罗库溴铵注射液

我国临床营养市场起步于上世纪60～70年代，当1982年中德合资的华瑞制药进入中国后，率先上市了脂肪乳、氨基酸等系列产品。

经过30多年的发展，市场逐步细分，每个类别均有快速的增长。

近年来，随着临床营养观念的普及和深入，国内越来越多的企业涉足这个领域。

据IMS的数据统计，近年来临床营养市场年增速保持在18%左右，2011年国内临床营养市场规模达到70亿元，其中超过80%是肠外营养，达60亿元。

此前，国内肠外营养药市场一直由费森尤斯卡比、百特国际等外资企业把控，专营营养药物的国内生产企业数量较少，海思科是其中新秀。

目前该公司在已有转化糖注射液、脂溶性维生素、中长链脂肪乳注射液等三个主营品种，并占据较高的市场份额。

不过，近一两年，包括科伦药业、华润双鹤等在内的传统大输液生产企业开始加快布局肠外营养药市场，如科伦药业的复方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)现处于“在审评”阶段、注射用转化糖已获生产批件，双鹤药业的复方氨基酸注射液(18AA-Ⅴ)、复方氨基酸注射液(17AA)、小儿复方氨基酸注射液(19AA-Ⅰ)等也已获生产批件。

中长链脂肪乳注射液：国家局已批国产中长链脂肪乳注射液生产企业9家，进口1家。

市场上主要国产竞争厂家：华瑞制药（力能，20%*250ml，120元），广州百特侨光（250ml:25g，110元），目前申请中长链脂肪乳注射液6类仿制药生产的企业有：四川科伦药业股份有限公司、黑龙江科伦制药有限公司复方氨基酸：国家局已批德国贝朗医疗有限公司进口的复方氨基酸注射液(500ml:50g，108元)，费森尤斯卡比(奥地利)公司（分包装企业：华瑞制药）进口的两种规格复方氨基酸（15）双肽（2）注射液。

国产复方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）生产企业共7家，复方氨基酸（15）双肽（2）注射液生产企业仅1家（四川科伦）。

目前申请复方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）6类仿制药生产的企业有：湖南科伦制药有限公司；申请复方氨基酸(15)双肽(2)注射液6类仿制药生产的企业有：山东齐都药业有限公司、华瑞制药有限公司、西安力邦制药有限公司IMS数据显示，麻醉肌松药物目前市场规模约为10亿，每年以10%以上速度增长。

麻醉辅助用药目录麻醉辅助用药 (1)抗毒蕈碱药 (2)阿托品 (3)东莨菪碱Scopolamine (3)肌肉松弛药 (3)阿曲库铵Atracurium (4)顺阿曲库铵Cisatracurium (5)维库溴铵Vecuronium Bromide (8)罗库溴铵Rocuronium Bromide (10)哌库溴铵Pipecuronium Bromide (11)琥珀胆碱Suxamethonium (12)胆碱酯酶抑制药 (13)新斯的明Neostigmine (14)围手术期镇静用药 (15)苯二氮䓬类药物 (15)地西泮 (16)劳拉西泮 (16)咪达唑仑 (16)地西泮 (16)劳拉西泮 (17)咪达唑仑Midazolam (17)围术期镇痛药 (19)阿片类镇痛药 (19)芬太尼Fentanyl (20)瑞芬太尼Remifentanil (21)舒芬太尼Sufentanil (25)非阿片类镇痛药 (27)中枢和呼吸抑制的拮抗药 (27)氟马西尼Flumazenil (27)纳洛酮Naloxone (29)围手术期治疗用液体 (32)琥珀酰明胶Succinylated Gelatin (33)羟乙基淀粉Hydroxyethyl Starch (34)麻醉过程中除静脉、吸入及局部麻醉用药外，还有辅助麻醉用药：抗毒蕈碱类药：减少腺体分泌，保持呼吸道通畅，解除或减轻内脏牵拉反应。

肌肉松弛药：全麻诱导时便于气管插管和术中保持良好的肌肉松弛。

胆碱酯酶抑制药：我国使用的仅为新斯的明，拮抗非去极化肌松药的残留肌松作用。

镇静药：减轻患者的恐惧与焦虑。

镇痛药：阿片类镇痛药主要用于术中和术后引起的疼痛及应激反应。

非阿片类镇痛药为阿片类术后镇痛药的有效替代药。

中枢和呼吸抑制拮抗药：纳洛酮拮抗阿片类镇痛药导致的呼吸抑制。

氟马西尼用于拮抗苯二卓类药引起的中枢神经系统镇静作用。

围术期治疗用液体：用于维持手术患者生命体征稳定。

ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２０２１年５月５日第３０卷第９期Ｖｏｌ．３０牞Ｎｏ．９牞Ｍａｙ５牞２０２１第一作者：付强，男，博士，高级工程师，研究方向为制剂质量控制，牗电子信箱牘８７５０３９７３＠ｑｑ．ｃｏｍ。

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－４９３１．２０２１．０９．０１７罗库溴铵注射液水解降解杂质含量预测研究付强１，２，柯锐１，朱柄甲１，徐兴志１，刘君洋１，王志云１，陆伟跃２（１．浙江华海药业股份有限公司，浙江台州３１７０００；２．复旦大学药学院，上海２０１３０３）摘要：目的为罗库溴铵注射液的产品开发和申报提供参考。

方法根据Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ方程，设计不同温度条件下注射液的加速试验，考察水解降解杂质的增长情况，计算杂质生成反应活化能，预测产品长期稳定条件下的有效期。

结果杂质Ｖ能生成所需活化能为８１１９１．２Ｊ／ｍｏｌ，（５±３）℃条件下长期储存，其生成反应速率常数最高为５．９６×１０－７ｍｏｌ／（Ｌ·ｈ），至少需要６０个月才达到２０１５年版《中国药典牗二部牘》规定的限度值（≤２．０％），且２４个月长期稳定性试验结果与预测结果基本一致。

结论杂质Ｖ含量是罗库溴铵注射液限度标准中超标风险最高的检测项，其水解降解杂质的降解速率决定产品的有效期，其稳定性预测结果足够支持药品说明书规定的３６个月有效期。

该方法适用于罗库溴铵注射液水解降解杂质含量的预测研究。

关键词：罗库溴铵注射液；Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ方程；稳定性预测；有效期；杂质中图分类号：Ｒ９７１＋．２；Ｒ９２７．２文献标志码：Ａ文章编号：１００６－４９３１牗２０２１牘０９－００５９－０４ＣｏｎｔｅｎｔＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆＨｙｄｒｏｌｙｔｉｃＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎＩｍｐｕｒｉｔｉｅｓｉｎＲｏｃｕｒｏｎｉｕｍＢｒｏｍｉｄｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎＦＵＱｉａｎｇ１，２，ＫＥＲｕｉ１，ＺＨＵＢｉｎｇｊｉａ１，ＸＵＸｉｎｇｚｈｉ１，ＬＩＵＪｕｎｙａｎｇ１，ＷＡＮＧＺｈｉｙｕｎ１，ＬＵＷｅｉｙｕｅ２（１．ＺｈｅｊｉａｎｇＨｕａｈａｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔａｉｚｈｏｕ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ３１７０００；２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ２０１３０３）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＲｏｃｕｒｏｎｉｕｍＢｒｏｍｉｄｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ．ＭｅｔｈｏｄｓＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅＡｒｒｈｅｎｉｕｓｅｑｕａｔｉｏｎ，ｔｈｅａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｔｅｓｔｏｆｉｎｊｅｃｔｉｏｎａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｓｗａｓｄｅｓｉｇｎｅｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ，ｃａｌｃｕｌａｔｅｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｅｎｅｒｇｙｏｆｉｍｐｕｒｉｔｙｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅｖａｌｉｄｉｔｙｐｅｒｉｏｄｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｕｎｄｅｒｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｓｔａｂｌｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｅｎｅｒｇｙｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｉｍｐｕｒｉｔｙⅤｗａｓ８１１９１．２Ｊ／ｍｏｌ，ａｎｄｉｔｓｈｉｇｈｅｓｔｒｅａｃｔｉｏｎｒａｔｅｃｏｎｓｔａｎｔｗａｓ５．９６×１０－７Ｍ／（Ｌ·ｈ）ｕｎｄｅｒｔｈｅｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｓｔｏｒａｇｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｔ牗５±３牘℃，ｗｈｉｃｈｍｅａｎｔｔｈａｔｉｔｔｏｏｋａｔｌｅａｓｔ６０ｍｏｎｔｈｓｔｏｒｅａｃｈｔｈｅｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ（≤２．０％）ｓｐｅｃｉｆｉｅｄｉｎｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（２０１５Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＶｏｌｕｍｅⅡ）．Ｔｈｅ２４－ｍｏｎｔｈｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｒｅｓｕｌｔｓｗｅｒｅｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｗｉｔｈｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｅｄｒｅｓｕｌｔｓ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆｉｍｐｕｒｉｔｙⅤｉｓｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔｒｉｓｋｉｔｅｍｉｎｔｈｅｌｉｍｉｔｓｔａｎｄａｒｄｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｔｈｅｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｍｐｕｒｉｔｙｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓｔｈｅｖａｌｉｄｉｔｙｐｅｒｉｏｄｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｔｈｅｓｔａｂｉｌｉｔｙｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔａｒｅｅｎｏｕｇｈｔｏｓｕｐｐｏｒｔｔｈｅ３６－ｍｏｎｔｈｖａｌｉｄｉｔｙｐｅｒｉｏｄｓｐｅｃｉｆｉｅｄｉｎｔｈｅｄｒｕｇｐａｃｋａｇｅｉｎｓｅｒｔｓ．ＴｈｉｓｍｅｔｈｏｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓｉｎＲｏｃｕｒｏｎｉｕｍＢｒｏｍｉｄｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＲｏｃｕｒｏｎｉｕｍＢｒｏｍｉｄｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ；Ａｒｒｈｅｎｉｕｓｅｑｕａｔｉｏｎ；ｓｔａｂｉｌｉｔｙｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ；ｖａｌｉｄｉｔｙｐｅｒｉｏｄ；ｉｍｐｕｒｉｔｙ罗库溴铵注射液是荷兰Ｎ．Ｖ．Ｏｒｇａｎｏｎ公司开发的全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间的气管插管，以及维持手术中骨骼肌的神经肌肉阻滞，是临床常用的手术辅助用药犤１犦。

不管是快速诱导、还是快速、连续诱导，我们都主张应用快速起效的肌松药，缩短置入喉罩或气管插管时间，维护气道通畅、防止返流误吸。

琥珀胆碱起效最快，但是不良反应也比较明显，所以我们医院一般应用罗库溴铵，这个肌松药在非去极化肌松药里面起效最快，而且副作用较少。

刚才谈到琥珀胆碱有很多缺点，除了引起肌束震颤之外，还能引起胃内压升高、眼内压升高和颅内压升高、血钾升高，特别是招致心率减慢及心律不齐。

这个药1995年被FDA禁止用于小儿，在中国还没有这方面的规定，但是我们医院还是在这方面比较谨慎，除了在手术室外急诊抢救病人时应用，一般情况下选择罗库溴铵，因为它起效快，作用时间也还可以。

罗库溴铵除了起效快之外，对于心血管影响比较小，循环比较稳定，有很多优点。

但是要注意的问题是追加剂量要递减，所以一开始大家不太了解，插管之后30～40分钟就追加恒定剂量（一般是1/2插管剂量），后来我们发现完全不需要这样给药，如果是按照这样的剂量，手术结束之后拔管就比较困难。

我们的经验是插管的时候给予每个病人50～60mg（0.6mg/kg），插管之后30~40分钟再给予病人20mg或者10mg的追加剂量，手术结束之后再适当给予拮抗药就比较容易拔管，避免罗库溴铵的残留作用。

全世界麻醉学领域有三大区域，其中北美和北欧都规定使用非去极化肌松药之后应该进行拮抗，如果用了拮抗药还出现肌松药残留阻滞的话就是药物合并症，如果没用拮抗药出了问题就属于违反用药指南，会被人告。

所以，自从我1987年从加拿大回来之后就立下了规矩：给予非去极化肌松药后必须使用拮抗药。

在我国，常用的拮抗药是新斯的明和阿托品。

按照加拿大的做法，一般是每公斤体重应用0.07mg 新斯的明加上1/2剂量的阿托品（也就是0.035mg/kg体重），在同一个注射器内给药。

但是在我们医院对这个剂量进行了改良，一般是2.5mg新斯的明加上1.25mg阿托品，后来也发现2mg 新斯的明加上1mg阿托品也够了，2mg比2.5mg更好抽取。

罗库溴铵机理
罗库溴铵是一种防止肌肉抽搐的药物，它主要用于治疗帕金森病和其他类似疾病。

它的机理通过抑制神经元的活动来抑制肌肉抽搐，从而减轻症状。

具体来说，罗库溴铵的作用机制如下：
1. 抑制乙酰胆碱受体
罗库溴铵是一种乙酰胆碱受体拮抗剂，它在大脑和肌肉中的作用很类似。

乙酰胆碱是一种神经递质，在神经元之间传递信号。

在帕金森病患者中，神经元无法正常地产生和使用乙酰胆碱，导致肌肉抽搐和颤动。

罗库溴铵可以乘坐乙酰胆碱受体，从而减少神经元之间的信号传递，使神经元变得不活跃，达到抑制肌肉抽搐的效果。

2. 抑制谷氨酸降解
罗库溴铵可以抑制谷氨酸降解酶的活性，从而增加谷氨酸在大脑中的浓度。

谷氨酸是一种重要的神经递质，可以促进神经元之间的信号传递。

在帕金森病患者中，谷氨酸的浓度很低，导致神经元之间的信号传递不正常，这也是引起肌肉抽搐和颤动的原因之一。

罗库溴铵通过抑制谷氨酸降解酶的活性，可以增加谷氨酸的浓度，促进神经元之间的信号传递。

3. 改善细胞膜的稳定性
罗库溴铵还可以改善细胞膜的稳定性，减少细胞膜的电位变化，使神经元变得更加稳定。

这也是抑制肌肉抽搐的重要原因之一。

总之，罗库溴铵的作用机理是通过抑制乙酰胆碱受体、抑制谷氨酸降解和改善细胞膜稳定性，从而减少肌肉抽搐和颤动。

在使用罗库溴铵时，应根据患者病情进行适当调整，以避免副作用的发生。

爱可松注射液Esmeron【制造商】欧加农(荷兰）【代理商】南京欧加农【性状】本品有效成分为罗库溴铵，其它赋形剂有乙酸钠、氯化钠、乙酸及注射用水。

【功能主治】/【适应症】作为全身麻醉的辅助剂进行常规的气管内插管，并使骨骼肌在手术或机械呼吸时放松，以便于手术操作及提高机体的气体交换。

适用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和气管内插管。

【用法用量】本品是静脉给药，对于气管插管的起始剂量是0.6mg/kg。

可插管的神经肌阻断时间为0.4～6min，平均为1min。

按0.6～1.2mg/kg 的剂量给药，在2min内，就会为插管提供极好或较好的条件。

本品的临床维持剂量为0.1mg/kg、0.15mg/kg和0.2mg/kg。

从给予插管剂量，病人自发呼吸恢复后，方可开始使用0.01～0.012mg/(kg.min)，的滴注量给药。

本品的给药要个体化，在临床试验中，滴注的速度范围是0.004～0.016mg/(kg.min)。

每个病人给药剂量要考虑到手术持续时间和其它药物的相互作用以及病人的状况，并对其进行适当的神经肌监测。

成年人不管手术长短都可采用0.6mg/kg的剂量。

如果是持续滴注，先给予0.6mg/kg，然后按0.3～0.6mg(kg.h)的速度给药以维持神经肌阻断作用，但要对阻断进行监测。

儿童在氟烷麻醉的情况下与成年人一样敏感，但起效快。

老年人对本品的敏感性与成年人相似，但作用的持续时间长。

【不良反应】本品对心血管系统无明显影响，也无体内组胺释放，未见到反复给药后的明显蓄积作用，因而本品是安全有效、作用迅速的神经肌肉阻断药。

由于本品对生育影响未见报道，所以孕妇暂时不能使用。

【注意事项】在临床试验中，本品耐受性极好，只有少于1％的病人出现了不良反应。

然而，和其它神经肌肉阻断剂一样，在使用时必须注意。

本品可能会引起肺高压，心脏瓣膜病的病人要谨慎。

另外有神经肌疾病(例如：重症肌无力，肌无力综合征)和应用其它延长神经肌肉阻断作用药物(例如：氨基糖甙类抗生素、万古霉素、锂、普鲁卡因铵、奎尼丁、镁盐、局部麻醉药、吸入性麻醉剂( 例如安氟醚和异氟醚)的病人也要慎用。

罗库溴铵注射液制备及分析摘要】罗库溴铵为中效非去极化甾醇肌松药，在临床上应用多年，具有起效快、体内无蓄积作用、对心血管系统抑制作用弱、对组胺释放最小等特点，因具有众多优点，已成为不可替代的肌肉松弛药。

对工艺参数进行筛选，所制备样品质量不低于参比制剂。

【关键词】罗库溴铵、工艺、参比制剂参照FDA 罗库溴铵注射液说明书【1】及相关质量标准【2】对本品进行工艺及质量研究。

1 工艺研究本品处方中辅料为醋酸钠、氯化钠及醋酸，醋酸钠的用量为2mg/ml，氯化钠的用量为3.3mg/ml，醋酸适量，本品处方中氯化钠及醋酸钠用量均参照FDA 说明书中用量制定，该用量均在常规的用量范围内。

处方中所使用的氯化钠、醋酸钠及醋酸均为药用辅料，符合相关标准要求，可供注射使用。

氯化钠在处方中作用主要为渗透压调节剂，醋酸及醋酸钠在处方中的主要作用为pH 值调节剂。

根据氯化钠及醋酸钠在处方中作用可知辅料性质不会影响制剂特性。

按照上述处方进行本品工艺研究。

1.1 相容性试验按照处方量称取罗库溴铵、氯化钠及醋酸钠，混合均匀后进行高温、强光试验，相容性试验10 天考察结果表明原料及原辅料混合样品在40℃放置有关物资变化趋势一致；在强光条件下放置原辅料混合有关物质增加趋势低于原料增加趋势，相容性试验结果表明原辅料相容性好。

1.2 灭菌条件筛选按照FDA 说明书处方，配制溶液，考察灭菌前后pH 值、有关物质、含量、溶液颜色变化情况。

结果灭菌前后pH 值、颜色及含量无变化；灭菌后溶液杂质C 有所增加，但明显低于参比制剂，杂质谱与参比制剂一致，说明121℃灭菌15min 灭菌条件可行。

1.3 pH 值筛选FDA 说明书及罗库溴铵注射液进口注册标准中的pH 值范围为3.8～4.2。

罗库溴铵结构中含有酯键，在碱性条件下易水解，因此拟在酸性条件下进行pH 值筛选。

拟定的pH 值为3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0。

按照上述pH 值制备罗库溴铵溶液，于121℃灭菌15min，考察灭菌前后溶液pH 值、有关物质及含量变化情况。

《罗库溴铵注射液课后多选题》
多选题
1.下列药物中,不属于溴化异丙托品的是() A.阿米洛利 B.甲氧氯普胺C.罗库溴铵 D.盐酸纳洛酮
2.以下药物可用于儿童惊厥患者的治疗的是()
A.卡马西平
B.苯巴比妥
C.地西泮
D.丙戊酸钠
3.应用前列腺素E2治疗心力衰竭时,首选()
A.前列环素
B.前列腺素E2
C.依前列醇
D.卡维地洛
4.治疗急性缺血性脑卒中的常用方法有()
A.血管内介入治疗
B.静脉溶栓治疗
C.动脉取栓治疗
D.抗凝治疗
E.抗血小板聚集治疗
5.用于癫痫持续状态的治疗药物包括()
A.地西泮
B.苯妥英钠
C.苯巴比妥
D.硫喷妥钠
E.丙戊酸钠
6.用于急性心肌梗死患者治疗的最佳药物是()
A.钙拮抗剂
B.β受体阻滞剂
C.抗血小板聚集剂
D.硝酸酯类
E.抗凝剂
7.治疗高血压病最为有效的降压药是()
A.钙拮抗剂
B.β受体阻滞剂
C.α受体阻滞剂
D.利尿剂
E.β受体阻滞剂
8.高血压患者的血压波动在什么范围内较好?()
A.150～160/90～100mmHg
B.160～180/100～110mmHg
C.180～190/110～120mmHg
D.140～170/95～105mmHg。