马来酸桂哌齐特

国家标准
另一方面，四环制药利用其在国内独家生产销售该药品的地 位，先后多次修订该药品的国家标准。
根据我国的药品注册管理制度，在药品监管部门已经对四环 制药生产的马来酸桂哌齐特颁布国家标准的情况下，其他制 药企业仿制该药品，其药品标准不得低于四环制药颁布的该 药品标准的最新版本。
由于药品标准的不断提高，从该药2002年上市到2015年3月， 马来酸桂哌齐特仍是国内的独家产品，且为四环制药的核心 品种。
“标准必要专利”（Standard-Essential Patents，简称 SEP）， 指实施某项标准必不可少的专利。当专利被纳入标准之前， 专利许可费受到竞争的限制，即如果许可费率过高，被许可 人可自行研发可替代技术或寻求获得其他可替代技术的许可； 当专利被纳入标准之后，由于生产符合标准的产品必须实施 标准中所包含的专利技术，前述源于竞争的限制荡然无存， 专利权人则据此获得巨大的市场控制力，因而产生两个问题。
其中的确没有提及强制性国家、行业或者地方标准。而现行 法律规定及制定药品标准的国家标准组织并没有要求专利权 人在将其专利纳入国家标准之时，须向任何愿意实施该专利 的实施方做出公平、合理、无歧视的许可承诺。然而，以此 为由就认为齐鲁制药的“标准必要专利抗辩”不能成立，真的 合理吗？
所谓“公平、合理、无歧视”，即 FRAND（Fair, Reasonable, and Non-discriminatory），是标准化组织（Standard-setting Organizations, SSOs）多年来的一项知识产权许可政策，通常 指标准必要专利权人在许可过程中所遵守的“公平、合理、 无歧视”的许可义务。
国内主流观点曾认为强制性标准中的技术知识是一种公共资 源。
2005 年我国标准化管理委员会公开发布的《国家标准涉及专 利的规定（暂行）》（征求意见稿）就秉承了这种认识。征 求意见稿第三条规定“强制性国家标准不应含有专利，推荐 性国家标准原则上不反对标准中含有专利”，由此完全否定 在国家强制性技术标准之中纳入专利技术。
齐鲁制药因欲制造与四环制药“克林澳”、“安捷利”同类的马 来酸桂哌齐特药品，向四环制药寻求相关专利实施许可，遭 到后者拒绝。齐鲁制药获得马来酸桂哌齐特原料药及注射液 制剂的生产批文后参加了 2015 年内蒙古自治区医疗卫生机 构药品集中采购招标，其生产的“马来酸桂哌齐特注射液”入 围集中采购名录。
2010年5月18日和2010年6月23日，齐鲁制药分别向山东省药 品监管部门提交马来酸桂哌齐特原料药及马来酸桂哌齐特注 射液的注册申报资料（6类），当时申报的药品标准不涉及 桂哌齐特氮氧化物，但齐鲁制药于2012年8月1日收到CFDA 关于桂哌齐特原料药和注射液的补充通知（批准文号为 CYHS1000462和CYHS1000620/621），要求对原料药和注射 液中氮氧化物杂质进行补充研究。最终，齐鲁制药于2015年 6月获批生产该药品时，根据药品注册管理的强制要求，统 一执行四环制药修订后形成的新版马来酸桂哌齐特药品标准。
在此期间，国家药物审评中心于2012年7月18日发布《马来 酸桂哌齐特及注射液仿制申请的评价原则》中说明：“马来 酸桂哌齐特存在潜在的安全性风险（粒细胞缺乏和白细胞减 少），分析其原因可能有以下两种：1.马来酸桂哌齐特本身 可能会导致以上安全性问题，……2.马来酸桂哌齐特本身不 会导致安全性问题，而是其中所含的杂质可能会导致安全性 问题。……马来酸桂哌齐特存在潜在的安全性风险，但目前 产生该风险的原因是制剂本身还是其中的杂质，尚不明晰， 而且该产品原批准的适应症过于宽泛，如果在审的马来酸桂 哌齐特注射液都按照普通的仿制药注射液免临床、批准上市， 则可能会放大该产品的风险。故，要求马来酸桂哌齐特注射 液的仿制药申请在药学研究充分的前提下进行临床研究。”
呼市中院认为：首先，专利法解释二第二十四条适用的范围 为“推荐性国家、行业或者地方标准”，而本案所涉的四环制 药参与制订的标准系由国家食品药品监督管理总局发布、国 家药典委员会审定的关于药品的国家标准，依照《中华人民 共和国标准化法》第七条及《中华人民共和国药品管理法》 第三十二条之规定，该标准系强制性标准，而不属于推荐性 标准。其次，根据《药品注册管理办法》第十八条之规定， 任何一个申请注册药品的厂家（包括仿制药和新药）在向国 家药监局提交药品注册申请时，都必须提交对其他企业不构 成专利侵权的声明。齐鲁制药在就涉案马来酸桂哌齐特原料 药产品、注射液产品提交注册申请时，有义务对相关专利检 索以避免构成对他人专利权的侵犯。第三，现行法律规定及 制定药品标准的国家标准组织没有要求专利权人在将其专利 纳入国家标准之时，须向任何愿意实施该专利的实施方做出 公平、合理、无歧视的许可承诺。故而，齐鲁制药的“标准 必要专利抗辩”不能成立。
齐鲁制药的上述行为，引发了四环制药的起诉。
相关诉讼和无效案
四环制药分别在内蒙古和山东起诉了齐鲁制药，理由是齐鲁制药侵犯其 在马来酸桂哌齐特药品上享有的专利权。
齐鲁制药向专利复审委申请宣告四环制药持有的专利 ZL200910176994.1“桂哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途”（“994”）、 ZL201110006357.7“一种安全性高的桂哌齐特药用组合物及其制备方法和 其应用”（“357”）、ZL200810093966.9 “马来酸桂哌齐特晶型及其制备方 法”（“966”）以及 ZL200610103455.1“马来酸桂哌齐特改进的制备方法” （“455”）发明专利无效。后两者是在山东起诉涉及的专利，最终被宣告 全部无效，导致了济南中院作出一审裁定中止诉讼，由此在山东的诉讼 告一段落。然而，在内蒙古的诉讼涉及的994、 357专利却没有无效成功。 最终，内蒙古呼和浩特市中级人民法院（下称“呼市中院”）于 2017 年 1 月作出（2015）呼民知初字第 00130 号判决，认定齐鲁制药公司构成专 利侵权并同时颁发禁令，判令其立即停止制造、使用涉案马来酸桂哌齐 特原料药；立即停止制造、许诺销售涉案马来酸桂哌齐特注射液；立即 停止制造桂哌齐特氮氧化物、立即停止使用桂哌齐特氮氧化物作为对照 品。
上市情况
1974年，法国狄朗药厂在法国将该药推向市场，临床上主要用于脑血管 疾病的治疗。此后，该药在西班牙、意大利、日本和韩国上市。但自 1986年开始，马来酸桂哌齐特因安全性和有效性问题分别从西班牙、法 国和意大利撤市。1999年，日本药审机构提出，需要对包括马来酸桂哌 齐特在内的四种药物重新进行临床试验来证明其疗效。第一制药没有启 动重新临床研究，故该药自2000年起在日本也等同于退市。
销售情况
根据四环制药2015 年年报信息，心脑血管药物占该公司总收益的94.7%，核心产品克林澳 （2mL:80mg/支）、安捷利（10mL:320mg/支）销售额分别为 4.7 亿元、1.3 亿元，是临床 上治疗脑血管疾病的一线药物，尤其适用于脑动脉硬化、短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、 脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症。
由于当时只有四环制药一家上市产品，CDE的发文使得其他 仿制药企业的药品上市进程因此延缓。
两年半后，在四环制药并未提供临床研究结果，也未见其他 仿制药企业临床研究结果的前提下，2015年3月，福建金山 生物制药股份有限公司（下称福建金山）成为第二家获批该 药品的企业。随后，齐鲁制药的该品种也免临床获批上市。
专利挟持和专利许可费叠加，导致标准必要专利许可谈判成 本剧增，标准实施成本随之飙升。由于标准必要专利权人在 许可方面拥有巨大的谈判能力，这种能力大部分并非源于其 专利技术自身的价值，而是源于整个产业的参与者前期已经 付出的不可恢复的总投资，因此当标准被制定出来后，如果 专利权人宣称其专利对于标准的适用是必不可少的，则该专 利即为标准必要专利，要受到 FRAND 许可承诺的限制。
然而，故事远远没有结束……
齐鲁制药向北必要专利相关诉讼 纠纷中的一个新套路。这还要从内蒙古呼市中院的判决说起。
被告齐鲁制药主张涉案专利属于标准必要专利，应当适用最 高人民法院《关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问 题的解释（二）》第二十四条的规定，即如果四环制药未尽 到“披露义务”和“公平、合理、无歧视”的许可义务，则不能 请求禁令救济。药品标准相关专利是否适用上述司法解释的 规定，是本案双方当事人重点讨论和法院重点审理的焦点问 题。
法国狄朗药厂的马来酸桂哌齐特注射液（商品名Vasodista）于1992年获 准进口中国，但后来未见进口品的销售或报道。四环制药是国内首家仿 制该药品的企业，于2002年4月获准生产销售马来酸桂哌齐特药品（包括 原料药和注射液）。作为首仿产品，四环制药生产的药品被药品监管部 门给予新药保护（4类），保护期至2008年4月结束。在新药保护期内， 药品监管部门不再批准其他制药企业仿制该药品。
最高人民法院《关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干 问题的解释（二）》第二十四条的规定中有如下规定：
推荐性国家、行业或者地方标准明示所涉必要专利的信息， 专利权人、被诉侵权人协商该专利的实施许可条件时，专利 权人故意违反其在标准制定中承诺的公平、合理、无歧视的 许可义务，导致无法达成专利实施许可合同，且被诉侵权人 在协商中无明显过错的，对于权利人请求停止标准实施行为 的主张，人民法院一般不予支持。
但获批1年之后，国家食品药品监督管理总局又在2016年6月 27日分别发函给北京市、福建省、山东省食品药品监督管理 局，要求四环制药、福建金山和齐鲁制药于2018年6月30日 前完成本品上市后的临床研究工作，并提出补充申请上报总 局。逾期未完成临床研究的，一律停止本品生产销售。
药物临床试验登记与信息公示平台：四环制药、福建金山、 齐鲁制药（招募中）、辽宁海思科、湖南一格。
部分相关专利
2008 年4月，四环制药享有的新药保护期届满后，陆续申请 了多项与该药品相关的专利，包括：（1）2009年9月29日提 出的专利号为ZL200910176994.1（“994”）、发明名称为“桂 哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途”的发明专利；（2） 2009年11月13日提出的专利号为ZL201110006357.7（“357”）、 发明名称为“一种安全性高的桂哌齐特药用组合物及其制备 方法和其应用”的发明专利。此两项专利均要求享有2009年8 月17日的相同优先权。其中，357专利还在提出了专利号为 ZL200910180174X（“174”）的分案申请并获授权。