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拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中耐药的预防与对策

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对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎病人治疗研究现状

对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎病人治疗研究现状
偿 期 肝硬化 的发 生 （ 初 的应答 ） 在 治疗 期 间和 治 最 ，
疗后减轻肝脏的坏死性炎症和纤维化。治疗的长期 和最终 目 标是阻止肝功能失代偿，减轻或阻止进展 至肝硬化甚或肝癌，延长生存期 （ 持续应答）…。 很明显持续 的病毒抑制是减轻或阻止肝脏损伤与疾
收稿 日期 ：２０ －８１ ；修 回 日期 ：２０ ．９１ ０ ６０ ．６ ０ ６０ ．２ 作 者单 位 ：东南 大学 医学 院 附属南 京第 二 医院 ，江苏 南 京 ２０ ０ １０ ３ 通讯作 者 ：赵 伟 （９６ ） １ ５．，男 （ 汉族 ） 。浙 江省 余姚 市人 ：博 士学位 。 主任 医 师，教 授 。硕士 生 导师 ，任 医院 院长 ；被列 为江 苏省 “ ３ ” ３ ３ 工程 后备 人才 、江 苏省 传染 病重 点专 科学 科带 头人 、南 京市 行业 技术 学 科带 头 人；兼任江 苏 省传 染病 诊疗技 术 中心主 任 、江 苏省 医院管 理 学会 传染 病管 理专业 委 员会 主任 委员 、江 苏省 传染 科质控 中心主任 、江 苏省
中图分类号：Ｒ５２６２ １． 文献标识码：Ａ
Ｃｕ ｒｎ ｅ ｅ ｒ ｈ ｓａ ｕ ｆｒ ｓｓａ ｔ ｏＬａ ｉ ｕ ｉ ｅｉ ｈ ｒ ａ ｍｅ ｔｏ ｈ ｏ ｉ ｅ ａ ｉ ｓ ｒ ｅ ｔｒ ｓ ａ ｃ ｔ ｔ ｓｏ ｅ ｉｔ ｎ ｍ ｖ ｄ ｎ ｔ ｅｔ ｔ ｎ ｆｃ ｒ ｎｃ ｈ ｐ ｔ ｉ ｔ ｎ ｅ ｔ Ｂ ｐ ｔ ｎ ｓ Ｙ ｅ， Ｈ ｅ ｔ ｎ ｊ ｇＮ ． ｈ ｓｉ ｌｆ ｌ ｔ ｎ ｎ ｎＵ ｉ ｒｉ ， ａｊ ｇ Ｊａ ｇｕ ａ ｉ ｔ Ｅ Ｗ ｉＺ ＡＯ Ｗ ｉＮ ｎ｛ ｏ ｏｐｔ ｉ ｅ ｔ Ｄｏｇ ａ ｎｖ ｓｙＮ ｎｉ ， ｉｎ ｓ ｅ ｎ ２ ａａ ａ ｄＯ ｉ ｅ ｔ ｎ

阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床效果和安全性

阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床效果和安全性

*临床药物研究*阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床效果和安全性赵庆柏金乡县人民医院感染性疾病科，山东济宁272200摘要目的分析阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床效果和安全性0方法该研究选取了2018年1月一2019年12月该院接收的100例拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者作为研究对象，将100例患者随机进行分组，50例作为对照组研究对象#50例作为观察组研究对象，对照组给予拉米夫定口服治疗，观察组在对照组基础上联合阿德福韦酯进行治疗，比较两组患者HB+-DNA转阴率、ALT复常率、病毒学指标变化情况、安全性分析0结果观察组治疗12个月后HB+-DNA转阴率为96.00%、对照组为74.00%#差异有统计学意义(x2=9.490,!=0.002)；观察组治疗12个月后ALT复常率为100.00%、对照组为74.00%,差异有统计学(！2二14.943,!二0.001)；观察组治疗后HB；A＜为56.00%、对照组为76.00%,差异有统计学意义(X2= 4.456,!=0.035)；观察组治疗后HBeAg为96.00%、对照组为50.00%,差异有统计学意义(！2二26.839,!二0.001)；观察组安全性为96.00%、对照组为82.00%,差异学意义(x2=5.005,!=0.025)o结论阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎有显著临床治疗效果，有临，广!关键词阿德福韦酯；拉米夫定；慢性乙型肝炎；临床效果；安全性中图分类号R512文献标志码A doil0.11966/j.issn.2095-994X.2021.07.04.57Clinical Effect and Safety of Adefovir Dipivoxil in the Treatment of Lamivudine-re­sistant Chronic Hepatitis BZHAO QingbaiDepartment of Infectious Diseases,Jinxiang County People's Hospital,Jining,Shandong Province,272200ChinaAbstract Objective To analyze the clinical effect and safety of adefovir dipivoxil in the treatment of lamivudine-resistant chronic hep­atitis B.Methods In this study,100patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B received in the hospital from January2018 to December2019were selected as the research object,100patients were randomly divided into groups,and50patients were used as the control group.50cases were taken as the study objects of the observation group.The control group was given lamivudine oral treatment,and the observation group was treated with adefovir dipivoxil on the basis of the control group.The two groups were com­pared with HBV-DNA negative rate,ALT return to normal rate,changes in virological indicators,and safety analysis.Results After12 months of treatment in the observation group,the HBV-DNA conversion rate was96.00%,and the control group was74.00%,the difference was statistically significant(\2=9.490,!=0.002);the observation group(s ALT recovery rate after12months of treatment was 100.00%,and the control group was74.00%,the difference was statistically significant(\2=14.943,!=0.001);HBsAb after treatment in the observation group was56.00%,and the control group was76.00%,the difference was statistically significant(x2=4.456,!=0.035); the observation group After treatment,HBeAg was96.00%,the control group was50.00%,the difference was statistically significant (\2=26.839,!=0.001);the safety of the observation group was96.00%,the control group was82.00%,the difference was statistically significant(\2=5.005,!=0.025).Conclusion Adefovir dipivoxil has a significant clinical therapeutic effect in the treatment of lamivu­dine-resistant chronic hepatitis B.It has clinical application value and can be promoted.Keywords Adefovir dipivoxil;Lamivudine;Chronic hepatitis B;Clinical effect;Safety收稿日期：2021-03-03；修回日期：2021—03—2*作者简介：赵庆柏（1975-），男，本科，主治医师，研究方向为感染性疾病慢性乙型肝炎简称“乙肝”，由乙型肝炎病毒(HBV)所致,若乙肝病毒检测结果显示为阳性时,则判定为乙肝,可以通过乙肝患者和乙型肝炎病毒携带者进行传播叫遗传因素是乙肝发病的主要原因,肾移植、白血病或艾滋病等疾病也有可能演变为慢性肝炎,乙肝潜伏期长,通常情况下为6周〜6个月之间,平均潜伏期为3个月牝慢性乙 型肝炎的临床表现为浑身乏力、易疲劳、、等叫一旦病情严重,患者面容便会发生变化，面色黝黑，女性会岀现月经失调、闭经等症状,男性会岀现勃起功能障碍等症状,肝功能受到影响，2017年10月27日，乙型肝炎病毒致,的注⑷。

拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中耐药的预防与对策

拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中耐药的预防与对策

拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中耐药的预防与对策拉米夫定(Lamivudine，LAM)已在世界范围内广泛用于慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗。

其最大问题是需要长期治疗，而长期治疗又不可避免地发生乙肝病毒(HBV)变异耐药风险；但经过大量长期临床实践的考验，LAM抗病毒疗效确切、起效快、安全性好，价格便宜。

因此如何合理使用、预防和对付LAM耐药，成为治疗CHB面临的一个新问题，现就有关文献对此综述如下。

LAM在CHB抗病毒治疗中的临床应用作用机制：LAM为胞苷类似物，作用位点在乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)聚合酶，通过与三磷酸脱氧胞苷(dCTP)竞争整合入DNA链并导致其合成终止而发挥抑制HBV复制作用［1］。

其特点是对HBV抑制能力强、起效快。

能迅速减少血液和肝脏病毒载量，减轻炎症坏死，促进HBeAg转阴和血清转换，从而减轻和延缓CHB患者肝纤维化和肝硬化的发生，降低肝癌的发生率。

不良反应：可有轻微头痛、一过性嗜睡、恶心、疲乏、肝区不适等，但发生率较低，患者可较快适应和耐受；停药过早(＜6个月)易致停药反跳，过量可致肌痛、关节痛、横纹肌溶解等，过敏反应罕见。

LAM在CHB抗病毒治疗中的临床应用：综合文献报导：①对HBeAg(+)患者，口服LAM 100mg/日可迅速抑制HBVDNA水平，连续用药1年转阴率可达78%；HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高。

治疗1～4年，HBeAg血清学转换率分别为16%～22%、29%、40%、47%；并可明显改善肝组织学［2，3］。

有研究显示，在HBeAg(+)患者中，达到治疗终点疗效及其疗效持续性与基线ALT 水平呈正相关，与基线HBVDNA水平呈负相关［4］。

ALT＞2×ULN(正常值上限)和＞5×ULN患者3年的HBeAg血清转换率分别为40%和60%。

刘翔等报告［5］，用LAM、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)对治疗120例HBeAg(-)患者随机依次分4组治疗72周观察，结果：48周时HBVDNA转阴率分别为：70%、50%、90.3%、86.7%；72周时分别为：60%、73%、93%、93.3%。

拉米夫定

拉米夫定

拉米夫定【药物名称】中文通用名称：拉米夫定英文通用名称：Lamivudine其它名称：贺普丁、雷米夫定、益平维、3TC、Epivir、Epivir HBV、Heptodin、Heptovir、Lamivadin 【临床应用】1.用于乙型肝炎病毒(HBV)感染：(1)治疗有乙型肝炎病毒复制的慢性乙肝。

(2)用于慢性肝硬化活动期。

2.与齐多夫定联合口服可用于艾滋病的辅助治疗。

【药理】1.药效学本药系合成的二脱氧胞嘧啶核苷类抗病毒药物。

感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者，联合口服本药和齐多夫定，可明显而持久地增加CD4+细胞数，使病毒负荷减轻；与此相反，单独使用本药则可能产生HIV 的急性耐药。

此外，本药对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)均有较强的抑制作用，口服吸收后在肝细胞内转换成活性三磷酸盐，对活动性乙型肝炎，可明显抑制HBV的复制从而减少病毒的总负荷量；同时，本药可使血清氨基转移酶降至正常，并可显著改善肝脏的炎症性病变，抑制肝纤维化的进展。

本药的作用特点为：(1)为纯左旋体(－)-对映体脱氧胞嘧啶类似物，与天然核苷构型完全相反，因此对人体细胞毒性较小。

(2)本药作用快，6-8周就可见HBV-DNA浓度下降，服药期间疗效好，停药可致反跳；服药12周，丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率达60%。

约30%的患者乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)转阴。

在进行长期治疗时会出现ALT又上升，HBV-DNA载量增加。

(3)YMDD变异株(HBV-P基因第741位核苷酸的A→G点突变)产生是本药耐药的主要原因，据Ⅲ期临床研究显示，用本药治疗1年后，14%-32%的病例中可检测到YMDD变异株。

2.药动学口服后吸收迅速，血药浓度达峰时间为0.5-1小时，绝对生物利用度稳定在80%-85%。

食物能延缓本药的吸收，但不影响吸收的总量。

本药在体内分布广泛，可透过血-脑脊液屏障，表观分布容积(Vd)为1.3-1.5L/kg。

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎YMDD耐药变异的相关因素分析

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎YMDD耐药变异的相关因素分析
毒 性 肝 炎 与 肝 病 学 术 会 议 修 订 的病 毒 性 肝 炎 防 治 方 案 ， 且 ２３ 治 疗 方 案 与 Ｙ Ｄ 变 异 的 关 系 免 疫调 节剂 （ 腺 肽 － ＭＤ 胸 或 泰 来 肽 ）联 合治 疗 组 与单 用 拉 米 夫 定 组 相 比 ， ＭＤ Ｙ Ｄ变 异 率 显 著 降 低 （ ＜ ．１ 。 结 果见 表 ３ 尸Ｏ ） ０ 。
１ 资料 与 方 法 ‘
１ 病 例 选 择 近年 来 住 院及 门诊 收 治 的应 用 拉 米 夫 定 治 Ａ 疗 （０ ｍ ／） Ｈ １０ ｇ Ｃ Ｂ患 者 １６ 。 中 产 生 Ｙ Ｄ变 异 的 Ｃ Ｂ ｄ ２例 其 ＭＤ Ｈ 患者 ６ ９例 ， ４ 男 ３例 ， ２ 女 ６例 ； 产 生 Ｙ Ｄ 变 异 的 Ｃ 未 ＭＤ ＨＢ 患者 ５ ７例 。两组 患者 在 年 龄 、 别 等 方 面 具 有 可 比性 。所有 性 患 者 治 疗 前 血 清 Ａ Ｔ异 常 、 Ｂ Ａ Ｌ Ｈ ｅ ｇ与 ＨＢ Ｄ Ａ 阳 性 、 Ｖ— Ｎ 无 Ｙ Ｄ变 异 。诊 断 分 型 均 依 照 ２ ０ — ９ 西 安 ） 十 次 全 国病 ＭＤ ０００ （ 第
长 期 应 用 可 诱 导 ＨＢ 发 生 Ｙ Ｄ 变 异 ， 生 变 异 后 常 可 Ｖ ＭＤ 发
４ ｍ 切 片 ， Ｅ、 Ｈ 网状 纤 维 染 色 ， 照 上 述 防 治 方 案 做 肝 组 织 依
炎症 活 动 度 与 纤 维 化程 度 观 察 。
１ ． 治 疗 方 法 ５ ４ ５例 单 用 拉 米 夫 定 １０ ， ０ ｍｇ １次／ ｄ口 服 治 疗 ．１ 用 联 合 免 疫 调 节 剂 胸 腺 肽 或 抗 乙肝 胎 盘 肽 （ ７应 泰来
１ 肝 脏 穿 刺 活 体 组 织 学 检 查 所 有 患 者 均 以 Ｍｅｇ ｉｉ ． ３ ｎｈｎ 快

阿德福韦酯治疗拉米夫丁耐药的慢性乙型肝炎的疗效观察

阿德福韦酯治疗拉米夫丁耐药的慢性乙型肝炎的疗效观察

阿德福韦酯治疗拉米夫丁耐药的慢性乙型肝炎的疗效观察目的：探讨阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的乙型肝炎的临床疗效。

方法：选择本院2008年4月～2010年3月收治的乙型肝炎患者中对拉米夫定耐药者120例，随机分为研究组（60例）和对照组（60例），研究组在拉米夫定的基础上给予阿德福韦酯治疗，对照组继续给予拉米夫定治疗，治疗1年后观察治疗效果。

结果：研究组治疗总有效率明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（χ2=16.73，P＜0.05），两组治疗前谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）差异无统计学意义（t=0.83、0.62，P>0.05），治疗后研究组ALT、TBIL明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（t=12.68、5.12，P＜0.05）。

治疗过程中两组不良反应事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.26，P>0.05），不良反应较轻，均未出现因不良反应停药患者。

结论：乙型肝炎出现拉米夫定耐药后，给予阿德福韦酯治疗，效果较好，值得应用。

[Abstract] Objective: To investigate clinical effect of Adefovior in treatment of Lamivudine resistant patients with hepatitis B. Methods: 120 cases of Lamivudine resistant patients with hepatitis B in ourhospital from April 2008 to March 2010 were divided into research group (60 csaes) and control group (60 cases), patients in research group were given Adefovior treatment on the basis of Lamivudine, control group continued Lamivudine treatment, to observe treatment effect after 1 year. Results: The total effective rate of research group was higher than control group after treatmen t, the difference was statistically significant (χ2=16.73, P＜0.05), There are no significant difference of ALT, TBIL in two groups before treatment (t=0.83, 0.62, P>0.05), but ALT, TBIL of research group was significantly lower than control group after treatment, the difference was statistically significant (t=12.68, 5.12, P＜0.05). The incidence of adverse events in two groups during the treatment was no significant (χ2=1.26, P>0.05), adverse reactions were mild and no patient discontinued treatment. Conclusion: Clinical effect of Adefovior in treatment of Lamivudine resistant patients is good and it is worthy of application.[Key words] Adefovir dipivoxil; Lamivudine; Chronic hepatitis B; Resistance; Clinical analysis慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一種世界性疾病，起病较缓，以亚临床型及慢性型较常见，主要通过血液、母婴和性接触进行传播。

拉米夫定的抗病毒治疗

拉米夫定的抗病毒治疗摘要拉米夫定是一种抗病毒药物，主要用于治疗慢性乙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。

它具有良好的疗效和安全性，在抑制病毒复制、减少病毒载量、改善症状和疾病进展等方面发挥着重要作用。

本文将对拉米夫定的药理作用、适应症、用法用量、不良反应及注意事项等进行详细介绍。

1. 引言拉米夫定是一种核苷酸反转录酶抑制剂，能够有效地抑制乙型肝炎病毒 (HBV) 和HIV的复制。

它通过干扰病毒的复制过程，降低病毒载量，从而减轻疾病症状，改善肝功能和免疫状态。

下面将对其具体的药理作用、适应症、用法用量、不良反应及注意事项进行详细介绍。

2. 药理作用拉米夫定是一种核苷酸类似物，它可以被病毒的反转录酶识别并嵌入到病毒的DNA链上，从而阻断病毒的DNA链延伸。

这样就可以抑制病毒的复制过程，减少病毒载量，达到抗病毒的效果。

3. 适应症拉米夫定主要用于以下两种疾病的治疗： - 慢性乙型肝炎：慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的一种慢性炎症性肝病。

拉米夫定可以降低病毒载量，改善肝功能，减少疾病的进展。

- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染：HIV感染会导致免疫系统功能失调，从而引发艾滋病。

拉米夫定可以控制HIV的复制，延缓疾病的进展，提高患者的生活质量。

4. 用法用量拉米夫定通常以口服片剂的形式使用。

具体的用法用量应根据患者的病情和医生的建议而定。

一般来说，成人慢性乙型肝炎的治疗方案为每日一次口服100毫克，疗程通常为1年或更长。

对于HIV感染，治疗方案可能会有所不同，应在医生指导下进行。

5. 不良反应拉米夫定的不良反应多数是轻度的，常见的不良反应包括头痛、乏力、恶心、腹泻等。

少数患者可能会出现肝功能异常、胃肠道不适、肌肉疼痛、血小板减少等严重不良反应。

在使用拉米夫定过程中，如果出现不适应当及时就医，并告知医生正在使用该药物。

6. 注意事项在使用拉米夫定前，应告知医生有关自身的病情、过敏史以及正在使用的其他药物。

国产阿德福韦酯胶囊治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎

（ １ ：３ ． １ ）３ ５
好转 ， 复查肝功能 未 出现 损害 ， 多次 在发 生重度药 物性肝 损害
停用原化疗药物后 ， 能否改用 肺结核 丸替代 治疗 ， 有待进 一步 累积病例总结探讨 。从 发生药物性 肝损害 的时间段分 析 ， ２周
出现血清肝功能损害 １ ６例（ １ ６ ） １个月内出现肝损害 ９例 ５ ．％ ， （ ９ ，． ２ ％） １６个月 出现肝 损害 ４例 （２ ９ ） 是 发生药 物性 肝 １． ％ ， 损害的高峰期 ， 强化治疗 期发病 ２ （ ５５ ） 巩 固治疗 期发 ９例 ９ ．％ ， 病仅 ２例（ ． ％ ）重点监测 应该在强化治疗期 ， ６５ ， 尤其是 化疗 的 最初几周 ， 以后肝功能检测时间间隔可以延 长。
［ ］ Ｄ ｓｉｇＭ， ｌ ｅＪＲ， ｓｇａｄＤ ，ｔ １Ｌｖｒｎｕｙｄ ｒ ｇａｔ ７ ｇｓ Ｗｉｋ Ｔ Ａ ｋａｒ Ｓ ｅ ． ｉ ｇｒ ｕ ｎ ｎｉ ｎ ｅ ａ ｅｉ ｉ ． ｔｂｒｕｃｉ ｔ ａ ａ：ｎｌｅｒ ｔｄ ［ ］ Ｔ ｂｒ Ｌ ｎ ｉ，９ ６ ７ ｕｅｃ ｌ ｓ ｒ ｔ ｔａ ｌ ａ ｓ ｙ Ｊ ． ｕｅｅ ｕｇＤｓ１９ ，７ ｓ ｅ ｍｅ ｙ ｕ
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９ ・ ４
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箜 鲞 期 Ｃ ｉｅ ｏｒａｏ ｒｃｃｌ ｄｃ ｅＭ ｒ ００ ｈｎｓ Ｊｕｎｌｆ ａｔａ Ｍｅｉｎ ａ ２ ９．Ｖ０Ｌ ３ Ｎ０ ５ ｅ Ｐ ｉ ｉ ６． ．
．

药， 制定更合适的抗结核治疗方案。还有一部分患 者发生药物
性肝损害后无任何症状及体 征 出现 ， 本组 有 １ ， ３ ． ％ ， １例 占 ５ ５ 应引起临床医生注意。
４ ８ ７ ８ ７． ０： ８ － ９
［ ］ Ｌｒ ｙＤ， ｒｎｅ ，Ｋｉ ｎｓａ ｅ ａ． ｅａ ｃｄ ｓ ｎｔ ｎｉ ３ ａｒ Ｅｌ ｇｒＳ ｒｈ ａｕｍｙＫ，ｔ １Ｈ ｐｔ ｙｆ ｃｉ ｎ ｅ ｉ ｓ ｉ ｕ ｏ ｕ ｄｒｏ ｒｈ ｄｐｔ ｎｓ ｅｅｖ ｇｉ ｎａｉ ｎ ｆｍｐ ｉ［］ Ｂ ｉ ｎ ｅｎｕｉ ｅ ａｅ ｔｒｃｉｎ ｓ ｉ ｄａ ｄｒａ ｉｎ Ｊ ． ａ ． ｓ ｉ ｉ ｎｏ ｚ ｉ ｅ ｌ

拉米夫定+阿德福韦酯联合应用治疗拉米夫定或阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎48例临床观察


【 关键 词】 慢性 乙肝 ；拉米夫定 ；阿德福韦酯 ；耐药 【 中图分类号】Ｒ １． ＋ ５２６ ２ 【 文献标识码 】 Ａ Ｉ 资 料 （０１ ４— １３ ０ ０７ ８１ ２１ ）２ ０３ — ２
１２ 随机化分组和给药 ． 将患者 随机分为三组 ，一组 （ 拉米夫 定变异 ｌ ５例换阿
组 间有统计学意义 （ Ｐ＜Ｏ０ ） ．５ 。 （ 下转第 １ ７页 ） ３
医 疗 论 坛
Ｍｅ ｉｉｌＴｒａｍｅ ｔ ｏｕ ｄｅａ ｅ ｔ ｎ Ｆ ｒ ｍ
中 国 民 族 民 间 医 药
Ｃ ｉｅｅｊｕｎ］ｏ ｔｎｍ ｄｃ ｅ ａｄ ｅ ｎｐ ａｍ ｃ ｈｎｓ ｏＦａ ｆｅｈｏ ｅ ｉｎ ｎ ｔ ｏｈｒ ａｙ ｉ ｈ ・１ ７・ ３
药期 间出现 的不 良事件 。统计 学分析 三组计量 资料每两组
同时感染 人 类 免疫 缺 陷病 毒 、丙 型或 丁 型肝 炎 病毒 ； 失代偿期肝 硬化 ；合 并有 代谢性 或 自身 免疫性 肝病 ；近期 内有急 、慢性 胰腺 炎病 史 ；滥用 酒精 和非 法药 品史 ；粒 细 胞绝对计数 ＜１５×１ Ｌ ． ０／ ；血红 蛋 白 ＜１０ ／ ；血 小板 计 ０ｇＬ 数 ＜８×１ Ｌ ０ ／ ；甲胎蛋 白 ＞１０ ｇ ｍ ；怀孕或哺乳期妇女 。 ０ ｎ／ ｌ
统计 结果 ： 、 、１ ３ ６ ２个月 时 １组 和 ２组之 间无统 计学 意 义 ，
（ ００ ） Ｐ＞ ．５ ，１组 、２组和 ３组之间有统计学意义 （ Ｏ ０ ） Ｐ＜ ． 。 ５
统计结果 ：１ 个月 时 １ 和 ２组之 间无统计 学意 义。２ 个 月 ８ 组 ４
时 １ 组间有统计学意义 （ ｏ０ ） ８ ２ 个月时 １ ２组和３ ：２ Ｐ＜ ．５ 。１ 、 ４ 、

拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者应用拉米夫定联合阿德福韦酯或恩替卡韦治疗的疗效评价

定。
改 善肝 组织 学 。阿德 福韦 酯是 无环 嘌呤类 核苷 酸类 似物 ，与拉米 夫 定无 交叉 耐药 性 ，体 内外研 究结 果表 明阿德 福 韦酯对 拉米 夫定 耐药变 异株 有显 著 的抑制作 用 。 结果 显示 ，治 疗２ ４ 周 时治 疗组Ｈ Ｂ Ｖ Ｄ ＮＡ 转 阴率５ ３ ． ３ ％，ＡＬ Ｔ 复 常率 ６ ０ ％均较 对 照组 （ ３ ６ ． ７ ％ ，３ ０ ％） 高 ，而 治疗 ４ ８ 周 时 两组
核苷 （ 酸） 类 似物 。恩替 卡 韦为有 碳环 的 鸟嘌呤 核苷 类似 物 ，可
夫定 １ ０ ０ ｍ ｇ ／ ｄ（ 贺普 丁 ，葛 兰素史 克 制药公 司 ） 治疗 基础 上加 阿 德福 韦 酯 １ ０ ｍｇ ／ ｄ（ 贺 维力 ，葛 兰素 史克 制 药公 司 ） ３ ０ 例 ，治 疗
１ ． ２ 研究 方 法 ：将 ６ ０ 例 患 者 随机分 为两 组 ，对 照组 在 原 有拉 米
３ 讨 论 表２两组治疗４ ８ 周时各项指标的 比较【 例 （ ％） 】
大 量研 究 表 明 ，ＨＢ Ｖ 感 染 与肝 炎 肝硬 化 和肝 细 胞 癌 密切 相 关 ，全 球每 年 约有 １ ０ ０ 万人 死 于与 Ｈ Ｂ Ｖ 感染 有关 的肝 衰竭 、肝 硬
２ ４ ６
吉林 医学 ２ ０ １ ３ 年１ 月 第３ ４ 卷第２ 期
拉 米夫 定 耐药慢性 乙型 肝炎 患者应 用拉米夫 定联 合 阿德 福 韦酯或 恩替卡 韦 治 疗 的疗效 评价
刘 爱平 ，耿爱文 ，李 阳 （ 江苏省泰州市人 民医院 ，江苏 泰州 ２ ２ ５ ３ ０ ０ ）
【 摘 要】 目的 ：比较 拉米 夫定 联合 阿德福 韦酯 与单用 恩替 卡韦 治疗耐 拉米 夫定慢 性 乙型肝 炎 的效 果 。方法 ：６ Ｏ 例单用 拉米 夫定 产生
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拉米夫定在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中耐药的预防与对策拉米夫定(Lamivudine，LAM)已在世界范围内广泛用于慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗。

其最大问题是需要长期治疗，而长期治疗又不可避免地发生乙肝病毒(HBV)变异耐药风险；但经过大量长期临床实践的考验，LAM抗病毒疗效确切、起效快、安全性好，价格便宜。

因此如何合理使用、预防和对付LAM耐药，成为治疗CHB面临的一个新问题，现就有关文献对此综述如下。

LAM在CHB抗病毒治疗中的临床应用作用机制：LAM为胞苷类似物，作用位点在乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBVDNA)聚合酶，通过与三磷酸脱氧胞苷(dCTP)竞争整合入DNA链并导致其合成终止而发挥抑制HBV复制作用［1］。

其特点是对HBV抑制能力强、起效快。

能迅速减少血液和肝脏病毒载量，减轻炎症坏死，促进HBeAg转阴和血清转换，从而减轻和延缓CHB患者肝纤维化和肝硬化的发生，降低肝癌的发生率。

不良反应：可有轻微头痛、一过性嗜睡、恶心、疲乏、肝区不适等，但发生率较低，患者可较快适应和耐受；停药过早(＜6个月)易致停药反跳，过量可致肌痛、关节痛、横纹肌溶解等，过敏反应罕见。

LAM在CHB抗病毒治疗中的临床应用：综合文献报导：①对HBeAg(+)患者，口服LAM 100mg/日可迅速抑制HBVDNA水平，连续用药1年转阴率可达78%；HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高。

治疗1～4年，HBeAg血清学转换率分别为16%～22%、29%、40%、47%；并可明显改善肝组织学［2，3］。

有研究显示，在HBeAg(+)患者中，达到治疗终点疗效及其疗效持续性与基线ALT 水平呈正相关，与基线HBVDNA水平呈负相关［4］。

ALT＞2×ULN(正常值上限)和＞5×ULN患者3年的HBeAg血清转换率分别为40%和60%。

刘翔等报告［5］，用LAM、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)对治疗120例HBeAg(-)患者随机依次分4组治疗72周观察，结果：48周时HBVDNA转阴率分别为：70%、50%、90.3%、86.7%；72周时分别为：60%、73%、93%、93.3%。

表明在治疗HBeAg(-)患者中，LAM疗效明确但耐药率高，ADV起效慢耐药率低，ETV和LDT起效快作用强。

②对乙肝肝硬化患者治疗：刘晶晶等用常规治疗(保肝、利尿剂、血浆、蛋白等)100例作对照组［6］，治疗组69例在此基础上加用核苷类似物(其中LAM41例)治疗2年。

结果对照组HBeAg、HBVDNA转阴率分别为9%、10%；治疗组分别为52.1%和78%；死亡率：对照组Child-Pugh C级28例，死亡13例(46.3%)；治疗组Child-Pugh C级20例，死亡6例，为30%；均有统计学意义。

另唐公恩报导治疗68例失代偿期乙肝肝硬化患者［7］，在综合保肝及对症治疗基础上随机分别加用LAM+ADV联合治疗22例，对照组A23例加用LAM和对照组B23例加用ADV，治疗1年，比较HBVDNA转阴率，结果治疗组81.8%，对照组A43.5%，对照组B47.8；肝功能Child-Pugh评分各组均有明显改善，其中治疗组6.8±1.4分，对照组A 7.4±1.9分，对照组B 7.2±1.5分；提示LAM+ADV联合用药可提高疗效且不易产生耐药。

③对重型肝炎的治疗：抗病毒治疗可以明显降低重型肝炎的发病率和死亡率。

Yu等应用LAM治疗80例急性重型乙肝［8］，结果显示，LAM治疗组病死率7.5%(3/40)，对照组25%(10/40)。

米立军等治疗64例慢性重型乙肝［9］，对照组27例应用甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素等常规对症支持疗法，治疗组在此基础上加用LAM 100mg/日，用药1年以上，观察治疗前、后ALT、凝血酶原时间(PT)、HBVDNA定量、血清总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)等变化，结果治疗组治疗后TBil、ALT、PT及HBVDNA定量均有明显降低，而ALB则明显升高；病死率：治疗组29.7%，对照组74.1%，有显著差异。

④对CHB所致的肝纤维化治疗，LAM可有效的抑制HBV复制，延缓或阻断肝纤维化的进程。

HBV对LAM耐药的形成和临床耐药状况HBV是高度变异病毒。

其在复制过程中由于缺乏自我纠正功能，因此极易发生变异。

通常这些变异绝大多数不在关键位点上，生物学意义不大。

只有针对免疫或药物攻击发生的变异才导致耐药。

当LAM长期作用于P区关键位点后，HBV为逃避攻击而发生突变，最常见的是M204V/I单点突变或合并L180M的联合突变。

即聚合酶中的酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸(YMDD)基序变异，204位上的蛋氨酸(M)被缬氨酸(V)或亮氨酸(I)取代，形成YVDD或YIDD变异。

YMDD变异通常发生在LAM治疗6个月后，并随治疗时间延长逐渐增高。

治疗1、2、3、4年变异发生率分别为14%、38%、49%和66%［10］。

从最初的基因变异，逐渐演变成中级的病毒学耐药，最后到临床耐药是一个进化升级过程。

基因耐药阶段［11］，变异病毒株含量少，仅能通过基因检测得知，随着变异病毒株不断复制，血清HBVDNA反弹升至103～106copy/ml时即演变到病毒学耐药阶段，此时尚未造成肝功异常和肝组织损伤，当血清HBVDNA继续反弹＞106copy/ml时，可出现肝功能异常和肝组织损伤，即升级到临床耐药阶段。

HBV对LAM耐药的预防及对策首先是提高对耐药认识，别把耐药妖魔化，耐药是可防可治的，关键在预防。

在治疗有效的情况下耐药的发生率是较低的。

耐药通常发生在抗病毒治疗效果较差和依从性较差的患者，对此要特别注重检测，及时发现变异并及时调整治疗方案。

严格掌握适应证，避免不必要的治疗。

ALT水平和HBVDNA载量是选择适应症的主要依据。

我国《慢性乙型肝炎防治指南2010版》具体规定一般适应证：①HBeAg阳性，HBVDNA≥105拷贝/ml(相当于20000IU/mL)；HBeAg阴性，HBVDNA ≥104拷贝/ml(相当于2000IU/mL)；②ALT≥2ULN；③ALT＜2ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。

欧美及亚太肝病学会(2009年)提出的具体指征：①HBeAg阳性患者，HBVDNA≥20000IU/ml(1IU/ml≈5.6Copies/ml)，ALT≥2ULN；②HBeAg阴性患者，HBVDNA≥2000IU/ml，ALT≥2ULN；③肝硬化患者，HBVDNA≥2000IU/ml。

优选患者，选择最佳治疗时机。

根据适应症和患者具体情况(性别、年龄、感染途径、病毒基因型、病程长短、机体免疫状态、临床类型、肝脏病变程度、ALT水平、HBVDNA载量、经济条件等)选择最合适的患者实施个体化治疗，以达疗效最大化。

另外，选择治疗时机也很重要：当ALT持续或间歇升高≥2～10ULN时，肝脏炎症反应明显，此时机体免疫功能启动，处于免疫清除期，抗病毒治疗效果显著。

而在免疫耐受期ALT处于正常或轻微升高，肝脏炎症轻微或无，免疫功能耐受，对HBV感染“熟视无睹”，疗效则差。

耐药的监测：要定期对HBVDNA、ALT、血清标志物等的检测，前3个月应每个月查1次，此后每3个月查1次。

国内外多项临床试验证实抗病毒治疗过程中24周是关键时间点［12］。

此时如果测得患者HBVDNA≤103拷贝/ml，说明疗效理想，出现耐药风险低，可以继续LAM单药治疗；如果HBVDNA≥103拷贝/ml，就表示出现了病毒学耐药，应及时加药或调整治疗方案。

对LAM耐药的处理：①首先要确认患者服药的依从性，对于长时间脱落服药的患者应当恢复规范治疗。

②进行耐药基因突变和HBVDNA水平检查，鉴别是初始治疗无应答还是病毒耐药，当HBVDNA反弹出现阳性(≥103拷贝/ml)应及时加药。

③对LAM耐药挽救治疗：目前国内外均建议用LAM加ADV联合治疗［13］。

对ADV有不良反应或肾功能明显不全，考虑改用替诺福韦(TDF)联合治疗，或改用ETV治疗，但剂量应加倍。

提高患者治疗依从性，用足疗程。

要认识到CHB得难治性和长期性，做好医患沟通与配合，树立信心实现控制目标，规范用药。

对治疗终点，目前共识是：持久的e抗原血清转换，即e抗原阴转，e抗体阳转，HBVDNA转阴，ALT复常后继续巩固治疗至少6～18个月甚至更长，如仍能保持上述指标，方可考虑停药观察。

目前在我国批准上市的核苷类药有LAM、ADV、ETV、LDT四种，都可作为一线药选择。

其中LAM应用时间最长、最为广泛，耐药发生率也最高。

ADV 抑制病毒能力较弱，起效较慢，但耐药发生率较低，对LAM耐药株有效，是联合LAM治疗耐药的”黄金搭档”。

ETV是目前作用最强、耐药发生率最低的核苷类药，对于e抗原阳性和阴性及肝硬化患者，应用ETV治疗48周后HBVDNA 都可控制在300拷贝/ml以下［14］，但价格较贵。

LDT具有较LAM更快速、更强的抑制能力和较高的血清学转换率，治疗52周是HBVDNA转阴率61%，血清学转换率31%，耐药发生率5%。

除ADV外，LAM、ETV、LDT这3种药都有相同的耐药位点，因此要避免单药之间的转换，以LAM耐药为例，加用ADV 联合治疗，疗效优于换药。

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