拉米夫定与恩替卡韦治疗乙型肝炎的研究进展

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恩替卡韦和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的效果与耐药性研究

ＤＮＡ转阴率。
类似物可通过抑制乙型肝炎病毒复制，降低ＨＢＶ—ＤＮＡ的作用快速而明显，口服给药方便，且药物不良反应比较少，被
广泛应用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗中… 。但大多数接受核苷酸类似物治疗的患者难以在短时间内实现持久应答，必须接受长期的治疗，这就增加了出现抗病毒耐药的风险Ｊ。本研究患者在用药后２４～４８周，拉米夫定治疗组出现１１例耐药，而恩替卡韦组未发现耐药病例，提示恩替卡韦较少引起耐药，临床使用较拉米夫定更安全。
表２两组患者治疗后ＨＢｅＡｇ转阴率比较（ｎ（％）］
床确诊明确，符合２００５年１２月中华医学会肝病学分会、感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》标准；采用恩替卡韦或拉米夫定进行抗病毒治疗，且在治疗前１２个月内未接受过其他抗病毒药物或免疫调节剂治疗；病例资料完整可靠；患者知情同意，自愿参加本次研究。
界的广泛重视，拉米夫定是最早被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷酸类似物。越来越多的循证医学研究表明，核苷酸
１．２．３观察指标
—
分别在药物治疗后８周、１２周、２４周和
４８周观察两组耐药情况及ＡＬＴ复常率、ＨＢｅＡｇ转阴率、ＨＢＶ
临床合理用药２０１３年９月第６卷第９Ｃ期
・５１・
・
用药指导・
恩替卡韦和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的效果与耐药性研究

恩替卡韦或拉米夫定加用阿德福韦酯治疗对拉米夫定耐药的乙型肝炎

恩替卡韦或拉米夫定加用阿德福韦酯治疗对拉米夫定耐药的乙型肝炎肝硬化患者48周疗效分析发表时间：2014-01-08T16:10:47.420Z 来源：《中外健康文摘》2013年第33期供稿作者：赵越张晓光林跃强[导读] 我院在临床治疗中采用联合用药法治疗消化道溃疡，取得良好疗效，现报告如下:赵越张晓光林跃强（抚顺市传染病医院 113015）【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）33-0049-02拉米夫定能显著抑制HBV复制，减轻肝脏炎性反应，口服方便及不良反应少，因而在临床上广泛应用，但长期应用可产生HBV多聚酶基因变异，发生耐药现象。

为了能抑制病毒复制，改善肝功能，延长生存期，提高生活质量，我们采用恩替卡韦或拉米夫定加用阿德福韦酯治疗对拉米夫定耐药的乙型肝炎肝硬化患者进行后续抗病毒治疗，旨在了解其在这类患者中的疗效。

对象与方法一．临床资料91例均为抚顺传染病院2006年8月至2010年9月住院及门诊患者，临床诊断符合2000年9月西安第十次全国病毒性肝炎学术会议制定的《病毒性肝炎防治方案》标准[1]以下条件：①年龄16-65岁；②服用拉米夫定＞1年;③HBV-DNA下降（与治疗前相比下降＞2lg拷贝/ml）或阴转后（HBV-DNA＜1.0x103拷贝/ml)继续治疗时阳转或明显上升（与治疗时最低值相比上升2lg拷贝/ml），经寡核苷酸芯片技术证实发生YMDD变异；④ALT在（2-8）x正常参考值上限（ULN）；⑤排除其他嗜肝病毒重叠感染，其他原因引起的ALT升高；⑥失代偿性肝硬化且Child-Pugh≥8,PTA≥40%,TBil≤171μmol/L；⑦无明显心、肾、神经、精神性疾病及糖尿病。

所有病例按就诊前后顺序1：1分成拉米夫定+阿德福韦酯治疗组45例，男33例，女12例；年龄16-61岁，平均37.8岁；HBeAg阳性12例，HBeAg阴性33例；并发胸水19例，自发性腹膜炎9例，消化道出血6例；YVDD变异患者15例YIDD变异患者10例。

恩替卡韦联合拉米夫定抗病毒治疗慢性乙型肝炎132例疗效分析

１．１一般资料
表ｌ两组治疗６Ｎ１２周、１８周２４周乙型肝炎病毒ＤＮＡ（ＨＢＶ－ＤＮＡ）阴转率比较ｎ（％）
选取我院２０１０年１月至２０１２年１月收治的１３２例慢性乙型肝炎患者，均符合《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准。其中男性７２例，女性６Ｏ例，年龄２Ｏ～６Ｏ岁，平均（３７．２ ±４，４）岁，ＨＢｓＡｇ（＋）持续时间超过６个月。临床表现为不同程度的恶心、乏力、尿黄、身目黄、纳差、食欲减退等症状。ＨＢＶ－ＤＮＡ＞１０５拷贝／ｍＬ。排除标准：收治前３个月接受过抗病毒或免疫抑制剂治疗；ＨＡＶ、ＨＥＶ、ＨＤＶ、ＨＣＶ等重叠感染。将１３２例患者随机分为观察组与对照组，两组患者在年龄、性别、临床表现等方面比较，无统计学意义（尸＞Ｏ．０５），具
有可比性。表２两组治疗６Ｎ、１２周、ｌ８周、２４周ＨＢｓＡｇＩＹ￣ｌ转率比较ｎ（％）
２．３丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）复常率比较观察组治疗６周、１２周、１８Ｎ、２４周丙氨酸氨基转移酶（Ａｕ、）复常率均显著高于对照组，在统计学上具有显著意义（Ｐ＜０．０５，Ｐ
文献标识码：Ｂ
文章编号：１６７１－８１９４（２０１３）１６－０５７ｔ－０２

乙肝病毒耐药性进展

表体外交叉耐药性实验结果1
药物
拉米夫定
Lamivudine
恩曲他滨
Emtricitabine
拉米夫定耐药株
耐药
阿德福韦耐药株
rtN236T rtA181V
有效
部分耐药
耐药
有效
部分耐药
恩替卡韦耐药株耐药
未知
替比夫定
Telbivudine
克拉夫定
Clevudine
耐药耐药
有效部分耐药
耐药耐药
赖氨酸
K
lysine
NH2-CH2-CH2-CH2-CH2CH(NH2)-COOH
名称丝氨酸
一.脂肪族氨基酸(4)
单字母符号 S
全名 Serine
结构式 OH-CH2-CH(NH2)-COOH
苏氨酸天冬酰胺
T
Threonine
N
Asparagi
-ne
CH3-CH(OH)-CH(NH2)COOH
• 1.4 rtM250V （rt蛋氨酸250缬氨酸）*（还有rtM204I/V/S）
附 • 常见氨基酸的分类【B】
（-OH羟基、-NH2氨基、-COOH羧基）
名称甘氨酸丙氨酸缬氨酸
一.脂肪族氨基酸（1）
单字母符号 G
全名
结构式
glycine
CH2-COOH
| NH3
A V
alanine Valine
因此，rtv173L和rtL180M变异经常与 YMDD变异同时发生在拉米夫定耐药病毒株上。
• 恩曲他滨和替比夫定的分子结构与拉米夫定十分相似。恩曲他滨和替比夫定引起的耐药突变与拉米夫定耐药引起的突变基本相同。

恩替卡韦与拉米夫定治疗HBsAg阳性、HBV—DNA阴性的进展期乙肝肝硬化临床疗效对比分析

医学信息２０１３年４月第２６卷第４期（下半月）ＭｅｄｉｃａｌＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ａｐｒ．２０１３．Ｖｏ１．２６．Ｎｏ．４
恩替卡韦与拉米夫定治疗ＨＢｓＡｇ阳性、ＨＢＶ－ＤＮＡ阴性的进展期乙肝肝硬化
以及肝脏ＣＴ等。结果治疗组症状复常天数明显短于对照组。肝功能指标改善情况明显优于对照组。治疗组肝功能复常率、ＨＢｅＡｇ血清转化率、ＣＴ好转率明显高于时照组。结论ＥＴｖ治疗失代偿期乙肝肝硬化惠者耐药发生率低，可有效抑制病毒复制，改善肝脏组织学，不同程度逆转肝硬化，减少并发症，延长或逆转早期肝
硬化进展。关键词：恩替卡韦；拉米夫定
乙肝肝硬化既是一种病毒性疾病，同时又是一种自身免疫性疾病，病毒表达的抗原可以和肝细胞膜结合而引起肝细胞的免疫性损伤，导致疾病不断进展［１ｌ。目前，Ｅ Ⅳ 的抗乙肝病毒作用已得到广泛认可，本院应用Ｅｎｒ和ＬＡＭ治疗ＨＢｓＡｇ阳性、ＨＢＶ — ＤＮＡ阴性的代偿期及失代偿期乙肝肝硬化患者共５ｌ例，比较两药疗效，现报告如下。
临床疗效对比分析
高健，王桂平ｚ，赵春燕，王瑞芳，王冬辉，辛月春６曹月香（１承德市传染病医院，河北承德０６７０００；２．承德医学院附属医院，河北承德０６７０００；３．承德市平泉县医院，河北承德
Ｏ．Ｏ１）。

阿德福韦、恩替卡韦治疗拉米夫丁耐药的慢性乙型肝炎疗效观察

３讨论
张，降低内脏血流量；增加食管下括约肌张力，有效减少胃液
返流。
本调查结果显示，观察组患者采用奥曲肽，治疗有效率、不良反应发生率均优于对照组。奥曲肽治疗乙肝肝硬化并发上消化道出血具有疗效显著、止血可靠、良反应少的优不点，具有临床推广价值。参考文献
将３例９
治疗后两组患者的肝功能阿德福韦和恩替卡韦都
是较为理想的备选药物，而恩替卡韦对变异株和野生株同样有效，阿德福韦则在费用方面具有优势。
【关键词】阿德福韦；恩替卡韦；拉米夫丁耐药；慢性乙型肝炎
一
在拉米夫丁治疗慢性乙型肝炎的过程中，ＭＤ变异发ＹＤ
做定期检查。
！，倒垩塑生龄（５８６４）。所有入选病例，３．２± ．６岁均符合西
作者单位：２３０江苏省泰州市人民医院２５０
通讯作者：子新陈
医学创新２１年９０１
２结果
筮墨鲞箜
！！！！
’ 塑曼巳堕：！：！
３５ —３６７７．
乙肝肝硬化患者上消化道出血往往是由胃底、管静脉食
曲张破裂而引起，乙肝肝硬化患者的严重并发症，是肝是也硬化患者主要死因。目前治疗的主要方法包括药物治疗、三腔两囊管压迫止血、内镜治疗、颈静脉肝内门体分流术、经外科手术治疗。急症手术由于死亡率高，多数选择非手术疗故法，于患者的机体情况、鉴专业技术水平、医疗设备等因素的限制，多数患者在急性出血时需要有效的药物治疗 ” 。Ｊ垂体后叶素含有血管加压素，治疗机制主要是，用作于肠系膜动脉，收缩内脏血管床小动脉、毛细血管前括约肌；增加毛细血管前、后阻力的比值，进而减少内脏的血流量；通过降低肝动脉阻力来关闭肠黏膜下的动静脉分流，能够明显降低胃左静脉、管张静脉的血流灌注；食主要副作用是收缩其他脏器的血管，引起全身血管阻力增加、降低心排血量。

恩替卡韦、拉米夫定治疗慢性乙型肝炎临床疗效比较

ｍｎ，Ｖ —ＤＡｎｇｔｅｃｎｅｉｎｒｔｓｆｈＴｎｄＬｒｕｓｗｒ５．９ａｄ４．４（Ｐ＞００），１ｏｌｉｔｎｒｔｗｒｅｔＨＢＮｅａｉｏｖｒｏｅｔｅＥｖａＶＤｇｏｐｅｅ３４％ｎ８８％ｖｓａｏ．５ＡＪｎｒｚｉｅｅｅＴｍａａｏａｓ
临床和实验医学杂志２１０２年１第１卷第１期０月１９
・１３・５７
恩替卡韦、米夫定Fra bibliotek治疗慢性乙型肝炎临床疗效比较拉
孔弘伟王亚东竺添雨（中国医药城普济医院消化内科江苏泰州２５０）２３０
ｗｉＶ．／ｄ，ｗｈｌｈｔｅｓｖｎＬｔＥＴ０５ｍｇｈｉｔｅｏｈｒｗａｅｅＶＤ１０ｍｇｄ０／．ｂｔｆｔｅｃｕｓｓ２ｗｅｋ．ＨＢＶ —ＤＮＡｅａｉｅｃｎｅｓｏａｅｏｈｏｏｒｅｗａｅｓｈ７ｎｇｔｏｖｒｉｎｒｔ，ＡＬｏ－ｖＴｌｎｒｍａｉａｉｎｒｔｌｔａｅ，ＨＢｅｎｚｏＡｇａｄＨＢｅｅｏｏｖｒｉｎｒｔｓｎｎｉｅｃｆａｖｒｅｒａｔｎｒｂｅｖｄＲｅｕｔＡｆｒ２ｅｓｏｒａ－Ａｂｓｒｃｎｅｓｏａｅ，ａｄｉｃｄｎｅｏｄｅｓｅｃｉｓｗｅｅｏｓｒｅ．ｏｓｌｓｔ４ｗｅｋｆｔｅｔｅ
（ＨＢ．ｅｏｓＥｇｔｉａｅｔｗｔＨｅｅｒｎｏｙａｓｎｄｔｔｏｇｏｐ，ｗｔ３ｉａｈｇｏｐＯｅｇｏｐｗｓａｍｎｓａｅＣ）Ｍｔｄｉｈｙ—ｓｐｔｎｓｉＣＢｗｒｄｍｌｓｉｅｏｗｒｕｓｉ４ｎｅｃｒｕ．ｎｒｕａｄｉｉｔｔｄｈｘｉｈａｇｈｒ

恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的研究现状

恩替卡韦是我国ＳＤＡ新近批准的用于治疗慢Ｆ
亿，其中慢性乙型肝炎病人超过３．５亿，主要分布于亚洲、洲和拉丁美洲。国ＨＢＡｇ阳性携带者非我ｓ
约１。，其中慢性乙型肝炎病人约３０２亿００万。慢性乙型肝炎病人中的１％￣００３％经ｌ－０Ｏ３ａ将发展为肝
ｆｕａｎｖｒｉｌｔｄｐｂｉｈａｔｎｅＳｎｈＬ２１０，ｈｎ）Ｆｄｎｕｉｓｙａｉｅ）ｕｌｅｌｃｔ，ｈｇ０５８Ｃｉａｅｔｆａｉｃｈｅｒａａ
ＡｂｔａｔＴｈｅｕｔｏｈｒａｏｏｉａｎｌｉａｔｄｆｅｔｃｖｒａｅｒｖｅｄｂｉｆ．ｔｃｖｒｃｎｓｒｃ：ｅｒｓｌｓｆｐａｍｃｌｇｃｌａｄｃｉｃｓｙｏｎｅａｉｒｅｉｗｅｒｅｙＥｎｅａｉａｎｌｕｌ
慢性乙型肝炎病人中，拉米夫定治疗获得的持续病毒学抑制与肝脏组织学改善显著相关【Ｊｊ。因此，抑．４制ＨＢＶ复制是慢性乙型肝炎长期治疗的主要目标。用于治疗慢性乙型肝炎的药物有两类：干扰素
类和核苷／酐类似物。干扰素ａ、拉米夫定和阿德福
目前全球乙型肝炎病毒（Ｖ）感染者约２ＨＢ０
反应。拉米夫定的耐药发生率较高，治疗４５～ａ的耐药率约７％Ｊ虽然阿德福韦的耐药发生率较低，０；ＨＢＡｇｅ阳性和阴性病人治疗３耐药率分别为３Ｉａ％￣１５９．％，但它有一定肾毒性。

恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型重症肝炎的疗效分析

与ＥⅣ 组治疗后比较，１７，＞．５ｔ１８，＞．ｔ１２＞ｔ．Ｐ００；．９Ｏ０＝．，＝４＝Ｐ５；８Ｐ
ＯＯ５．
肝（浆置换）综合治疗。ＬＭ组在综合治疗的基础上加血等Ａ用ＬＡＭ０（１０ｍｇ贺普丁，兰素史克公司）ｌ，葛Ｉ服１次，；：ｄＥｒｖ组在综合治疗的基础上加用ＥⅣ ０５ｍｇ博路定，．（中美上海
施贵宝制药有限公司）口服，１次，。疗程ｌ。ｄ２周
１．３观察项目
３讨论
慢性乙型重症肝炎发病机制复杂。多种因素作用的是
治疗前检测总胆红素（Ｂ１、Ｔｉ总胆固醇（ｃ）凝血酶原）Ｔｈ、
结果。一般认为，主要是乙型肝炎病毒和机体免疫特性共同作用导致慢性乙型重症肝炎的发生。其中。毒在肝细病
胞内持续复制、达和机体免疫清除过程过于强烈。致表导肝细胞损害广泛而严重是发生重症肝炎的重要因素闭。因此，过抗病毒药物治疗，通降低机体病毒载量，解过强的缓免疫反应，轻病情是治疗慢性乙型重症肝炎的重要措施减
药物与临床
２０ｌ第７第４０年２１３１月卷期
恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型重症肝炎的疗效分析

恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床分析

恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床分析目的探讨分析恩替卡韦与拉米夫定联合治疗慢性肝炎的临床效果。

方法选取我院于2014年8月～2016年3月收治的178例慢性乙型肝炎患者，随机分为研究组和参照组，每组各89例。

参照组患者给予单用拉米夫定治疗，研究组给予拉米夫定联合恩替卡韦治疗，两组患者均连续用药12个月。

观察比较治疗3月、6月、9月、12月后HBV-YMDD变异情况及HBV-DNA水平的变化。

结果经治疗后，研究组各期的变异率均低于参照组（P＜0.05）；两组治疗3个月后的转阴率无差异（P>0.05），治疗6个月、9个月、12个月后研究组各期均高于参照组，且具有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗3个月后的HBV-DNA拷贝数下降幅度无差异（P>0.05），治疗6个月、9个月、12个月后研究组各期均高于参照组，且具有统计学意义（P＜0.05）。

结论恩替卡韦联合拉米夫定抗病毒治疗是对于慢性乙型肝炎患者较好的治疗方法之一，值得在临床中推广。

标签：慢性乙型肝炎；恩替卡韦；拉米夫定；治疗效果乙型肝炎（乙肝）是由于乙型肝炎病毒感染引起的肝细胞损伤疾病，临床分为急性乙型肝炎与慢性乙型肝炎[1]。

乙型肝炎是流行最为广泛的一种疾病，据报道HbsAg（乙肝表面抗原）阳性人口占总人口的10%～15%，该病较难治愈且易复发，对患者的身体造成了极大地损伤，且对患者的生活也带去了极大地困扰，因此临床对乙型肝炎的预防及治疗十分重视。

在临床中，发现耐药造成了疗效降低及药物之间的交叉耐药给乙肝的治疗带来了极大的困难，因此有效降低耐药基因出现已经成为了乙肝治疗研究领域的热点。

近年，联合用药治疗已逐渐受到国内外专家学者的关注及认可，短期疗效十分显著，但长期效果还有待探讨[2]。

本次研究，选取了2014年8月～2016年3月我院收治的慢性乙型肝炎患者178例，比较分析联合用药与单一用药的临床效果。

1资料与方法1.1一般资料选取我院于2014年8月～2016年3月收治的178例慢性乙型肝炎患者，其中男性患者112例，女性患者66例，年龄17～56岁，平均年龄为（38.8±4.5）岁。

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拉米夫定与恩替卡韦治疗乙型肝炎的研究进展慢性肝炎的治疗采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗纤维化等治疗措施，病因治疗是关键。

现主要就拉米夫定及恩替卡韦在作用机理、临床疗效、耐药性及安全性作一综述。

1 作用机理拉米夫定(Lamivudine，LVD)为核苷类似物，在细胞内转化为LVD磷酸盐(L-TP)，并以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA 链合成终止，达到抗病毒作用。

恩替卡韦（Entecavir，ETV）为鸟嘌呤核苷类似物，具有高度特异性，能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，通过与HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有3种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。

2 临床疗效2．1 LVD：HBeAg阳性的患者在治疗l2个月末，HBV DNA阴转率为79％，ALT复常率为72％，治疗前HBeAg阳性，ALT异常的患者中HBeAg阴转率为22％，血清转换率为18％。

其中治疗前ALT水平高于正常值上限2倍的患者HBeAg阴转率为24％，HBeAg血清转换率为20％[1]。

说明治疗前ALT异常的患者，其获得HBeAg血清转换的机会更大。

133例肝穿病例中，大部分患者无论治疗前HBeAg是否阳性，均见组织学改善。

治疗前ALT异常的患者较ALT 正常的患者组织学改善更显著，实现HBeAg血清转换的患者，肝脏组织学改善尤为明显。

生活质量评估结果显示，治疗l2个月后患者的躯体健康和精神健康均得到改善，改善最明显的是精神健康测评指标。

有研究[2]随机选择82例为LVD 治疗组，17例为对照组，治疗组血清cccDNA基线水平（3.0×106 拷贝/毫升），24周后降至（33,476 拷贝/毫升），52周时为（48,694 拷贝/毫升），P0.05)。

其中单项评分以碎屑坏死改善最明显(P2 log10)分别为86％和93％，而安慰剂组仅为3％(P<0.01)，病毒载量的下降分别为2．51、2．73和0.12 log10，即应用ETV后血液内病毒载量下降超过100倍以上[8]。

证明了ETV能快速强效抑制病毒活性，实现ALT复常。

研究报道：296例接受ETV治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中，208例有组织学改善(70％)[9]。

在ETVⅢ期临床研究中，基线时肝组织活检被证实为中重度肝纤维化或肝硬化的患者（Ishak评分4～6）接受ETV治疗48周后，57％HbeAg阳性患者和59％HbeAg阴性患者Ishak评分获得改善。

2．3 ETV在抑制病毒复制、ALT复常率和组织学改善方面均优于LVD：ETV 抑制HBV的50％有效药物浓度(EC50)为3.75 nM，而LVD的EC50为116.26 nM,可见，ETV对于2.2.15细胞系中HBV的抑制作用较LVD更有优势。

Lai通过为期24周的双盲、随机、多中心II期临床试验指出:与LVD相比，口服ETV0.1 mg/d 能够多降低HBV DNA 0.97 log l0，0.5 mg/d能够多降低1.28 logl0(P<0.0001)。

ETV 具有明确的剂量-效应关系，高剂量时抑制病毒的效果显著较好。

在剂量为0.1 mg/d和0.5 mg/d时具有良好的抗HBV活性。

采用双盲法将648例初治的HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者随机分配进入ETV治疗组或LVD治疗组，治疗48周后，296例接受ETV治疗的患者中，208例有组织学改善(70％)；287例接受LVD治疗的患者中，174例有组织学改善(61％)，两组相比差异有显著性(P=0.01)。

根据PCR检测结果，ETV治疗的患者的血清HBV DNA不可检测率(90％)显著高于LVD治疗的患者(72％)(P<0.001)。

ETV治疗的患者的血清ALT正常化率(78％)显著高于LVD治疗的患者(7l％)(P=0.045)。

ETV治疗的患者的平均血清HBV DNA降低幅度(5.0 log10 拷贝/毫升)显著高于LVD治疗的患者(4.5 log10 拷贝/毫升)(P<0.001)[9]。

在对未接受干扰素和已接受干扰素治疗患者的研究中,ETV对其组织学改善分别为71％、78％，LVD分别为62％、62％，ETV组获得组织学改善的患者比例均高于LVD组。

3 耐药性YMDD是LVD的主要作用位点，YMDD变异与LVD的耐药性相关。

YMDD 变异株一般在LVD治疗6个月以上出现，治疗前HBV DNA高水平、肝活检组织学活动指数(HAI)积分较高、体重较高、存前C区变异株的患者更易出现HBV 变异。

临床检测发现，用药时间越长，YMDD变异率越高，YMDD变异株复制能力及致病力明显较野毒株弱，对LVD的敏感性明显低于野毒株，但LVD仍能发挥一定的抑制复制能力。

LVD治疗的患者在24，48，104，168和208周，HBV发生YMDD变异率分别为0，12.1％，49.7％，70.5％和67.0％。

大多数发生YMDD变异的患者，虽然血清HBV DNA水平继续受到抑制，其血清HBV DNA的中位数轻度升高，未变异组患者的血清HBV DNA 中位值仍低于最低检测水平。

治疗后发生变异的患者，仍继续有HBeAg阴转和血清转换，非变异患者1，2，3，4 a的HBeAg 阴转率分别为23％(18/77)，51％(34/67)，54％(40/74)和55％(38/69)，变异患者则分别为4.5 ％(8/176)，10.5 ％(16/153)，14.5％(25/172)(P<0.05)。

另有一研究表明，非变异患者血清转换率在1，2，3，4 a分别为19％(15/77)，31％(21/76)，45％(33/73)和53％(36/68)；变异组患者则分别为3．4％(6/176)，6.2％(12/195)，12.4％(21/170)和15.5％(27/174)(P<0.01)[10]。

由此认为，发生了YMDD变异的患者，应尽早换用其他抗病毒药物。

ETV耐药一般发生在LVD耐药者中，对已发生YMDD乙肝病毒变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8％。

其对初治患者治疗1年的耐药发生率为0(国外临床实验证实ETV治疗2年的耐药率也为0)。

对发生YMDD乙肝病毒变异者，建议将ETV剂量提高1倍，以有效抑制HBV DNA复制。

将89例出现LVD耐药患者分为治疗组（继续LVD治疗）与对照组（保肝药物），治疗24周及48周时，出现病毒学应答的比率在治疗组中分别为37.2％、34.9％，在对照组中分别为17.4％、15.2％，有统计学意义。

治疗组病毒学应答疗效优于对照组。

治疗组与对照组HBeAg转阴和血清转换率在24周和48周均未能显示出统计学意义的差异来。

24周及48周时，出现ALT复常者比率在治疗组分别为39.5％、32.6％，对照组该比率分别为60.9％、69.6％，两组比较有统计学意义。

对照组优于治疗组[11]。

可见，对于出现LVD耐药的患者，继续服用LVD仍能出现病毒学应答，如果同时给予保肝药物，也能实现ALT的复常。

4 安全性LVD常见的不良事件多为非特异性或肝病相关的症状，包括乏力、疲倦、腹胀、腹痛、腹部不适、发热、恶心、呕吐、呼吸道感染等。

ETV耐受性良好，不良反应大多为轻至中度且时间短暂。

在临床试验中最常见的不良反应有头痛、乏力、眩晕及恶心。

ETV引起50％的2．2.15细胞毒性浓度为30 μm，大约是其有效药物浓度的8 000倍。

在2 200例患者应用LVD 12个月的治疗过程中，出现1种或1种以上不良事件的患者共364例（17％），共报道561例次不良事件)。

仅有6例(1％)患者7项不良事件经研究者判断肯定与研究药物有关，这主要是：口干，全身猩红热样皮疹，磷酸肌酸激酶升高和血小板下降，血小板下降各1例，总胆红素升高2例[1]。

对要求用LVD的53例4～11岁慢性乙型肝炎患儿给予LVD 3 mg/（kg·d）口服，随访1年，评价疗效和身高体重。

结果：4例轻度不良反应退出,49例完成治疗的患儿身高体重在第一、二、三年与对照组比较差异无显著性。

肝功能在治疗结束后正常率89.8％,半年持续正常率73.5％。

1、2年内HBeAg阴转率分别为12.2％和28.5％,血清学转率12.2％。

2例HBsAg阴转。

用药3个月46例HBV DNA明显下降,1年、2年时耐药率分别为12.2％、26.5％。

显示LVD用于我国12岁以下儿童慢性乙型肝炎患儿抗病毒治疗是安全的,能够有效改善肝功能、抑制乙肝病毒复制，促进乙肝血清转换,甚至使HBsAg阴转。

但不足之处是停药后的18例(54.5％)，HBV DNA定量反跳至106以上。

ETV与LVD治疗的总体安全性相似，因不良事件而停药的比例均较低，在初治患者中分别为1％和3％，LVD失效患者中为2％和7％。

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