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急性心肌梗死后心肌纤维化过程中MAPK信号通路的作用机制摘要】急性心肌梗死后心肌因缺血缺氧、炎症反应等因素发生局部心肌细胞凋亡，心肌成纤维细胞增殖和以胶原纤维为主的细胞外基质增多取而代之，心肌纤维化发生。
心肌纤维化是心肌重塑持续发展和难以逆转的重要原因，同时也是导致心律失常和心力衰竭的主要病理基础。
心肌梗死部位的炎性反应可激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，MAPK是生物体内介导刺激信号从细胞膜传递到细胞核内进而产生一系列反应的重要信号转导系统之一，参与介导细胞生长、发育、分裂和分化等多种生理及病理过程。
干预MAPK信号通路对心肌纤维化乃至多种心血管疾病的防治提供了一个新的治疗思路。
【关键词】急性心肌梗死；心肌纤维化；丝裂原活化蛋白激酶；信号通路【中图分类号】R54 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）07-0006-03【Abstract】Due to the ischemia and hypoxia,inflammatory reaction and other factors after acute myocardial infarction,cardiocytes are replaced by the cardiac fibroblastsand extracellular matrix.Myocardial fibrosis is an important reason of myocardial remodeling,and it is also the main pathological basis of arrhythmia and heartfailure.The inflammatory response in the infarct site activates the mitogen activated protein kinase (MAPK) signaling pathway,which of the important signal transduction systems that mediates the transfer of stimulus signals from the cell membrane to the nucleus.They are involved in many physiological and pathological processes such ascell growth, development, division and differentiation.The intervention of MAPK signaling pathway provides a new treatment for myocardial fibrosis and other cardiovascular diseases.【Key words】Acute myocardial infarction;Myocardial fibrosis;Mitogen-activated protein kinase;Signal path急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后心肌缺血缺氧，导致大量心肌细胞的不可逆损失，引起心肌炎症、纤维化，甚至心脏功能障碍。
心脏纤维化发病机制及治疗的研究进展李阳;步睿;王晓云【摘要】心血管疾病(CVD)是世界范围内导致死亡的主要原因之一,而心脏纤维化几乎与所有的心血管疾病都有密切关系,尤其是心肌梗死和心力衰竭.纤维化本身是创伤愈合和组织修复的一种适应性反应,然而,它的持续激活是非常有害的,可以使心脏发生结构改变和功能衰竭而导致死亡.但目前尚无有效的治疗方法来逆转纤维化的进展,反映了对心肌纤维化机制认识的不全面,如果可以更好的认识心脏纤维化的发生机制,将有助于探索新的治疗方法来干预纤维化的发生、发展.本文旨在在心脏纤维化病理生理学基础上,总结目前心脏纤维化主要的细胞和分子机制及治疗的相关研究进展.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2018(047)012【总页数】3页(P9-11)【关键词】心脏纤维化;发病机制;治疗【作者】李阳;步睿;王晓云【作者单位】150001 哈尔滨医科大学附属第四医院;150001 哈尔滨医科大学附属第四医院;150001 哈尔滨医科大学附属第四医院【正文语种】中文【中图分类】R543心脏纤维化最初被认为是一种适应性的保护机制，然而随着时间的推移发现纤维化可导致不可逆的心室重塑，显著损害心脏功能。
随着人口的老龄化加剧，心脏纤维化相关的心血管疾病(cardio vascular diseases,CVD)的发生率和病死率不断上升，降低CVD患者的生活质量，增加医疗花销。
因此，如有可以对心肌纤维化机制有更明确的认识，将提高对于心肌纤维化的认识和治疗进程。
一、心脏纤维化的概述心脏纤维化是指各种原因所致的细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)成分在心脏的过度产生和沉积导致心脏发生严重的瘢痕化、组织僵硬和功能受损。
心肌细胞的损伤和死亡导致心脏结构和功能的缺陷，心脏组织必须在细胞水平上重塑以满足人体的生理需求。
心肌细胞的缺血和死亡激活了心脏的急性修复传导通路，该修复过程可以分为两个阶段。
心肌纤维化的发病机制和治疗进展心肌纤维化是心肌细胞外基质过度沉积导致的心脏病理性改变，导致这一改变的发病机制尚不清晰。
因此，心肌纤维化的治疗方式的研究仍受限制。
本文阐述了近年来对心肌纤维化发病机制——主要包括生长因子、成纤维细胞及其代謝、神经激素系统、炎症反应的异常以及非编码RNA等方面的研究进展，为进一步研究心肌纤维化的潜在分子发病机制及治疗靶标提供了基础。
本文进一步综述了中医药防治心肌纤维化的研究现状，以期能够为临床提供更多用药依据，促进中医药治疗心血管疾病的发展。
标签：心肌纤维化；发病机制；中医药；治疗心血管疾病是如今世界慢性疾病之首，而心肌纤维化是心血管疾病的公共病理阶段。
现普遍认为，心肌纤维化是心脏中胶原蛋白过度生成、沉积，导致瘢痕组织过度增生的一种心脏病理性改变。
增生的主要原因是肌成纤维细胞高度表达α-SMA、生成细胞外基质（ECM）异常。
当心肌损伤时，心肌细胞坏死、凋亡，而肌成纤维细胞激活，启动组织修复。
正常修复程序完成后，肌成纤维细胞消失，而在异常情况下，肌成纤维细胞持续存在，最终导致心肌纤维化[1]。
心肌纤维化的具体机制的不明确，药物疗效的不完善，使心肌纤维化研究成为心血管疾病领域的热点，也是国家自然基金2016年重点项目的重点支持方向。
1 心肌纤维化的发病机制研究发现，心肌纤维化与各种生长因子如转化生长因子-β（TGF-β）的产生和分泌、基质金属蛋白酶（MMP）及其机制因子（TIMP）的失衡、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）以及炎症反应、非编码RNA（ncRNA）的调控等有着密切的关系。
1.1 TGF-βTGF-β超家族是一类重要的多功能生长因子，不仅介导细胞的生长、增殖、分化，而且在创伤愈合、细胞外基质（ECM）的形成等方面具有重要作用。
TGF-β信号通路被认为是组织修复和纤维化的最后公共通路。
TGF-β包括三种异构体，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，最初这三种异构体以复合体的形式与休眠TGF-β结合蛋白（LTBP）结合，LTBP水解即可释放出具有生物活性的TGF-β[2]。
•综述•心肌梗死后心肌纤维化的研究进展【摘要】 心肌纤维化是心肌梗死后主要的病理过程，特征是细胞外基质合成和降解失衡，而成纤维细胞和肌纤维母细胞在此过程中起重要作用。
心肌梗死后，梗死区域替代性纤维化可以减少梗死区域进一步的扩张，维持心室结构完整性，防止心室壁破裂；而非梗死区域的反应性纤维化，则会改变心室顺应性，增加心室壁的硬度，影响心脏的收缩和舒张功能。
因此，心肌梗死后理想的治疗是抑制非梗死区域反应性纤维化、诱导梗死区域心肌再生，从而改善心功能。
【关键词】 成纤维细胞； 肌纤维母细胞； 替代性纤维化； 反应性纤维化； 再生DOI ：10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2018.02.009基金项目：国家自然科学基金（81270197，81470381，81770262）； 江苏省重点研发计划社会发展项目资助（BE2015663）作者单位：225001 扬州大学附属医院心血管内科通信作者：龚开政，Email ：yungkzh@姚德山 张振刚 龚开政Progress in research of myocardial fibrosis after myocardial infarction Yao Deshan, Zhang Zhengang, Gong Kaizheng. Department of Cardiology, the Affiliated Hospital of Yangzhou University, Yangzhou 225001, ChinaCorresponding author: Gong Kaizheng, Email: yungkzh@【Abstract 】 Myocardial fibrosis is the main pathological process during the post-myocardial infarction phase (post-MI), which is characterized by the imbalance between extracellular matrix (ECM) synthesis and degradation, in which fibroblasts and myofibroblasts play an important role. Replacement fibrosis can reduce the further expansion of the infarction area, maintain ventricular integrity, and prevent ventricular wall rupture after MI. However, reactive fibrosis in the infarct border zone and in the remote uninjured myocardium leads to altered chamber compliance and increased ventricular stiffness, thereby compromising cardiac output. Therefore, an ideal therapy for MI-induced cardiac injury would combine the inhibition of reactive fibrosis (and other remodeling processes) in non-infarct areas with the induction of the regeneration of the infarcted myocardium to improve heart function.【Key words 】 Fibroblasts; Myofibroblasts; Replacement fibrosis; Reactive fibrosis; Regeneration 随着急性心肌梗死救治水平的提高，患者的早期死亡率明显下降。
心肌梗死后心肌纤维化分子机制研究进展沈伟伟;于俊民【摘要】心肌梗死后心肌纤维化是心肌的一种自我修复过程.心肌纤维化的病理生理基础与多种心血管疾病相似,是心室重构难以逆转及持续发展的重要原因.心肌纤维化发生机制复杂,除肾素-血管紧张素-醛固酮系统、多种细胞因子、气体信号分子等参与外,自噬、微RNA等亦对其发生、发展产生影响.心肌纤维化可导致心力衰竭、心源性猝死的发生,探讨心肌梗死后心肌纤维化发生的分子机制对改善患者预后有重要意义.%Myocardial fibrosis after myocardial infarction is a self-repair process of myocardium.The pathophysiogical basis of myocardial fibrosis is similar to diversified cardiovascular diseases,which is an important reason for the irreversible and sustained development of ventricular remodeling.The mechanism of myocardial fibrosis is complicated,which includes not only the occurrence and development of renin-angiotensin-aldosterone system,cytokines,gas signal molecules,but also autophagy and microRNAs.Myocardial fibrosis can lead to heart failure and sudden cardiac death,so it is of great significance to improve the prognosis of patients by discussing the molecular mechanism of myocardial fibrosis after myocardial infarction.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)007【总页数】5页(P1249-1253)【关键词】心肌梗死;心肌纤维化;分子机制【作者】沈伟伟;于俊民【作者单位】哈尔滨医科大学附属第四医院老年病科一病房,哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第四医院老年病科一病房,哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R54心肌纤维化是指心肌组织中胶原纤维过量沉积、各型胶原比例失调以及排列紊乱。
在循环系统，当心肌因缺血、炎症、衰老等原因受损时，局部心肌细胞凋亡，取而代之的是心肌成纤维细胞增殖和以胶原纤维为主的细胞外基质增多，心肌纤维化发生[1]。
心肌纤维化包括修复性纤维化和反应性纤维化。
修复性纤维化是对心肌纤维坏死的反应，常见于病毒性心肌炎和心肌梗死等，而反应性纤维化则是对炎症、心肌负荷过重的反应。
在某些疾病中两种心肌纤维化常同时存在，如心肌梗死的病变区域为修复性纤维化，梗死外周则为反应性纤维化，心肌纤维化是心肌梗死预后的重要影响因素。
65岁以上女性心肌梗死患者5年后的猝死率为8%，心力衰竭的发生率为23%[2]，心肌梗死后心肌纤维化分子机制的研究对提高患者生存率有重要临床价值。
现就心肌梗死后心肌纤维化分子机制的研究进展进行综述。
心肌纤维化是心肌梗死后心脏功能恶化的主要病理基础。
心肌梗死后心肌损伤，组织缺血缺氧导致血流动力学改变及心室内压升高，进而引起神经体液内分泌、交感神经系统异常兴奋，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统存在于血液循环及心肌组织中，可以使血管收缩，醛固酮分泌增加，同时肾素-血管紧张素-醛固酮系统还可促进生长因子合成，使细胞外基质分泌增加，调节体内细胞增殖、分化及组织修复。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活是心肌梗死后心肌纤维化发生的关键因素，血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)和醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的主要生物学效应分子。
AngⅡ可增加冠状动脉血管的通透性，使循环中的大分子物质(如血小板源性生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等)渗入心肌间质，刺激成纤维细胞合成和分泌胶原[3]；同时，AngⅡ通过激动其1型受体使多种丝裂原活化蛋白激酶活化，促进心肌成纤维细胞增殖，增加Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的含量，影响心肌纤维化过程[4]。
醛固酮是独立于AngⅡ的心血管病危险因素，主要与盐皮质激素受体以及非盐皮质激素受体结合，直接或间接发挥促心肌纤维化作用。
Hung等[5]证实，醛固酮可通过诱导基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)抑制剂1的表达，降低MMP1活性，促进胶原蛋白聚集及心肌纤维化。
2.1 胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1) IGF-1为单链多肽，大部分存在于血液中，心脏、肝脏及内皮细胞等均可分泌，主要与IGF结合蛋白结合，完成血液与组织中的转运，受生长激素、胰岛素、甲状腺激素、白细胞介素1、蛋白激酶C、内皮素1等各种活化因子调节。
van Eickels等[6]研究证实，IGF-1与其受体结合后，激活信号转导通路(如丝裂原活化蛋白激酶)，促进心肌成纤维细胞增殖分化，参与心肌肥厚和纤维化的过程。
Kamide等[7]发现，IGF-1通过蛋白激酶途径，刺激AngⅡ 1型受体的表达，增加醛固酮水平；而AngⅡ可促使心肌组织IGF-1及其受体合成增加[8]。
吴海英[9]观察发现，氯沙坦钾可能通过阻断肾素-血管紧张素系统使AngⅡ生成减少，抑制IGF-1的表达，阻断IGF-1刺激心肌细胞肥大和纤维化的作用，逆转左心室肥厚。
Galie和Stegemann[10]在大鼠心肌纤维化模型中发现，缺氧可诱导成纤维细胞分泌IGF-1和血管内皮生长因子显著增加，以促进缺血心肌形成旁分泌环境，介导纤维化过程。
Wang等[11]研究小鼠心肌梗死模型时发现，核因子κB可直接上调IGF-1的转录，导致IGF-1表达增加，进而参与内源性心肌修复。
2.2 半乳糖凝集素3(galectin-3，Gal-3) Gal-3属于嵌合型半乳糖凝集素，可与细胞外基质、细胞表面分子和胞内糖蛋白相互作用，参与细胞黏附、增殖、活化、凋亡，通过刺激巨噬细胞和纤维母细胞介导心、肾、肺、肝等器官的炎症反应，影响脏器纤维化等病理过程。
心肌梗死后中性粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞及成纤维细胞均能通过非经典途径分泌Gal-3，Gal-3是心肌梗死后心肌纤维化发生过程中的活跃性细胞分子，可作用于成纤维细胞，启动纤维化过程[12]。
Gal-3是多功能的细胞因子，可与不同的多糖、蛋白配体结合，激发MMPs的产生，调节心肌纤维化和重构[13]，并参与心肌中的巨噬细胞、肥大细胞聚集，增加心肌间质、血管周围纤维化及心肌胶原蛋白沉积。
Gal-3可将静止的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，促使后者分泌基质蛋白(如胶原蛋白、纤维连接蛋白)，加重心肌纤维化程度[14]。
Gal-3可通过转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)/Smad3信号通路诱导心肌组织发生炎症反应和纤维化，并介导醛固酮引起的心肌纤维化机制[15]。
Meijers等[12]观察发现，大鼠心肌梗死时Gal-3水平升高，且与MMP抑制剂1、Ⅰ 型和Ⅲ 型胶原信使RNA表达增加以及肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等炎性标志物水平上升有关，而螺内酯、依普利酮等盐皮质激素受体拮抗剂作用于Gal-3信号通路则可减弱梗死后心肌纤维化。
Singsaas等[16]证实，心肌梗死患者血清中的Gal-3水平与老年心肌梗死面积、左心室重构等相关。
van der Velde等[17]发现，在心肌梗死的初始阶段，Gal-3可上调胶原蛋白，防止左心室扩张及左心室射血分数降低。
2.3 Apelin-13 Apelin是血管紧张素受体相关蛋白的内源性配体，为体内关键性调节肽，由脂肪细胞分泌。
Apelin-13为Apelin家族最具有活性的亚型之一，广泛分布于心、脑、肾、胃等器官，Apelin水平变化与多种病理过程相关。
徐小红和朱智明[18]提出，外源性Apelin可改善肺动脉高压和肺血管重构。
Apelin和AngⅡ存在31%同源性，但Apelin可降低心率、血压，改善心肌纤维化，与An gⅡ的生理学效应截然不同[19]。
Apelin-13可阻碍AngⅡ诱导胶原蛋白生成，并降低 TGF-β、结缔组织生长因子的活性[20]，抑制核因子κB的信号表达[21]，而核因子κB及其介导的信号转导通路可通过炎症反应参与心肌纤维化和细胞外基质重构的过程。
同时，Apelin-13还可能通过调节MMP-2/MMP抑制剂1，抑制细胞外基质合成，促进心肌细胞外基质成分降解，抑制心肌重构及心肌纤维化[22]。
Apelin可抑制TGF-β对成肌纤维细胞的刺激，使α-平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白水平降低，阻碍心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，延缓心肌纤维化及重构的发生、发展[23]。
Azizi等[24]证实，Apelin-13可与血管紧张素受体相关蛋白受体结合，增加血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体2的表达，动员内皮细胞迁移、增殖，促进心肌血管生成，恢复缺血区血供，改善间质纤维化及心功能。
王俊杰等[25]研究发现，缺氧可促使心肌细胞表达Apelin信使RNA和蛋白，而Apelin可能是作为一种代偿性机制保护心肌细胞免于缺氧损害。
2.4 肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF) HGF是唯一可抑制纤维化的生长因子[26]，在心、脑、肺、胃、胰及肾等器官均有表达。
HGF主要与位于细胞表面的HGF受体结合发挥效应，同时也受其他因素影响。
白细胞介素1、血小板源性生长因子、粒细胞集落刺激因子及碱性成纤维细胞因子等均可促进HGF表达，而糖皮质激素、TGF等则可抑制其表达[27]。
Sonnenberg等[28]在大鼠心肌梗死模型中发现，HGF片段可有效增加MMP-1信使RNA水平，减少TGF-β1生成，介导基质重构及心肌纤维化。
马东宇等[29]亦证实，在自发性高血压大鼠模型中，HGF可通过抑制TGF-β1减少细胞外基质的生成，同时激活MMP-1的活性，降低自发性高血压心肌纤维化。
HGF还可通过磷脂酰肌醇3-激酶和丝裂原活化蛋白激酶通路提升内皮性一氧化氮合酶活性，显著增加一氧化氮的生成，抑制心肌纤维化[30]。
