。

(4)肝脏损伤在相应的潜伏期，通常「4周。

(5)停药后，肝功能指标有所改善。

(6)偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。

其中(1)(2)是诊断D111的必要条件，(3)、(6)是非必要条件。

目前国际上通常将急性D111的严重程度分为广5级，中华医学会参与制定的《药物性肝损伤诊治指南》中将DI11分为0~5级。

O级(无肝损伤)：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。

1级(轻度肝损伤)：血清丙氨酸转氨酶(A1T)和/或碱性磷酸酶(A1P)水平呈可恢复性升高，总胆红素(TBi1)<2.5倍正常值上限(U1N)(2.5mg∕d1或多数患者可适应。

可有或无42.75μmo1∕1),且国际标准化比值(INR)<1.5o乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。

2级(中度肝损伤)：血清A1T和/或A1P水平升高，TBi1≥2.5倍U1N,或虽无TBi1升高但INR21.5。

药物性肝损伤诊疗策略药物性肝损伤（DILI）越来越受到医学界和大众的关注。

目前有超万种处方药及超10万种非处方的草药和膳食补充剂可供使用，被明确认为有肝损可能的有1000余种。

但长期以来，由于DILI普遍缺乏特异性临床表现、生物标志物、影像和病理形态学特征，且多数DILI起病隐袭，因此其往往并不容易识别，但另一方面DILI的临床诊断主要依赖排查法，出现漏诊或误诊的情况很常见，近年笔者尤其感觉DILI被过度诊断，很多常见的肝病或者不明原因肝病被误诊为DILI，影响正确的治疗选择。

病例分析中年女性，近一周来出现明显乏力、纳减伴尿黄症状，当地发现肝功能总胆红素：85.2umol/L，直接胆红素：79.0umol/L，白蛋白：37.0g/L，谷丙转氨酶（ALT）：737U/L，谷草转氨酶（AST）：1033U/L，碱性磷酸酶（ALP）：314U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）：324U/L，总胆汁酸：122.2umol/L。

病人此前有2月余的“减肥”中药使用史（具体不详）。

病人以DILI收治入院。

病人排除病毒性肝炎。

免疫球蛋白G：33 g/L、免疫球蛋白M：2.62g/L；抗核抗体：131u/ml。

抗线粒体抗体（AMA）、抗LC、抗KLM等均阴性。

病人最初不接受肝穿刺检查。

临床医生以DILI解释病情。

但肝硬度检查显示肝脏硬度测量（LSM）达11.2Kpa。

提示严重肝纤维化或者肝硬化可能，并不支持单纯DILI的诊断。

医生和患者再三交流沟通，强调诊断的正确与治疗决定预后，患者最终接受肝穿刺检查。

病理解读：送检肝组织见明显小叶炎、中度界面炎及桥接样坏死，纤维网状支架塌陷，可见纤维间隔形成，小叶结构紊乱，小叶内及汇管区大量的以淋巴细胞及浆细胞为主炎症细胞浸润，可见小胆管的破坏及增生，未见胆栓。

病理印象：自身免疫性肝炎（AIH）（G3 S3）。

免疫组化标记：HBsAg（-）HBcAg（-）CK19（+）CK7（+）CD38（+）MUM1（+）IgG4（-）CD10（窦周+）。