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].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(7):1256-1261.独立危险因素[2]㊂寻求抑制心肌纤维化的有效靶点和药物一直是心血管研究领域的热点话题,目前尚无疗效确切且毒副作用较小的有效药物,而中医药在抑制心肌纤维化的机制方面可以通过多种因子㊁多条信号通路发挥作用㊂近年来,心肌纤维化的研究主要集中在有效药物机制研究,氧化应激为研究的热点话题㊂本研究以氧化应激为切入点,综述近年来关于中医药抑制心肌纤维化的研究进展,为进一步探究中医药的机制研究提供新的思路与方法,为中医药在防治心肌纤维化临床应用方面提供数据支持㊂1 氧化应激的概述氧化应激指机体受到各种有害刺激后,组织间或细胞内氧自由基的产生与抗氧化之间失衡,进而造成组织损伤,引发各类疾病㊂血管内皮细胞㊁平滑肌细胞㊁成纤维细胞均能产生活性氧自由基(ROS )㊂体内ROS的来源多种多样,除线粒体电子传递链外,还有还原型辅酶/还原型辅酶Ⅱ(NADH/NADPH)㊁脂氧合酶(LO)㊁一氧化氮合酶(NOS)等[3]㊂各种途径相互联系㊁相互影响,其中NADH/NADPH是生成ROS的 心脏 [4]㊂机体氧化应激反应时产生的自由基包括ROS和活性氮自由基(RNS)㊂在病理情况下,机体的氧自由基过量生成或抗氧化防御系统受损,氧自由基产生和清除的动态平衡遭到破坏,ROS产生的速率大于被清除的速率时,就会造成ROS的蓄积,ROS除了对细胞产生直接的损害外还可激活核转录因子-κB(NF-κB)㊁磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)等信号通路,进而导致组织损伤[5-7]㊂诸多诱发心血管疾病的因素皆与氧化应激有关,氧化应激参与了心血管系统的多个生理㊁病理过程,进而引发多种心血管疾病[8]㊂2氧化应激在心肌纤维化中的作用2.1激活NF-κB信号通路静息状态下,NF-κB二聚体与其抑制蛋白IκB形成复合体,以无活性的形式存在于细胞质中㊂一旦产生氧化应激,大量的ROS生成㊂NF-κB对ROS十分敏感,ROS通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路,使IκB激酶激活,导致IκB蛋白发生磷酸化及泛素化降解,从而使NF-κB二聚体暴露核定位位点,并被释放进入细胞核后与特异性DNA序列结合,启动相关基因的转录和表达,参与心肌纤维化的进程[9-11]㊂研究显示,氧化应激激活NF-κB也可促进肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生㊂心肌损伤时,NF-κB进入细胞核内与TNF-α结合,引起TNF-α转录,参与心肌纤维化的进程,同时TNF-α也可诱导原癌基因c-myc㊁c-fos表达,促进纤维化发生[12]㊂符丽娟等[13]研究显示,经坎地沙坦干预的糖尿病心肌病大鼠的NF-κB㊁TNF-α水平明显低于糖尿病组,提示NF-κB㊁TNF-α参与糖尿病心肌纤维化的过程,坎地沙坦可抑制氧化应激及NF-κB的活化和TNF-α的表达,因此,对糖尿病心肌起到了保护作用㊂2.2蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化是细胞信号传递过程中重要的一环,也是细胞信号传导调节重要的一种方式㊂ROS通过影响多种蛋白激酶或磷酸酶活性,影响蛋白质磷酸化过程,从而调节细胞信号传递㊂其中研究最多的是酪氨酸蛋白激酶/磷酸酶㊂由于该类酶分子中富含氧化还原敏感的半胱氨酸活性位点,ROS对该类酶活性具有重要的调节作用㊂研究发现,ROS可通过激活酪氨酸激酶㊁小Ras蛋白㊁丝裂酶原激活系统等途径促进细胞信号传导作用[14-15]㊂丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是传递细胞外刺激到达细胞核的一系列连续蛋白激酶级联反应中的最后环节,靶分子是转录因子㊂大量实验证明,ROS引起的细胞氧化还原状态的改变可激活由不同MAPK家族成员参与的信号传导通路[16-17]㊂Yang等[18]研究表明,内皮素可以通过氧化应激途径激活Ras蛋白和MAPK途径,调节早反应基因c-fos的表达,从而引起心肌肥大㊂另有研究表明,氧自由基可通过氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)刺激血管紧张素1型受体(AT1R)及其mRNA表达,也可通过刺激内皮素释放,使血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)合成增加,从而促进血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和心肌肥厚性纤维化[19]㊂3中医药通过调节氧化应激干预心肌纤维化近年来,关于心肌纤维化的实验研究逐年递增,但疗效确切且副作用小的药物鲜见㊂而无论中药单体还是中药复方对于心肌纤维化的治疗均可通过多途径㊁多靶点发挥作用,为中医药防治心肌纤维化在临床应用提供实验数据,越来越多的学者从分子机制和实验角度阐释中药抑制心肌纤维化的作用机制㊂3.1中药单体及有效成分3.1.1虾青素对心肌纤维化的抑制作用虾青素,属于含氧类胡萝卜素,是一种含有酮基的类胡萝卜素[20]㊂虾青素分子两端为β-末端基团,含有羟基和酮基,其中央为多聚烯链,含有9个双键,可形成多种顺反异构体㊂正是由于这种特殊结构,一方面使虾青素很容易被光㊁热㊁氧化物等破坏;另一方面也使虾青素具有强大的抗氧化功能[21]㊂陈素琴[22]通过皮下注射异丙肾上腺素构建大鼠心肌纤维化模型,以不同浓度的虾青素连续灌胃3周,进行取材检测相关指标㊂病理组织检测显示,与模型组比较,虾青素低剂量㊁高剂量组心肌组织排列整齐,未见胶原纤维网络,胶原沉积减少;与对照组相比,模型组超氧化物歧化酶-1和超氧化物歧化酶-2显著降低;与模型组相比,虾青素低剂量组和高剂量组超氧化物歧化酶-1和超氧化物歧化酶-2蛋白表达增高㊂细胞实验部分通过AngⅡ诱导心肌成纤维细胞增殖,以不同的虾青素溶液进行干预心肌成纤维细胞增殖,二氢乙锭(DHE)染色显示,与正常组比较,AngⅡ组氧化应激反应增强,而中药虾青素组氧化应激反应减弱㊂动物实验和细胞实验研究证实,虾青素可以通过抑制氧化应激的表达来抑制心肌成纤维细胞的增殖和异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化,进而保护心肌组织㊂3.1.2甜菊苷对心肌纤维化的抑制作用甜菊苷是从甜叶菊中提取的一种天然甜味剂,属于四环二萜类化合物㊂近年来有研究表明,甜菊苷具有降压[23-24]㊁降糖[25]㊁抗肿瘤[26]和抗炎[27]等作用㊂长期的高血压可引起心肌纤维化,甜菊苷在高血压动物和病人身上均显示出明显的降压作用㊂王佳[28]培养小鼠心肌成纤维细胞株M6300细胞,将细胞分为空白组㊁转化生长因子-β1组及甜菊苷高剂量㊁中剂量㊁低剂量组,甜菊苷各剂量组以不同浓度甜菊苷干预M6300细胞,通过蛋白印迹试验(Western Blot)技术㊁反转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测心肌纤维化相关蛋白表达和mRNA含量㊂动物实验通过皮下注射异丙肾上腺素复制大鼠心肌纤维化模型,以不同浓度甜菊苷连续灌胃7d后进行指标检测㊂细胞实验数据表明,甜菊苷可以抑制细胞的Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原Smad2㊁Smad2/3蛋白表达和mRNA含量;动物实验数据表明,不同浓度的甜菊苷干预心肌纤维化大鼠后,与模型组相比,可增加大鼠心肌组织和血清中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)活性,抑制Ⅰ型胶原㊁Ⅲ型胶原以及ɑ-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)㊁Smad2㊁Smad2/3㊁NF-κB p65等蛋白表达㊂实验研究从细胞实验和动物实验两个角度证实了甜菊苷可有效抑制心肌纤维化的进展和心肌成纤维细胞的增殖,保护心肌组织,其机制主要与增加心肌组织的抗氧化活性及抑制NF-κB/转化生长因子β(TGFβ)/Smad 信号通路密切相关㊂3.1.3环黄芪醇对心肌纤维化的抑制作用黄芪是中医传统中药材,具有益气健脾㊁利水消肿功效,现代药理研究证实黄芪可显著提高人体免疫功能,具有抗氧化应激和抗衰老的功效㊂黄芪甲苷是黄芪中的主要活性物质,药代动力学分析发现,黄芪甲苷水解后的单体环黄芪醇(cycloastragenol,CAG)是在生物体内发挥作用的主要活性物质㊂环黄芪醇是现如今唯一被证实的端粒酶的激活剂,其作为端粒酶激活剂在抑制肺损伤㊁抗抑郁㊁增强创伤修复等过程中均发挥作用[29-30]㊂同时,环黄芪醇在抗氧化㊁抗衰老㊁抗炎症等方面也有显著效果[31-32]㊂董雪[33]通过动物实验与细胞实验证实环黄芪醇对心肌纤维化的影响,细胞水平以H9c2为主要效应细胞,异丙肾上腺素诱导心肌细胞肥大,以不同浓度的环黄芪醇干预细胞,检测心肌细胞形态观察环黄芪醇是否可以下调刺激心肌细胞肥大基因;动物实验通过腹腔注射异丙肾上腺素构建心肌纤维化大鼠模型,心脏超声检测心脏功能, Western Blot技术以及RT-PCR技术等检测炎性因子㊁氧化应激以及心肌纤维化指标㊂细胞实验数据结果表明,异丙肾上腺素可以诱导心肌细胞肥大,设置不同浓度的环黄芪醇干预后,免疫荧光检测显示环黄芪醇可以显著抑制异丙肾上腺素诱导的心肌肥大,保护心肌组织㊂动物实验病理组织苏木素-伊红(HE)染色结果显示,与模型组相比,环黄芪醇组心肌组织排列整齐,未见明显病理改变;Masson染色结果显示,环黄芪醇可以减少心肌胶原沉积,心肌组织未见胶原纤维网络㊂RT-PCR结果显示,与模型组比较,环黄芪醇可以降低异丙肾上腺素诱导的一氧化氮合酶(iNOS)㊁还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4) mRNA含量,具有显著的抗氧化活性㊂Western Blot 结果显示,环黄芪醇可以抑制TNF-α㊁白细胞介素(IL)-1β以及NF-κB抑制蛋白α(IκBα)㊁磷酸化IκBα(p-IκBα)㊁p65㊁p-p65蛋白的表达㊂环黄芪醇可抑制异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化,改善心功能,其机制与抑制NOX4和iNOS的表达,降低心脏的氧化应激以及抑制NF-κB和炎性因子的表达密切相关㊂3.1.4丹皮酚和三七总皂苷对糖尿病心肌纤维化的抑制作用丹皮酚又名牡丹酚,是毛莨科植物牡丹的根皮和萝摩科植物徐长卿干燥根或全草的主要有效成分,具有抗炎㊁抗氧化㊁抗肿瘤的作用㊂三七总皂苷是五加科人参属三七的主要有效成分,多用来防治心脑血管疾病㊁降血糖并预防糖尿病并发症㊂贾卓雅[34]实验通过喂养高脂饮食和腹腔注射链脲佐菌素(STZ)复制糖尿病心肌病大鼠模型,设置空白组㊁模型组㊁二甲双胍组㊁丹皮酚组㊁三七总皂苷组以及丹皮酚联合三七总皂苷组,以不同的药物浓度进行灌胃,测量大鼠血糖水平,通过体质指数判断是否造模成功,运用酶联免疫吸附法(ELISA)检测肌酸激酶同工酶(CK-MB)㊁乳酸脱氢酶(LDH)㊁门冬氨酸氨基转移酶(AST),评价大鼠心肌组织是否受损,病理组织HE染色和Masson染色观察大鼠心肌组织病理改变和胶原沉积情况㊂实验结果显示,与模型组比较,各组大鼠体质指数明显上升,而LDH㊁CK-MB㊁AST明显下降,说明中药对大鼠受损心肌组织有改善作用㊂病理组织HE染色和Masson染色显示模型组大鼠胶原沉积明显,心肌组织排列紊乱,大量瘢痕形成,心肌组织坏死,而中药各组心肌组织无大量胶原纤维网,心肌胶原沉积不同程度减轻㊂测定丙二醛(MDA)和SOD含量显示,与模型组比较,其余各组MDA含量下降,SOD含量升高,因此,丹皮酚和三七总皂苷可以抑制氧化应激保护糖尿病心肌纤维化大鼠的心肌组织,延缓心肌纤维化的进展㊂3.1.5木犀草素对慢性心力衰竭心肌纤维化的抑制作用近年来,中药及其提取物的心脏保护作用逐渐被重视,木犀草素为一种具有抗氧化㊁抗炎㊁心脏保护等作用的黄酮类化合物,广泛存在于多种蔬菜㊁水果㊁中草药中[35]㊂体内研究表明,木犀草素可维持心肌细胞钙平衡,减轻缺血/再灌注小鼠的心肌损伤[36],还可降低胶原沉积相关蛋白表达,减轻氧化应激,抑制心肌纤维化,改善异丙肾上腺素引起的心肌损伤[37]㊂吕芳等[38]通过缩窄主动脉手术法建立大鼠心力衰竭模型,设置空白组㊁假手术组㊁木犀草素低㊁中㊁高剂量组及腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK )抑制剂组,通过心脏超声评估大鼠心脏功能,HE 染色和Masson 染色检测心肌组织形态和胶原沉积,ELISA 法检测炎性因子和心肌组织标志物,Western Blot 检测心肌纤维化指标蛋白表达㊂结果显示,与空白组比较,心力衰竭模型组大鼠的心肌组织断裂,心肌排列紊乱,胶原网络沉积,心功能减退,炎性因子IL -1β㊁IL -6㊁NF -κB 等指标表达明显升高,木犀草素干预后可有效抑制炎性因子的表达和NF -κB 的蛋白表达,减轻胶原沉积,提高心脏射血分数,提高大鼠心肌组织中SOD ㊁锰超氧化物歧化酶(MnSOD )㊁谷胱甘肽(GSH )含量㊂实验数据证实木犀草素可能通过活化AMPK/沉默调节蛋白3(SIRT3)通路上调MnSOD 抗氧化蛋白表达,抑制NF -κB 活化,减轻心肌氧化应激和炎症反应,降低慢性心力衰竭大鼠心肌纤维化,提高心脏射血分数㊂中药单体基于氧化应激对心肌纤维化的抑制作用及分子靶标见表1㊂表1 中药单体基于氧化应激对心肌纤维化的抑制作用中药单体 分子靶标作用虾青素TGF β1㊁IL -1㊁IL -6㊁结缔组织生长因子(CTGF )㊁单核细胞趋化蛋白-1(MCP1)㊁SOD1㊁SOD2㊁p -Smad3SOD1ʏSOD2ʏTGF β1ˌCTGF ˌp -Smad3ˌIL -1ˌIL -6ˌMCP1ˌ甜菊苷TGF β1㊁Smad2/3㊁p -Smad2/3㊁NF -κB p65㊁α-SMA ㊁GSH -Px ㊁SOD TGF β1ˌSmad2/3ˌp -Smad2/3ˌNF -κB p65ˌα-SMA ˌGSH -Px ʏSOD ʏ环黄芪醇TGF β1㊁IL -1β㊁NOX4㊁iNOS ㊁NF -κB ㊁TNF -αTGF β1ˌIL -1βˌNOX4ˌiNOS ˌNF -κB ˌTNF -αˌ丹皮酚和三七总皂苷MDA ㊁SOD ㊁核因子E2相关因子2(Nrf2)㊁血红素加氧酶-1(HO -1)SOD ʏMDA ˌNrf2ʏHO -1ʏ木犀草素TNF -α㊁IL -1β㊁IL -6㊁MCP1㊁Smad2/3㊁p -Smad2/3㊁NF -κB p65㊁I κB α㊁p -I κB α㊁SOD ㊁GSH ㊁MnSOD TNF -αˌIL -1βˌIL -6ˌMCP1ˌSmad2/3ˌGSH ʏpSmad2/3ˌNF -κB p65ˌSOD ʏMnSOD ʏ3.2 中药复方3.2.1 燧心胶囊对心力衰竭大鼠心肌纤维化的抑制作用燧心胶囊是由真武汤与陈士铎引火汤 化裁而来,前期临床研究显示,其可提高射血分数,显著改善临床症状[39]㊂郭丹丹等[40]腹腔注射阿霉素制备心力衰竭大鼠模型,分为空白组㊁模型组㊁缬沙坦组及燧心胶囊高剂量组㊁中剂量组㊁低剂量组,予以缬沙坦和燧心胶囊高㊁中㊁低剂量进行灌胃,连续给药8周,麻醉后检测心功能,Masson 染色检测心肌组织和胶原沉积,检测心肌组织中ROS ㊁GSH ㊁SOD 水平㊂结果显示,燧心胶囊组和缬沙坦组可提高心脏射血分数,改善心功能㊂病理检测显示,模型组大鼠心肌组织排列不规则,细胞肥大,细胞间出现大量纤维组织;与模型组比较,中药组和缬沙坦组心肌排列整齐,细胞间轻度肥大,无胶原纤维沉积;与对照组比较,模型组大鼠ROS 水平升高,GSH 和SOD 水平降低;燧心胶囊组和缬沙坦组ROS 水平降低,而GSH 和SOD 水平升高㊂心力衰竭的发生引起心肌组织氧化应激和代谢紊乱,诱导线粒体功能障碍,增加ROS 的表达,导致心肌的坏死㊂燧心胶囊含有抗氧化成分药物,实验从分子角度证实燧心胶囊可降低心力衰竭大鼠ROS 水平,提高GSH 和SOD 水平,提高心脏射血分数,减少胶原纤维沉积,可以通过抑制氧化应激表达减轻心肌纤维化,改善心力衰竭大鼠心功能㊂3.2.2 化瘀方对心肌纤维化的抑制作用化瘀方是血府逐瘀汤的拆方,是由桃仁㊁红花㊁川芎㊁赤芍㊁牛膝5味药组成,前期通过网络药理学筛选,得出化瘀方可能是血府逐瘀汤抑制心肌纤维化的有效成分㊂刘馨等[41]将自发性高血压大鼠分为空白组㊁模型组㊁卡托普利组㊁化瘀方低剂量组㊁中剂量组㊁高剂量组,予以灌胃12周,观察各组大鼠血压变化情况以及心功能情况,检测大鼠心肌组织LDH ㊁肌酸激酶(CK )㊁CK -MB 等心肌损伤标志物,用双硫键巯基蛋白比色法(BCA 法)检测过氧化氢酶(CAT )㊁谷胱甘肽过氧化物酶(GPX )㊁SOD 含量,运用RT -PCR 法和Western Blot 技术检测CAT ㊁GPX ㊁SOD 蛋白表达和mRNA 含量㊂研究结果显示,化瘀方可以提高自发性高血压大鼠的心脏射血分数和短轴缩短率,化瘀方高剂量组降压效果与血府逐瘀汤一致㊂与模型组比较,化瘀方组CK 和CK -MB 显著降低㊂病理组织染色显示,化瘀方组大鼠心肌排列整齐,胶原纤维沉积较少,模型组大鼠心肌纤维排列紊乱㊂模型组大鼠血清和心肌组织中CAT㊁GPX显著低于对照组,化瘀方治疗后显著升高;与模型组比较,化瘀方治疗后血清和心肌组织中CAT㊁GPX mRNA含量升高㊂心肌纤维化发病过程,高血压是导致心室重构的一个重要原因[42]㊂氧化应激既引起血管壁增厚和血管腔狭窄,又损伤内皮细胞,导致内皮功能障碍,血管舒张性降低,增加血管收缩,引起外周血管阻力增加和血压升高[43]㊂实验结果证实,化瘀方可有效控制自发性高血压大鼠血压变化,延缓心肌纤维化的进展,其机制主要与抑制氧化应激密切相关㊂中药复方基于氧化应激对心肌纤维化的抑制作用及靶标见表2㊂表2中药复方基于氧化应激通路对心肌纤维化的抑制作用中药复方处方靶标作用燧心胶囊黄芪㊁附子㊁肉桂㊁红参㊁当归㊁赤芍㊁茯苓㊁猪苓㊁五味子GSH㊁SOD㊁AMPK㊁Nrf2㊁HO-1GSHʏSODʏAMPKʏNrf2ʏHO-1ʏ化瘀方桃仁㊁红花㊁川芎㊁赤芍㊁牛膝CAT㊁GPX㊁SOD㊁LDH㊁CK-MB CATʏGPXʏCK-MBˌ4小结目前,对于心肌纤维化的机制研究主要包括细胞外基质(ECM)作用㊁肾素-血管紧张素-醛固酮系统的持续激活㊁心肌纤维化相关细胞因子的作用(如TGF-β1㊁血小板衍生生长因子㊁CTGF等)㊁细胞内Ca2+以及与心肌纤维化相关的非编码RNA㊂近年来,心肌纤维化的研究热点主要集中在药物有效成分及作用机制层面,其中氧化应激㊁心功能㊁炎症反应为潜在研究热点[44]㊂研究表明,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)㊁血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)㊁β受体阻滞剂㊁他汀类药物均具有抗心肌纤维化的作用,但因其副作用病人临床受益有限[45]㊂而中医药针对心肌纤维化的复杂分子机制,可以作用于多种细胞因子及信号分子网络而发挥作用[46-47]㊂未来应重点探索中药成分以诱导细胞产生内源性保护物质,减轻氧化应激对心肌组织的损伤,深入研究且阐明具体作用机制,使研究成果快速转化用于临床,为中医药防治心肌纤维化提供数据支持㊂参考文献:[1]ZHAO X,KWAN J Y Y,YIP K,et al.Targeting metabolicdysregulation for fibrosis therapy[J].Nature Reviews 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