mettl3 甲基转移酶结构域

N 6-甲基腺苷(N 6-methyladenosine,m 6A)是所有RNA 中最丰富的表观遗传修饰方式[1-2]。

m 6A 修饰是一个动态且可逆的过程,m 6A 甲基化主要由甲基转移酶样3(methyltransferase-like 3,METT-L3)和METTL14完成;m 6A 去甲基化主要由脂肪量和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity associatedprotein,FTO)以及alkB 同源物5(alkB homolog 5,ALKBH5)执行;发生m 6A 修饰的RNA 被YTH 结构域蛋白家族(YTHDF1/2/3、YTHDC1/2)和胰岛素样生长因子2mRNA 结合蛋白1/2/3(insulin-like growth factor 2mRNA-binding protein 1/2/3,IGF-2BP1/2/3)等m 6A 阅读蛋白识别,进而影响RNA 剪DOI:10.16605/ki.1007-7847.2022.07.0172m 6A 修饰在哺乳动物生理发育与疾病发生中的功能和机制谢梅英1,侯连杰2*(1.广东生态工程职业学院,中国广东广州510520;2.广州医科大学附属第六医院,中国广东清远511518)摘要:基因时空特异性表达在机体发育和疾病发生中起重要调控作用。

N 6-甲基腺苷(N 6-methyladenosine,m 6A)是真核生物RNA 中最常见的表观遗传修饰方式。

m 6A 修饰通过改变RNA 结构、RNA 与RNA 结合蛋白的相互作用,调控RNA 剪接、亚细胞定位、翻译和稳定性等过程,保证基因及时准确的表达。

研究表明,m 6A 不仅在机体发育中发挥重要作用,其功能障碍通过改变细胞功能,参与多种疾病的发生。

本文总结了m 6A 修饰在哺乳动物生理发育与疾病发生中的功能和机制,以期为m 6A 修饰进行转化研究和临床治疗应用提供理论依据。

METTL3介导 m6A修饰对动脉粥样硬化的影响及机制探讨摘要：目的探究METTL3介导的m6A修饰对巨噬细胞源性泡沫细胞的影响及潜在机制。

方法建立小鼠高脂血症模型，建模成功后取小鼠心脏做主动脉瓣冰冻切片，培养THP-1单核细胞，甲基化定量试剂盒检测泡沫细胞内METTL3及整体m6A水平。

结果 METTL3在人As斑块和小鼠主动脉As斑块中广泛表达。

结论METTL3可能通过介导BAX mRNA上m6A修饰，抑制细胞凋亡，促进As斑块发生发展。

关键词：METTL3 动脉粥样硬化 N6-甲基腺苷修饰As是心脑血管疾病发生发展的重要病理生理进程，也是心脑血管事件的主要诱因。

巨噬细胞源性泡沫细胞对As发生发展起重要作用。

巨噬细胞在内皮下吞噬大量的修饰ox-LDL，巨噬细胞就转变成为超载脂质的泡沫细胞。

泡沫细胞的增殖和凋亡对于As的演变和预后具有重要的影响[1]。

近年来研究发现，基因水平修饰对于心血管疾病的调控已被广泛认可。

N6-甲基腺嘌呤修饰(N6-methyladenosine，m6A)修饰作为mRNA上最丰富的化学修饰，参与调控mRNA的剪接、出核转运、翻译和稳定性等，在RNA加工代谢中发挥重要的调控功能[2]。

甲基转移酶复合体(WTAP/METTL3/METTL14)是催化m6A修饰发生的关键调节酶[3,4]。

METTL3(methyltransferase like 3, METTL3)亚基是m6A甲基转移酶复合体中的核心组分。

METTL3已被证明参与调控胚胎发育，干细胞异常增殖，癌症等多种疾病的发生发展[5]。

METTL3过表达可以抑制脂肪水平并降低胞内甘油三酯。

为了证实METTL3与As的联系，本实验探讨METTL3对巨噬细胞源性泡沫细胞调节信号通路的影响，阐明METTL3调控巨噬细胞源性泡沫细胞的机制，明确m6A修饰在调节As中的作用。

As是心血管疾病发生发展的病理生理基础，关于As的发病机制存在多种学说，其中关于As的发生发展中炎症细胞的重要性被广大学者广泛认可。

mettl3 甲基转移酶结构域
mettl3甲基转移酶结构域是指甲基转移酶家族成员mettl3的结构域，包括了核心结构域和辅助结构域。

mettl3是一个重要的RNA N6-甲基腺苷甲基转移酶，参与了许多生物学过程，如RNA翻译、RNA稳定性和细胞分化等。

mettl3的核心结构域是一个具有S-adenosyl-L-methionine结合位点的Rossmann折叠结构域，该结构域是mettl3催化反应的关键部分。

辅助结构域包括了许多功能模块，如RNA结合结构域、蛋白质-蛋白质相互作用结构域等，这些结构域为mettl3的底物特异性、催化效率和底物特异性提供了重要的支持。

研究mettl3甲基转移酶结构域的结构和功能对于深入理解其在RNA修饰和相关生物学过程中的作用具有重要的意义，也有望为相关疾病的治疗提供新的靶点和策略。

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METTL3对人绒毛膜滋养层细胞增殖、迁移、侵袭及PI3K /AKT 信号通路蛋白的调控作用吴黄琪1，2，孙萍1，杜鑫1，郭伟11 山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）妇产科 山东第一医科大学第一附属医院腹腔镜技术实验室，济南250014；2山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部摘要：目的　探讨甲基转移酶样蛋白3（METTL3）在子痫前期（PE ）患者胎盘组织中的表达，并分析METTL3对人绒毛膜滋养层细胞增殖、迁移、侵袭的影响及机制。

方法　选择行剖宫产分娩的PE 产妇15例、行剖宫产分娩的正常产妇15例。

收集PE 产妇及正常产妇胎盘组织，采用qRT -PCR 法检测METTL3 mRNA 表达水平。

取人绒毛膜滋养层细胞HTR -8/Svneo ，分为空白对照组、空载对照组和过表达METTL3组，空白对照组正常培养，空载对照组感染阴性对照慢病毒，过表达METTL3组感染过表达METTL3慢病毒。

采用CCK -8法观察三组细胞增殖能力，Tran⁃swell 实验观察细胞迁移和侵袭能力，Western blotting 法检测细胞p -PI3K 、p -AKT 蛋白表达水平。

结果　与正常产妇胎盘组织相比，PE 产妇胎盘组织METTL3 mRNA 表达水平升高（P 均<0.01）。

与空白对照组以及空载对照组相比，过表达METTL3组细胞增殖活力降低，细胞迁移数量、细胞侵袭数量减少，细胞p -PI3K 、p -AKT 蛋白表达水平降低（P 均<0.01）。

空白对照组与空载对照组上述指标比较，差异均无统计学意义（P 均>0.05）。

结论　PE 患者胎盘组织中METTL3表达升高；METTL3可能通过调控PI3K /AKT 信号通路影响人绒毛膜滋养层细胞增殖、迁移和侵袭，从而参与PE 的发生发展。

关键词：甲基转移酶样蛋白3；人绒毛膜滋养层细胞；PI3K /AKT 信号通路；子痫前期doi ：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.14.009中图分类号：R714.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X （2023）14-0040-05Regulatory effects of METTL3 on proliferation ， migration ， invasion and PI3K /AKT signaling pathway of human chorionic trophoblastsWU Huangqi 1， SUN Ping ， DU Xin ， GUO Wei 1 Department of Obstetrics and Gynecology ， The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University ，Jinan 250014， ChinaAbstract ： Objective To detect the expression of methyltransferase like 3 （METTL3） in the placental tissues of pre⁃eclampsia （PE ） patients ， to analyze the effects of METTL3 on the invasion ， migration ， and proliferation of human tropho⁃blast cell line HTR -8/Svneo ， and to explore their possible mechanism. Methods Fifteen PE pregnant women who un⁃derwent cesarean section were selected as the PE group ， and 15 normal pregnant women who underwent cesarean section atthe same time were selected as the control group. The qRT -PCR was used to detect the expression of METTL3 in placental tissues of pregnant women in the two groups. Human trophoblast cell line HTR -8/Svneo was taken and divided into the blank control group ， empty control group and METTL3 overexpression group. Cells in the blank control group were cul⁃tured normally ， cells in the empty control group were infected with negative control lentivirus ， and the overexpression of METTL3 group with overexpression METTL3 lentivirus ， respectively. CCK -8 method was used to detect cell proliferation ， Transwell test was used to detect cell migration and invasion ， and Western blotting was used to detect the expression levelsof p -PI3K and p -AKT proteins in cells. Results Compared with the normal placental tissues ， the expression level of METTL3 mRNA in placental tissues of PE pregnant women increased （P <0.01）. Compared with the blank control group and the empty control group ， the cell proliferation activity ， the number of migration cells ， and the number of invasion cells decreased ， and the expression levels of p -PI3K and p -AKT proteins decreased in the METTL3 overexpression group （all P <0.01）. There were no statistically significant differences in the above indicators between the blank control group and the第一作者简介：吴黄琪（1996-），女，硕士研究生，主要研究方向为妊娠期高血压的基础理论与临床治疗。

细胞与分子生物学m6a甲基转移酶METTL3调控KAI1/CD82表达介导垂体神经内分泌肿瘤细胞生物学行为的机制研究郑锴1，罗秀玲2，张玮豪1，刘宇利1，李玉明1，廖尚高3摘要：目的研究m6a甲基转移酶METTL3调控KAI1/CD82表达介导垂体神经内分泌肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭的机制。

方法通过实时荧光聚合酶链反应（qPCR）和蛋白免疫印迹测定大鼠垂体细胞、大鼠垂体神经内分泌肿瘤细胞系GH3和MMQ中的METTL3与KAI1/CD82表达水平。

体外培养GH3细胞，将其随机分为对照组、METTL3过表达质粒组、METTL3空质粒组、METTL3siRNA组、METTL3siRNA阴性对照组，经分组转染后，通过qPCR和蛋白免疫印迹检测各组细胞METTL3与KAI1/CD82表达；通过CCK-8实验检测各组细胞活力；通过细胞划痕、Transwell侵袭实验检测各组细胞迁移侵袭情况；通过甲基化RNA免疫共沉淀（MeRIP）实验检测各组细胞KAI1/CD82m6A甲基化修饰情况。

结果相比大鼠垂体细胞，大鼠垂体神经内分泌肿瘤细胞系GH3及MMQ中的METTL3蛋白及mRNA表达水平明显升高，KAI1/CD82蛋白及mRNA表达水平明显降低（P＜0.05）。

与对照组相比，METTL3空质粒组、METTL3siRNA阴性对照组细胞各指标差异无统计学意义；与对照组、METTL3空质粒组相比，METTL3过表达质粒组细胞活力、迁移距离、侵袭细胞数、METTL3蛋白及mRNA表达水平、KAI1/CD82m6A甲基化水平升高（P＜0.05），KAI1/CD82蛋白及mRNA表达水平降低（P＜0.05）；与对照组、METTL3siRNA阴性对照组相比，METTL3siRNA组细胞活力、迁移距离、侵袭细胞数、METTL3蛋白及mRNA表达水平、KAI1/CD82m6A甲基化水平降低（P＜0.05），KAI1/ CD82蛋白及mRNA表达水平升高（P＜0.05）。

被NatComm抢发的Cell丨METTL13如何通过提高蛋白翻译效率促进癌症发生？最近一个月，Or Gozani课题组连续两次在被scoop的情况下把文章最后发在Nature和Cell上，这一点值得重视，这说明，好的工作即使是被scoop了，仍然可以发到顶尖杂志上，即使对方发的是Nature Communications 和eLife。

赖氨酸的甲基化是一种常见的蛋白翻译后修饰，根据添加的甲基数目，可分为一甲基化（me1），二甲基化(me2)和三甲基化(me3)。

关于赖氨酸甲基化的生物学功能，最好的例子就是组蛋白的甲基化，包括了H3K4，H3K9，H3K36和H3K79等，这些修饰通过调控表观遗传学参与了生长发育和疾病，特别是肿瘤的发生发展【1】。

近年来，研究表明少数组蛋白以外的蛋白，如p53，RB和RelA等，也都可以发生赖氨酸甲基化【2】。

值得注意的是，蛋白组分析预测人类有超过100个赖氨酸甲基转移酶（lysine methyltransferases KMTs）【3】，远多于目前已鉴定到的赖氨酸甲基化种类，而这些KMTs酶活性、催化底物、生物学功能等都是未知的。

近日，来自斯坦福大学的Or Gozani课题组（该课题组在非组蛋白甲基化研究方面一直是领跑者，前不久他们在Naure上还报道了哺乳动物中首个组氨酸甲基转移酶）在Cell发表研究：METTL13 Methylation of eEF1A Increases Translational Output to Promote Tumorigenesis。

该研究首次鉴定了METTL13作为eEF1A第55位赖氨酸的二甲基化酶的功能，并发现METTL13通过提高蛋白翻译的效率从而促进癌症发生的作用机制。

eEF1A（eukaryotic elongation factor 1 alpha）是一类GTP酶，主要参与翻译的延伸过程。

eEF1A有两个旁系同源基因，分别是eEF1A1和eEF1A2，二者90%的序列是完全一样的。

RNA修饰修饰酶的识别和功能研究在人类的生命过程中，RNA分子在基因调控、细胞发育、蛋白质合成、信号调控以及代谢等方面扮演着至关重要的角色。

在过去的几十年中，研究人员们发现了多种不同的RNA修饰方式，其中包括甲基化、二甲基化、N6-甲基腺嘌呤（m6A）修饰、2'-O-甲基化等。

这些RNA修饰形式的出现一定程度上拓展了RNA 分子的功能和应用，而对于RNA修饰修饰酶的识别和功能研究则是RNA修饰领域研究的重要方向之一。

一、RNA修饰修饰酶的种类RNA修饰酶是控制RNA分子修饰的关键酶类。

它们在RNA分子的转录后修饰（post-transcriptional modifications，PTMs）过程中发挥着不可或缺的作用。

RNA修饰修饰酶的种类繁多，主要分为蛋白质酶/核苷酸酶（protein/nucleotide-based）和酶切除/锌手指蛋白质（endonuclease/zinc-finger protein-based）两类。

其中，蛋白质酶/核苷酸酶类型的RNA修饰酶可以将化学分子加入到RNA nucleotide之中。

例如，METTL3-METTL14（甲基转移酶Methyltransferase-like 3 and 14）复合物负责m6A甲基化修饰酶的转录后修饰，同时，因具有既定的序列识别性，导致丰富的RNA序列多样性。

而酶切除/锌手指蛋白质类型的RNA修饰酶可以通过酶切除ARID1B（AT-rich interactive domain-containing protein 1B）在tRNA修饰过程中发挥作用。

二、RNA修饰修饰酶的识别机制RNA修饰修饰酶不仅可以定向修饰RNA分子，而且具有较高的特异性和选择性。

这得益于它们独特的识别机制。

其中，核心元素是修饰酶本身所携带的RNA 识别结构域，辅之以其他蛋白质或小分子识别模块共同作用。

更具体地说，RNA 修饰修饰酶可以通过基序识别RNA序列或具有特殊结构的RNA分子区域进行RNA修饰。

RNA甲基化修饰与转录调控的关系分析RNA甲基化是指RNA分子上的甲基基团在分子中的位置和数量上的变化。

这种修饰已经在一些生物系统中得到了广泛的研究。

这篇文章将介绍RNA甲基化的基本原理，并分析RNA甲基化修饰与转录调控的关系。

一、RNA甲基化修饰的基本原理RNA甲基化主要包括N6-甲基腺苷(m6A)、5-甲基胞苷(m5C)和2'-甲基核苷(m2A)等类型。

其中，m6A修饰是最常见，并且是目前研究最为深入的一种。

m6A 修饰由methyltransferase-like protein 3(METTL3)和其协同因子METTL14实现，这两个蛋白质共同组成了甲基转移酶复合物。

此外，其他分子，如核糖核酸识别蛋白(YTHDFs)和碱性蛋白(ALKBH5)，也与m6A修饰相关。

二、RNA甲基化修饰与转录调控的关系近年来，越来越多的研究表明，RNA甲基化在转录调控中起着重要的作用。

在RNA的调控中，RNA甲基化可通过不同的方式影响转录过程和mRNA的稳定性，其中涉及到多种分子机制。

1、RNA的稳定性RNA甲基化可作为RNA稳定性的一个主要因素。

研究表明，m6A修饰的存在可以提高mRNA的稳定性，因为m6A修饰可以减缓RNA的降解。

与此同时，研究还发现，ALKBH5蛋白可以在特定条件下使一些m6A修饰的mRNA不稳定，从而影响这些mRNA的功能和表达。

2、转录和回路控制RNA甲基化可以通过调节转录水平对基因表达产生影响。

m6A修饰与基因调控因子以及转录因子相互作用，从而影响基因表达。

此外，m6A修饰还可以影响RNA的结构特性，例如稳定性、二级结构和组装状态等，从而影响RNA的功能。

3、mRNA加工RNA甲基化可以影响mRNA加工和稳定性。

研究发现，RNA甲基化可以在mRNA剪接中起到关键作用，因为m6A修饰可以影响剪接位置，从而导致不同的剪接变异体形成。

此外，m6A修饰还可以跨越外显子-内含子界面，并影响RNA 稳定性。

m6A甲基转移酶METTL3通过介导TXNDC5 mRNA甲基化促进肢端型黑色素瘤的进展摘要：m6A甲基转移酶METTL3是一种重要的甲基化酶，被广泛地描述为介导mRNA的甲基化。

本文的研究对象是肢端型黑色素瘤（ACRAL MM），一个罕见的黑色素瘤亚型，它与皮肤暴露有关。

实验结果表明，METTL3对ACRAL MM的发展起到了重要作用，METTL3的活性会导致TXNDC5 mRNA的甲基化，进而促进肢端型黑色素瘤的进展。

本文重点探讨了METTL3介导TXNDC5 mRNA甲基化的机制以及其对ACRAL MM的影响。

这些发现增加了我们对肢端型黑色素瘤发展机制的认识，可能有助于开发新的治疗方法和预防措施。

关键词：m6A甲基转移酶，METTL3，TXNDC5 mRNA甲基化，肢端型黑色素瘤，进展正文：引言：肢端型黑色素瘤（ACRAL MM）是一种罕见的黑色素瘤亚型，其发生与皮肤暴露有关。

在临床上，ACRAL MM比其他类型的黑色素瘤更难治疗。

目前，对于ACRAL MM发展机制的研究还相对较少，而其治疗依然是一个挑战。

因此，研究ACRAL MM的发展机制是十分必要的。

mRNA的甲基化是一种重要的表观遗传学修饰，能够影响转录、转运和翻译。

m6A甲基转移酶METTL3在细胞中被广泛地描述为介导mRNA的甲基化。

本文的目的在于探讨METTL3介导TXNDC5 mRNA甲基化对ACRAL MM的影响以及其机制。

实验设计：本文使用qRT-PCR和Western blotting检测了28例ACRAL MM瘤体样本及13例正常皮肤组织标本中METTL3和TXNDC5 mRNA的表达情况。

通过METTL3的干扰RNA和过度表达重建TXNDC5酶切沉淀实验来检测METTL3对于ACRAL MM的影响。

结果：METTL3的表达在ACRAL MM组织中明显增加。

METTL3的活性会诱导TXNDC5 mRNA的甲基化，并促进肢端型黑色素瘤的进展。

m 6A 甲基化修饰在消化系统恶性肿瘤免疫治疗中的研究进展*彭　晨　李小琴#　王德强　陆　懿　应乐倩　黄雨朦江苏大学附属医院肿瘤科（212001）摘要　N 6⁃甲基腺苷（m 6A ）作为转录表达的关键调节剂，是真核细胞中最为常见的表观转录组学修饰。

通过三大调节因子甲基转移酶、去甲基化酶和结合蛋白的共同调节，m 6A 在肿瘤的发生、发展中起有重要作用。

免疫治疗作为多种晚期恶性肿瘤的一线治疗方案，在许多消化系统恶性肿瘤患者中表现出明显的耐药性。

最近的研究证实，m 6A 甲基化修饰对肿瘤免疫起有重要的调节作用，从而影响肿瘤患者免疫治疗的疗效。

本文就m 6A 甲基化修饰在消化系统恶性肿瘤免疫治疗中的研究进展作一综述。

关键词　N 6⁃甲基腺苷；　消化系统肿瘤；　免疫疗法；　甲基转移酶类；　去甲基化酶类；　结合蛋白Progress in Research on m 6A Methylation Modification in Immunotherapy of Digestive System Malignant Tumors PENG Chen, LI Xiaoqin, WANG Deqiang, LU Yi, YING Yueqian, HUANG Yumeng. Department of Oncology, Affiliated Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang, Jiangsu Province (212001)Correspondence to:LIXiaoqin,Email:******************.cnAbstract As a key regulator of transcriptional expression, N 6⁃methyladenosine (m 6A) is the most commonly seenepigenetic transcriptome modification in eukaryotic cells. m 6A plays an important role in the occurrence and developmentof tumor through the joint regulation of three regulatory factors, methyltransferase, demethylase and binding protein. Immunotherapy, as the first⁃line treatment for many advanced malignant tumors, has shown obvious drug resistance in many patients with digestive system malignant tumors. Recent studies have confirmed that m 6A methylation modification plays an important regulatory role in tumor immunity, thus affecting the efficacy of immunotherapy in tumor patients. This articlereviewed progress in research on m 6A methylation modification in immunotherapy of digestive system malignant tumors.Key words N 6⁃Methyladenosine;　Digestive System Neoplasms;　Immunotherapy;　Methyltransferases;　Demethylases;　Binding ProteinsDOI ： 10.3969/j.issn.1008⁃7125.2022.08.008*基金项目：镇江市社会发展项目（SH2021068）#本文通信作者，Email:******************.cn消化系统恶性肿瘤是当前最常见、同时也是最致命的恶性肿瘤之一，占全球恶性肿瘤发病率的26%，死亡率约占35%[1]。

1MeRIP 测序m6A 甲基化修饰在基因表达调控、mRNA 剪接、RNA 编辑、RNA 稳定性、控制mRNA 寿命和降解、介导环状RNA 翻译等方面扮演重要角色。

甲基化RNA 免疫共沉淀结合高通量测序（Methylated RNA Immunoprecipitation with Next Generation Sequencing ，MeRIP-Seq ）是研究细胞内转录组表观修饰的最新技术。

这项技术通过使用N6-甲基腺嘌呤抗体富集高甲基化的RNA 片段，然后结合高通量测序，在全转录组范围内研究发生甲基化的RNA 区域，从而比较不同细胞、组织、样本间的RNA 甲基化修饰模式的差异，可帮助解决细胞分化、生物发育、疾病发生发展、热休克反应等生物学问题。

技术参数样品准备测 序 策 略推 荐 数 据周 期200ug RNA2×108细胞量 300bp RNA 文库 HiSeq PE150测序 10Gb clean data 80个工作日 建库方法技术流程2技术特点（1）对抗体进行严格质检、效价分析，提供文章发表质量的IP 报告；（2）对MeRIP 实验体系进行精心优化；（3）特有的Peak calling 技术；（4）提供个性化分析报告，提供关联分析、解析m6A 调控机制。

部分结果展示差异结合分析 差异结合KEGG Pathway 富集分析Peak 的Motif 分析案例解析RNA 甲基化m6A 修饰调控造血干/祖细胞分化脊椎动物中，造血干/祖细胞（HSPC ）来源于生血内皮，通过内皮-造血转换（EHT ）方式在主动脉血管底部产生。

Mettl3是RNA 甲基转移酶，敲除Mettl3造成胚胎造血功能发育受损，EHT 受到抑制，内皮细胞不能分化为HSPC ， HSPC 相关marker 表达量显著减少。

Mettl3敲除后，Mettl3蛋白表达量和全基因组的m6A 水平均下降（MeRIP-seq 结果显示，m6A修饰水3 平上调的基因478个，下调的基因多达4593个），这些m6A 修饰水平下调的基因可能为Mettl3的调控靶标，且GO 富集到RNA 处理、胚胎发育相关term ，说明m6A 修饰与发育有关。

㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金面上项目N D R G I 通过促进i n t e gr i n 内化介导的心房成纤维细胞表型转化在睡眠呼吸暂停相关心房颤动中的作用及机制研究(82270336);国家自然科学基金青年项目A F C R -m i R -335-C C L 5通路在心房纤维化过程中的作用及机制研究(81700304);天津医科大学第二医院重点实验室基金项目c f a _c i r c _002203作为c e R N A 在房颤心房纤维化过程中的作用及机制研究(2019Z D S Y S 11)通信作者:李广平,E m a i l :t i c _t jc a rd i o l @126.c o m m 6A R N A 甲基化修饰在心血管疾病中的进展顾天舒1,梁 雪1,蔡嘉庚2,李广平1(1.天津市心血管病离子与分子机能重点实验室天津医科大学第二医院心脏科天津心脏病学研究所,天津300211;2.北京大学第三医院心内科血管医学研究所卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室,北京100191) 摘 要:心血管疾病(c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e ,C V D )是全世界死亡的主要原因㊂研究表明表观遗传修饰在C V D 的进展中起着重要作用㊂在几种已知的R N A 修饰中,N 6-甲基腺苷(N 6-m e t h y l a d e n o s i n e ,m 6A )R N A 甲基化修饰是研究最多的R N A 表观转录组修饰,该过程是动态的㊁可逆的,在m R N A 代谢和各种生物活动中起着至关重要的作用㊂在这篇综述中,我们描述了m 6A 甲基化的作用机制,总结了m 6A 甲基化在C V D 中的作用,包括动脉粥样硬化㊁心肌梗死㊁心力衰竭和糖尿病相关C V D 等㊂m 6A 甲基化及其调控因子有望成为C V D 的治疗靶点㊂关键词:心血管疾病;m 6A ;甲基化;心肌疾病;表观基因组学中图分类号:R 54 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)08-0743-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.08.012 N 6-甲基腺苷(N 6-m e t h y l a d e n o s i n e ,m 6A )是20世纪70年代发现的真核m R N A 上最丰富的内部表观修饰,它是在腺苷的N 6位点上添加一个由S -腺苷甲硫氨酸(S -a d e n o s ylm e t h i o n i n e ,S AM )提供的甲基基团的一种表观遗传修饰[1]㊂在7000多个人类基因的转录本中,已鉴定出12000多个典型m 6A 位点[2]㊂m 6A 修饰可以促进m R N A 剪接㊁翻译起始和衰减的关键步骤的进行[3],在R N A 代谢的各个方面发挥着基础性作用㊂最近在动物㊁细胞模型及人类样本水平上的研究揭示了m 6A 修饰在心血管功能稳态方面的关键作用㊂提示m 6A 可能是心血管疾病(c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e ,C V D )潜在的生物标志物和治疗靶点㊂全面了解m 6A 在C V D 中的调控复杂性,将有助于我们了解C V D 的发病机制㊂本文就m 6A 对C V D 的调控作用做一综述㊂1 m 6AR N A 甲基化m 6A 甲基化在编码R N A (如m R N A )和非编码R N A (如r R N A ㊁t R N A ㊁小核R N A 和环状R N A )上均有表达[4]㊂催化m 6A 甲基化的蛋白质成分被称为甲基转移酶或m 6A 书写器,能够识别这种甲基化的蛋白质家族被称为甲基化阅读蛋白或m 6A 阅读器,最终参与R N A 中甲基基团去除的酶被称为去甲基酶或m 6A 修改器[4]㊂1.1 m 6A 甲基转移酶 m 6A 甲基转移酶是参与甲基转移酶复合物形成的蛋白质,包括甲基转移酶样蛋白(m e t h y l t r a n s f e r a s e l i k e ,M E T T L )3和M E T T L 14及其辅因子WT 1相关蛋白(WT 1a s s o c i a t e d p r o t e i n ,WT A P )㊁R N A 结合基序蛋白(R N Ab i n d i n g mo t i f p r o t e i n ,R B M )15/15b ㊁病毒样m 6A 甲基转移酶相关蛋白(v i r l i k e m 6Am e t h y l t r a n s f e r a s ea s s o c i a t e d p r o t e i n ,V I R MA )㊁锌指C C C H 域含蛋白1等[5]㊂已经在m R N A 上鉴定出的最典型的甲基转移酶是甲基转移酶复合体,也称为m 6A 书写复合体,它的异源二聚体核心由M E T T L 3和M E T T L 14构成㊂M E T T L 3是一个催化亚基,M E T T L 14是一个促进R N A 连接的复杂亚基[6]㊂甲基转移酶复合体中第三个重要的甲基转移酶是与M E T T L 3-M E T T L 14相互作用的WT A P [7]㊂在m 6A 书写复合体中,M E T T L 3是具有催化m 6A 甲基转移酶的酶活性的亚基,它作为一个R N A 甲基化的全局调节器,在M E T T L 14的帮助下与目标R N A 结合,其作用的特异性取决于m R N A 不同区域的原动力,且与细胞状态转换相关联,当细胞失去稳态时,M E T T L 3触发细胞内m R N A 的整体甲基化,通过调节m R N A的不同亚群来决定细胞的功能和命运[8]㊂值得注意的是,除了上述以复合物形式发挥作用的甲基转移酶外,M E T T L 3的一个同源物:M E T T L 16已被鉴定为一种新的独立的R N A 甲基转移酶,它调节细胞S AM 水平和U 6小核R N A 甲㊃347㊃‘临床荟萃“ 2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 20,2023,V o l 38,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.基化;最近发现,M E T T L16还对D R A C H基序外环或二级结构中的腺苷基具有特异性的催化作用[9]㊂此外,还有一个m6A书写器,V I R MA,也被称为K I A A1429,是m6A在3'U T R和停止密码子周围沉积所必需的[10]㊂1.2 m6A去甲基化酶 m6A去甲基化酶是一种脱甲基酶蛋白,可以动态地去除m6A标记㊂肥胖基因相关蛋白(f a tm a s sa n do b e s i t y-a s s o c i a t e d p r o t e i n, F T O)是第一个被证实能催化m6A去甲基化的蛋白质[11]㊂第二个被发现的m6A去甲基化酶是A l k B 同源蛋白5(A l k Bh o m o l o g5,A L K B H5),是F T O 的同源物,与其一同维持转录组中m6A水平的平衡[12]㊂虽然F T O和A L K B H5都属于依赖于α-酮戊二酸的双加氧酶家族,但这两种去甲基化酶在组织中的表达谱差异㊁不同的细胞内亚定位,以及两者不同的晶体结构,共同导致了两种蛋白的底物特异性[13]㊂已知A L K B H5只作用于m6A,而F T O也可以将N6,2ᶄ-O-二甲基腺苷(N6,2ᶄ-O-d i m e t h y l a d e n o s i n e,m6A m)和N1-甲基腺嘌呤修饰的R N A脱甲基[14]㊂有趣的是,既往报道称F T O比m6A更倾向于催化m6A m[15],而最新的生物化学研究发现,F T O的去甲基化活性对于相同R N A序列中的内部m6A和m6A m是相同的[16]㊂这些研究发现,F T O在细胞核和细胞质中表现出不同的底物偏好,在不同类型的细胞中具有不同的定位模式㊂值得注意的是,最新的研究发现了一种新的m6A去甲基化酶R B M33,通过与A L K B H5形成复合物,在A L K B H5介导的m R N A m6A去甲基化中起关键作用[17]㊂1.3 m6A甲基化阅读蛋白 m6A的功能被 m6A 阅读器 识别,即甲基化阅读蛋白,也被称作m6A结合蛋白㊂目前m6A结合蛋白包括同源域(Y T521-B h o m o l o g y,Y T H)结构域蛋白家族,即Y T H D F1㊁Y T H D F2㊁Y T H D F3㊁Y T H D C1㊁Y T H D C2;核异质核糖核蛋白家族(h e t e r o g e n e o u s n u c l e a r r i b o n u c l e o p r o t e i n,HN R N P),包括H N R N P A2/B1和H N R N P C等;以及胰岛素样生长因子2m R N A 结合蛋白(I n s u l i n L i k e G r o w t h F a c t o r2m R N A B i n d i n g P r o t e i n3,I G F2B P s)[18]㊂Y T H蛋白家族中进化保守的Y T H结构域可以选择性识别m6A㊂Y T H D C2可能在调控m R N A稳定性方面发挥作用[19],且其对m6A的选择性识别在胚胎分化过程起到重要作用[20]㊂Y T H D F1和Y T H D F3在细胞质中协同工作,以增强目标m R N A 的翻译,而Y T H D F2已被证明通过使m6A修饰的R N A在m R N A衰变机制中局部化,从而影响其稳定性㊂Y T H D C2可以促进其靶点的翻译效率,同时通过与不同的结合蛋白相互作用降低R N A的稳定性㊂而Y T H D C1作为唯一的核m6A阅读蛋白,调控其靶蛋白的核加工过程,包括选择性剪接㊁m6A修饰m R N A的输出和染色质相关R N A的转换[21]㊂相比之下,H N R N P C和H N R N P G不能直接结合m6A位点,但它们可以通过识别和结合依赖于m6A的结构靶点来介导包含m6A修饰的转录本的选择性剪接过程[22]㊂真核起始因子3通过结合m R N A的5'-U T R中的m6A位点启动翻译过程,而I G F2B P s(包括I G F2B P1/2/3)使靶基因和相应的翻译更加稳定[23]㊂此外,富含脯氨酸的卷曲螺旋2a是一种新型的m6A结合蛋白,它通过与编码序列中的一致G G A C U模体结合,以依赖于m6A的方式稳定m R N A的表达[24]㊂2m6A甲基化修饰与缺血性心肌病2.1m6A甲基化修饰与动脉粥样硬化(a t h e r o s c l e r o s i s,A S) A S是心肌梗死㊁中风和冠心病等C V D的潜在原因[25]㊂A S是指由脂质和纤维成分组成的斑块在血管壁上不断积聚,最终形成A S 坏死病变[26]㊂A S是冠心病的发展阶段之一,随着心肌长期缺血导致心肌收缩力下降,最终发展为心力衰竭[27]㊂血管内皮细胞与血管再生㊁血管舒张㊁血管炎症等血管生理学密切相关㊂血管内皮细胞的增殖和侵袭影响A S斑块的稳定性㊁血小板活化和A S并发症的发生㊂内皮细胞在功能和结构上的完整性对于维持血管稳态是必不可少的,血管内皮细胞的功能障碍被认为是A S起始和进展的一个因素[28]㊂氧化低密度脂蛋白(o x i d i z e dl o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n,o x-L D L)通过诱导内皮细胞的激活和功能障碍等多种机制调控A S的发展,是A S的主要危险因素[29]㊂D o n g 等[30]建立由o x-L D L处理的人脐静脉内皮细胞(h u m a nu m b i l i c a l v e i ne n d o t h e l i a l c e l l s,HU V E C S)模型,发现M E T T L3在o x-L D L诱导的失调的HU V E C S中高度表达,且利用生物信息学分析筛选出了J A K-S T A T信号通路的相关基因㊂此前, J A K2/S T A T3信号通路已被发现参与A S的发病机制[31],在敲除M E T T L3的HU V E C S中,J A K2 m R N A和蛋白水平以及p-S T A T3蛋白水平显著降低㊂M E T T L3基因的下调抑制了HU V E C S中的J A K2/S T A T3信号通路,表明M E T T L3敲除通过降低J A K2的表达和m R N A的稳定性,以m6A依㊃447㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.赖的方式抑制J A K2/S T A T3信号通路㊂由此可见, M E T T L3/J A K2/S T A T3轴在A S过程中的重要作用以及依赖I G F2B P1的调控机制,深入了解m6A 相关基因调控网络可能有助于更好地管理包括A S 在内的m6A相关疾病㊂既往研究表明,A S病变形成的主要刺激因素是内皮细胞的局部激活和通透性的增加,这可能是由血管分叉和弯曲部位的血流动力学改变触发的[32]㊂C h i e n等[8]利用体外和体内实验方法,证实了紊乱流动和振荡剪切应力(o s c i l l a t o r y s t r e s s,O S)引起的M E T T L3表达和m6A高甲基化的增加㊂M E T T L3高甲基化m6A的多个下游靶点,上调N o d样受体蛋白(N o d-l i k e r e c e p t o r p y r i nd o m a i n,N L R P)1,下调K rüp p e l样因子(K rüp p e l-l i k e f a c t o r,K L F)4,引发A S反应㊂在O S下敲除M E T T L3后,N L R P1 m R N A表达下调,K L F4m R N A表达上调㊂在暴露于O S的HU V E C S中敲除M E T T L3后,单核细胞的黏附能力明显降低,而同时过表达N L R P1和(或)敲除K L F4可增加单核细胞黏附,因此表明这两个因素在调节单核细胞黏附中的关键作用,以及单核细胞与内皮细胞的黏附是A S发生的关键病理事件㊂同时,致A S动脉结扎术在诱导斑块的形成和动脉管腔大小的减少的同时介导了M E T T L3和N L R P1的上调㊂s h M E T T L3可消除A S动脉结扎术诱导的血小板形成,并降低M E T T L3和N L R P1的表达㊂以上结果表明m6A甲基转移酶M E T T L3是一个关键的调节因子,介导O S诱导的R N A转录本上的m6A 修饰来调节A S㊂抑制M E T T L3可以抑制O S诱导的m6A甲基化,炎症反应和单核细胞黏附,逆转O S 条件下内皮细胞N L R P1和K L F4表达水平的变化㊂为R N A表观遗传学参与剪切应激的细胞反应和A S 的发病机制提供了实验证据㊂M E T T L3作为O S诱导的内皮细胞促炎反应的关键调节因子的发现,提示了一种通过靶向于M E T T L3治疗A S的潜在方法㊂2.2 m6A甲基化修饰与心肌缺血再灌注心肌缺血再灌注损伤是临床最常见的缺血性心脏病病理状态之一,尤其是急性心肌梗死(a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n,AM I)后经皮冠状动脉介入治疗㊂心肌心肌缺血再灌注损伤是AM I治疗失败和病情恶化的主要原因之一[33]㊂心脏疾病如心肌缺血和心力衰竭通常伴有不可逆的心肌细胞(c a r d i o m y o c y t e,C M)损失㊂心脏疾病相关的持续的C M损失和心功能不全在很大程度上归因于其有限的再生能力[34]㊂因此,促进心脏缺血再灌注损伤后成人C M增殖再激活的策略尤为重要㊂K e等[35]研究了m6A修饰在出生后和成人损伤期间心脏再生中的作用,发现了m6A去甲基化酶A L K B H5在C M的增殖和再生中起重要作用㊂敲除小鼠的A L K B H5显著抑制了C M的增殖和再生,而A A V9介导的A L K B H5过表达促进了AM I损伤后心脏功能恢复㊂在机制上,A L K B H5介导的m6A 去甲基化改善了Y T H D F1m R N A的稳定性,增加了其表达的同时促进了Y e s相关蛋白(y e s-a s s o c i a t e d p r o t e i n,Y A P)的翻译㊂Y A P通过H i p p o 信号通路参与调节器官大小,细胞增殖和干细胞命运的决定㊂在人诱导的多能干细胞来源的C M中, A L K B H5和Y T H D F1表达的调节一直产生类似的结果㊂这一研究强调A L K B H5-m6A-Y T H D F1-Y A P轴在调节C M重新进入细胞周期中的重要作用㊂既往研究发现,缺血后再灌注过程中发生凋亡和内质网应激等变化[36]㊂内质网应激可以转录激活一系列由应激反应转录因子家族紧密控制的适应通路,包括激活转录因子4(a c t i v a t i n g t r a n s c r i p t i o n f a c t o r4,A T F4),它控制内质网应激相关基因的表达[37]㊂W a n g等[38]探讨了m6A甲基转移酶WT A P 在缺血再灌注损伤中的作用及其对m6A修饰A T F4 m R N A㊁内质网应激和凋亡的影响,在A C16细胞中沉默WT A P后进行缺氧/复氧(h y p o x i a/ r e o x y g e n a t i o n,H/R)发现,沉默WT A P显著抑制H/R引起的m6A水平升高,且显著抑制H/R诱导的细胞凋亡㊂进一步研究显示,沉默WT A P对凋亡标记蛋白和内质网应激标记蛋白表达的上调都有抑制作用,表明H/R通过上调WT A P使A C16细胞m6A水平升高,促进细胞凋亡和内质网应激㊂在注射WT A Ps h R N A载体的心肌梗死大鼠模型中,缺血/再灌注(i s c h e m i aa n dr e p e r f u s i o n,I/R)处理显著降低了大鼠的射血功能㊁缩短部分和收缩压,而WT A P的下调逆转了这一趋势㊂沉默WT A P显著改善I/R诱导的C M凋亡,且可以降低I/R诱导的m6A水平,也可以降低I/R诱导的C M中A T F4的上调㊂这些结果表明,A T F4可以结合WT A P的启动子区域调控其转录,且下调WT A P通过减弱A T F4的m R N A稳定性,进而降低A T F4的表达,最终对C M凋亡和内质网应激产生保护作用㊂通过靶向WT A P/A T F4消除内质网应激,明确了心肌梗死的一个新的分子机制,为I/R诱导的损伤提供了一种新的潜在的治疗途径㊂㊃547㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.3m6A甲基化修饰与心脏重构3.1m6A甲基化修饰与心肌纤维化(m y o c a r d i a lf i b r o s i s,M F) M F是C V D的常见病理结果,也是心力衰竭的重要危险因素[39]㊂纤维化组织由于缺乏传导电信号和引起机械收缩的能力而导致心脏功能的严重损害㊂因此,抗纤维化治疗已经成为一种改善致M F心脏疾病预后的有效手段㊂L i等[40]利用生物信息学工具分析c i r c C E L F1序列发现, c i r c C E L F1具有m i R-636的结合位点,而m i R-636的一个重要靶基因是W n t信号通路抑制因子2 (D i c k k o p f2,D K K2)㊂D K K2是W n t/β-c a t e n i n n信号通路的拮抗剂,可抑制多种纤维化过程㊂因此, c i r c C E L F1可能通过m i R-636/D K K2通路在M F中发挥调控作用㊂血管紧张素(a ng i o t e n s i n,A n g)Ⅱ和相关介质的信号系统,在促纤维化过程中起核心作用[41]㊂本研究中,A n g I I诱导的成纤维细胞激活与c i r c C E L F1表达下调有关㊂A n g I I导致m i R-636表达增加,提示c i r c C E L F1/m i R-636是M F的重要途径㊂过表达c i r c-C E L F1或m i R-636抑制剂可显著逆转A n g I I对D K K2的抑制作用,提示A n g I I通过c i r c C E L F1/m i R-636通路抑制D K K2的表达㊂进一步研究发现,c i r c C E L F1通过影响F T O的表达降低了D K K2的m6A水平㊂综上所述,c i r c C E L F1通过上调F T O的表达降低了D K K2的m6A水平,从而抑制了m i R-636与D K K2的结合,最终促进了D K K2的表达㊂F T O通过对c i r c C E L F1-m i R-636-D K K2轴进行m6A甲基化修饰,从而抑制M F的进展㊂3.2 m6A甲基化修饰与心肌肥厚 G a o等[42]发现,甲基化酶M E T T L3和C M的肥大以及心脏重构相关㊂他们检测到主动脉缩窄模型鼠左心室的心肌肥厚相关p i-R N A(C a r d i a c-h y p e r t r o p h y-a s s o c i a t e d p i R N A,C H A P I R)水平升高,进而研究发现, C HA P I R-P I W I L4复合物直接与M E T T L3相互作用并阻断P a r p10m R N A转录物的m6A甲基化,上调多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶10的表达,进而抑制糖原合成酶激酶-3β活性,从而导致核钙调神经磷酸酶依赖性活化T细胞核因子4积累和病理性肥大的进展㊂这种机制呈现出了一个心肌肥厚和适应性不良心脏重构的新型靶向治疗㊂4m6A甲基化修饰与糖尿病相关C V D4.1 m6A甲基化修饰与糖尿病后C M焦亡焦亡是一种以c a s p a s e-1激活,焦孔素D成熟,焦亡泡形成为特征,并伴随胞内促炎介质(I L-1β㊁I L-18)大量释放的细胞程序性死亡[43],在糖尿病和冠心病的发生和发展过程中均具有重要意义[44]㊂参与焦亡的主要信号通路是c a s p a s e-1激活,导致I L-1β㊁I L-18和焦孔素D的成熟过程㊂M e n g等[45]探究了M E T T L14介导的m6A修饰在焦亡和糖尿病心肌病(d i a b e t i c c a r d i o m y o p a t h y,D C M)进展中的作用㊂建立D C M大鼠模型,通过得失功能实验确定M E T T L14-T I N C R-N L R P3轴在焦亡和D C M中的作用㊂R N A下拉和R N A免疫共沉淀检测被用来验证潜在的相互作用㊂结果表明焦亡密切参与了D C M的进展㊂在D C M大鼠C M中,M E T T L14表达下调㊂在功能上,M E T T L14通过下调l n c R N A T I N C R抑制焦亡和D C M,进一步降低了焦亡相关关键蛋白N L R P3的表达㊂在机制上,M E T T L14增加了T I N C R基因的m6A甲基化水平,导致其下调㊂并且,m6A解读器蛋白Y T H D F2对m6A甲基化至关重要,并介导了T I N C R的降解,T I N C R通过提高N L R P3m R N A的稳定性,对其进行正向调控㊂此研究揭示了M E T T L14介导的m6A甲基化和l n c R N A 调控在焦亡和D C M中的新作用㊂4.2 D C M与F T O调控J u等[46]发现,D C M中总m6A水平较高,而脂肪量和F T O水平下调㊂F T O 在D C M模型小鼠中过表达可通过减少M F和C M 肥大改善心功能㊂该项研究以(d b/+)小鼠为对照,建立了d b/d b小鼠D C M模型,并对比了两组心脏组织样本的m6A甲基化谱,发现d b/d b小鼠中的m6AR N A甲基化发生了改变㊂生信分析表明,差异甲基化基因与M F㊁心肌肥厚和心肌能量代谢特别相关㊂与d b/+小鼠相比,d b/d b小鼠F T O表达下调,且d b/d b小鼠F T O过表达改善心功能,显著减少M F和肌细胞肥大㊂这一研究提供了F T O介导的D C M的治疗新思路㊂5小结与展望靶向m6A调节因子是治疗常见C V D的一种新的治疗策略㊂通过改变m6A的调节因子来控制m6A的水平,可能是防止心脏功能恶化的一种新的有效治疗方案㊂总的来说,m6A修饰在心脏发育㊁再生和疾病中起着至关重要的作用,而m6A及其调节器可能是治疗心力衰竭的潜在靶点㊂然而,m6A与其他C V D甚至与心血管相关疾病之间的可能联系仍未被完全探索㊂虽然在不同的动物或细胞模型中已经确立了R N A修饰酶在m6A修饰中的心脏保护作用,但缺乏足够的临床证据支持㊂因此,需要更多的临床研究来进一步验证m6A甲基化修饰在C V D 中的作用以及其在诊断和治疗中的应用前景㊂此外,为了更好地理解m6A影响R N A命运的㊃647㊃‘临床荟萃“2023年8月20日第38卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2023,V o l38,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.机制,我们必须开发新的和更好的工具或方法来更精确地操纵特定位点的特定转录本的m6A甲基化,以精准靶向m6A甲基转移酶㊁去甲基酶㊁或甲基化阅读蛋白的方式,安全有效地将m6A甲基化应用于C V D的治疗㊂参考文献:[1] Z h a n g B,J i a n g H,D o n g Z,e ta l.T h ec r i t i c a l r o l e so fm6Am o d i f i c a t i o n i n m e t a b o l i c a b n o r m a l i t y a n d c a r d i o v a s c u l a rd i se a s e s[J].G e n e sD i s,2020,8(6):746-758.[2] D o m i n i s s i n iD,M o s h i t c h-M o s h k o v i t zS,S c h w a r t zS,e ta l.T o p o l o g y o ft h eh u m a na n d m o u s e m6A R N A m e t h y l o m e sr e v e a l e d b y m6A-s e q[J].N a t u r e,2012,485(7397):201-206.[3] F r y e M,H a r a d a B T,B e h m M,e ta l.R N A m o d i f i c a t i o n sm o d u l a t e g e n ee x p r e s s i o nd u r i n g d e v e l o p m e n t[J].S c i e n c e,2018,361(6409):1346-1349.[4] K u m a r i R,R a n j a n P,S u l e i m a n Z G,e t a l.m R N Am o d i f i c a t i o n s i nc a r d i o v a s c u l a rb i o l o g y a n d d i s e a s e:W i t h af o c u so n m6A m o d i f i c a t i o n[J].C a r d i o v a s c R e s,2022,118(7):1680-1692.[5] Z h a n g L,H o u C,C h e n C,e t a l.T h e r o l e o f N6-m e t h y l a d e n o s i n e(m6A)m o d i f i c a t i o n i n t h e r e g u l a t i o n o fc i r c R N A s[J].M o l C a n c e r,2020,19:1-11.[6] Z e n g C,H u a n g W,L i Y,e t a l.R o l e s o fM E T T L3i n c a n c e r:M e c h a n i s m s a n dt h e r a p e u t i c t a r g e t i n g[J].JH e m a t o lO n c o l,2020,13(1):1-15.[7] Z h a o W,Q iX,L i u L,e ta l.E p i g e n e t i cr e g u l a t i o no fm6Am o d i f i c a t i o n s i nh u m a nc a n c e r[J].M o lT h e rN u c l e i cA c i d s,2020,19:405-412.[8] C h i e nC S,L i J Y,C h i e n Y,e ta l.M E T T L3-d e p e n d e n tN6-m e t h y l a d e n o s i n eR N A m o d i f i c a t i o n m e d i a t e st h ea t h e r o g e n i ci n f l a mm a t o r y c a s c a d e s i nv a s c u l a r e n d o t h e l i u m[J].P r o cN a t lA c a dS c iUSA,2021,118(7):e2025070118.[9] P e n d l e t o nK E,C h e nB,L i u K,e t a l.T h eU6s n R N A m6Am e t h y l t r a n s f e r a s eM E T T L16r e g u l a t e s S AMs y n t h e t a s e i n t r o nr e t e n t i o n[J].C e l l,2017,169(5):824-835.[10] Y u eY,L i uJ,C u iX,e ta l.V I R MA m e d i a t e s p r e f e r e n t i a lm6A m R N A m e t h y l a t i o n i n3ᶄU T Ra n dn e a rs t o p c o d o na n da s s o c i a t e sw i t ha l t e r n a t i v e p o l y a d e n y l a t i o n[J].C e l lD i s c o v,2018,4:10.[11]J i a n g X,L i uB,N i eZ,e t a l.T h e r o l e o fm6A m o d i f i c a t i o n i nt h eb i o l o g i c a lf u n c t i o n sa n d d i s e a s e s[J].S i g n a l T r a n s d u c tT a r g e tT h e r,2021,6(1):74.[12] W a n g T,K o n g S,T a o M,e t a l.T h e p o t e n t i a l r o l eo fR N AN6-m e t h y l a d e n o s i n e i n C a n c e r p r o g r e s s i o n[J].M o lC a n c e r,2020,19(1):1-18.[13]S h e nD,W a n g B,G a oY,e t a l.D e t a i l e d r e s u m e o f R N A m6Ad e m e t h y l a s e s[J].A c t aP h a r m S i n B,2022,12(5):2193-2205.[14] W e i J,L i u F,L uZ,e ta l.D i f f e r e n t i a lm6A,m6A m,a n dm1Ad e m e t h y l a t i o nm e d i a t e db y F T Oi nt h ec e l l n u c l e u sa n dc y t o p l a s m[J].M o l C e l l,2018,71(6):973-985.[15] Z a c c a r aS,R i e sR J,J a f f r e y S R.R e a d i n g,w r i t i n g a n de r a s i n gm R N A m e t h y l a t i o n[J].N a t R e v M o lC e l lB i o l,2019,20(10):608-624.[16] Z h a n g X,W e iL H,W a n g Y,e ta l.S t r u c t u r a l i n s i g h t s i n t oF T O s c a t a l y t i cm e c h a n i s mf o r t h ed e m e t h y l a t i o no fm u l t i p l eR N As u b s t r a t e s[J].P r o cN a t lA c a dS c iU S A,2019,116(8):2919-2924.[17] Y uF,Z h uA C,L i uS,e t a l.R B M33i s au n i q u em6A R N A-b i n d i n gp r o t e i nt h a tr e g u l a t e s A L K B H5d e m e t h y l a s eac t i v i t ya n d s ub s t r a t e s e l ec t i v i t y[J].M o lC e l l,2023,83(12):2003-2019.[18] D e n g X,Q i n g Y,H o r n eD,e t a l.T h e r o l e s a n d i m p l i c a t i o n so fR N A m6A m o d i f i c a t i o n i nc a n c e r[J].N a tR e vC l i n O n c o l, 2023:1-20.[19] Z h o uB,L i uC,X uL,e ta l.N6‐M e t h y l a d e n o s i n er e a d e rp r o t e i n Y T521‐B h o m o l o g y d o m a i n‐c o n t a i n i n g2s u p p r e s s e s l i v e rs t e a t o s i sb y r e g u l a t i o no fm R N As t a b i l i t y o f l i p o g e n i c g e n e s[J].H e p a t o l o g y,2021,73(1):91-103. 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６８　现代消化及介入诊疗　２０２１年第２６卷第１期ＭｏｄｅｒｎＤｉｇｅｓｔｉｏｎ＆Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ２０２１牞Ｖｏｌ．２６牞Ｎｏ．１·基础研究·Ｂｍｉ１和ＭＥＴＴＬ３在胆管癌中的临床意义及与肿瘤转移的关系赵臣１，张江华１，王金１，贾聿明２ 【摘要】目的　探究Ｂ淋巴瘤Ｍｏ ＭＬＶ插入蛋白１（ＢｌｙｍｐｈｏｍａＭｏ ＭＬＶｉｎｓｅｒｔｉｏｎｒｅｇｉｏｎ１，Ｂｍｉ１）和甲基转移酶３（ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ３，ＭＥＴＴＬ３）在胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＣＣＡ）中的临床意义及与肿瘤转移的关系。

方法　通过生物信息学方法分析Ｂｍｉ１和ＭＥＴＴＬ３在ＣＣＡ中的表达特点。

随机选择２０１３年１月至２０１５年１月间的ＣＣＡ患者４５例，收集ＣＣＡ组织和癌旁组织。

通过免疫组化染色检测Ｂｍｉ１和ＭＥＴＴＬ３蛋白水平。

分析Ｂｍｉ１和ＭＥＴＴＬ３与ＣＣＡ病理特点和转移的关系。

结果在ＴＣＧＡ数据库中，ＣＣＡ组织中Ｂｍｉ１和ＭＥＴＴＬ３的水平显著高于正常组织。

Ｂｍｉ１在ＣＣＡ组织中的阳性率（８０ ００％）显著高于癌旁组织（１７ ７８％）（Ｐ＜０ ０５）。

ＭＥＴＴＬ３在ＣＣＡ组织中的阳性率（８２ ２２％）显著高于癌旁组织（２２ ２２％）。

性别、年龄、肿瘤大小、神经累犯和分化程度对ＣＣＡ组织中Ｂｉｍ１的影响不大（Ｐ＞０ ０５），出现转移的患者的ＣＣＡ组织中Ｂｉｍ１水平显著高于未出现转移的患者（Ｐ＜０ ０５）。

性别、年龄、肿瘤大小对ＣＣＡ组织中ＭＥＴＴＬ３的影响不大（Ｐ＞０ ０５），神经累犯、低分化程度和出现转移的患者的ＣＣＡ组织中ＭＥＴＴＬ３水平显著升高（Ｐ＜０ ０５）。

结论　Ｂｍｉ１和ＭＥＴＴＬ３在ＣＣＡ中过表达，ＭＥＴＴＬ３可能参与ＣＣＡ的分期、分化和神经累犯有关，并且高水平的Ｂｍｉ１和ＭＥＴＴＬ３均与ＣＣＡ的转移有关。

【关键词】　胆管癌；Ｂ淋巴瘤Ｍｏ ＭＬＶ插入蛋白１；甲基转移酶３；转移中图分类号：Ｒ７３５．８；Ｒ５７５　文献标志码：Ａ　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－２１５９．２０２１．０１．０１４作者单位：１０７５０００中国人民解放军陆军第八十一集团军医院普通外科；２０５００００河北医科大学第四医院肝胆外科通信作者：赵臣，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｋｉｎｇ６１７＠１６３．ｃｏｍ基金项目：张家口市重点研发计划项目（１９２１１２４Ｈ）ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＢｍｉ１ａｎｄＭＥＴＴＬ３ｉｎｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓＺＨＡＯＣｈｅｎ１，ＺＨＡＮＧＪｉａｎｇ ｈｕａ１，ＷＡＮＧＪｉｎ１，ＪＩＡＹｕ ｍｉｎｇ２１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，Ｔｈｅ８１ｓｔＡｒｍｙＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＴｈｅＣｈｉｎｅｓｅＰｅｏｐｌｅ ｓＬｉｂｅｒａｔｉｏｎＡｒｍｙ，Ｚｈａｎｇｊｉａｋｏｕ０７５０００，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙ，ＴｈｅＦｏｕｒｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００００，Ｃｈｉｎａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＢｌｙｍｐｈｏｍａＭｏ ＭＬＶｉｎｓｅｒｔｉｏｎｒｅｇｉｏｎ１（Ｂｍｉ１）ａｎｄｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ３（ＭＥＴＴＬ３）ｉｎｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＣＣＡ）ａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＢｍｉ１ａｎｄＭＥＴＴＬ３ｉｎＣＣＡｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｂｙｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓｍｅｔｈｏｄｓ．Ｒａｎｄｏｍｌｙｓｅｌｅｃｔ４５ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣＣＡｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１３ｔｏＪａｎｕａｒｙ２０１５ｔｏｃｏｌｌｅｃｔＣＣＡｔｉｓｓｕｅｓａｎｄａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓｓｕｅｓ．Ｂｍｉ１ａｎｄＭＥＴＴＬ３ｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓｔａｉｎｉｎｇ．ＡｎａｌｙｚｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＢｍｉ１ａｎｄＭＥＴＴＬ３ａｎｄＣＣＡｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ＩｎｔｈｅＴＣＧＡｄａｔａｂａｓｅ，ｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＢｍｉ１ａｎｄＭＥＴＴＬ３ｉｎＣＣＡｔｉｓｓｕｅｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｎｏｒｍａｌｔｉｓｓｕｅｓ．ＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｏｆＢｍｉ１ｉｎＣＣＡｔｉｓｓｕｅｓ（８０ ００％）ｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓｓｕｅｓ（１７ ７８％）（Ｐ＜０ ０５） ＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｏｆＭＥＴＴＬ３ｉｎＣＣＡｔｉｓｓｕｅｓ（８２ ２２％）ｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓｓｕｅｓ（２２ ２２％）．Ｇｅｎｄｅｒ，ａｇｅ，ｔｕｍｏｒｓｉｚｅ，ｎｅｒｖｅｒｅｃｉｄｉｖｉｓｍａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｈａｖｅｌｉｔｔｌｅｅｆｆｅｃｔｏｎＢｉｍ１ｉｎＣＣＡｔｉｓｓｕｅ（Ｐ＞０ ０５）．ＴｈｅＣｉｍｔｉｓｓｕｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｓｅｓｈａｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒＢｉｍ１ｌｅｖｅｌｓｔｈａｎｔｈｏｓｅｗｉｔｈｏｕｔｍｅｔａｓｔａｓｅｓ（Ｐ＜０ ０５）．Ｇｅｎｄｅｒ，ａｇｅ，ａｎｄｔｕｍｏｒｓｉｚｅｈａｄｌｉｔｔｌｅｅｆｆｅｃｔｏｎＭＥＴＴＬ３ｉｎＣＣＡ（Ｐ＞０ ０５）．Ｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｅｒｖｅｒｅｃｉｄｉｖｉｓｍ，ｐｏｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｈａｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒＭＥＴＴＬ３ｌｅｖｅｌｓｉｎＣＣＡｔｉｓｓｕｅｓ（Ｐ＜０ ０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｂｍｉ１ａｎｄＭＥＴＴＬ３ａｒｅｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎＣＣＡ．ＭＥＴＴＬ３ｍａｙｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｓｔａｇｉｎｇ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｎｅｕｒａｌｒｅｃｉｄｉｖｉｓｍｏｆＣＣＡ，ａｎｄｈｉｇｈｌｅｖｅｌｓｏｆＢｍｉ１ａｎｄＭＥＴＴＬ３ａｒｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｔｒａｎｓｆｅｒｏｆＣＣＡ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｂ ｌｙｍｐｈｏｍａＭｏ ＭＬＶｉｎｓｅｒｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ１；ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ３；ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ 胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＣＣＡ）起源于胆道上皮细胞，是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤［１］。

METTL3的一种选择性剪接异构体在肝细胞癌中的肿瘤抑制作用摘要：METTL3是一种针对mRNA的甲基转移酶，该酶对选择性剪接所发挥的作用引起越来越多的关注。

本研究针对METTL3在肝细胞癌中的作用进行了深入探讨。

我们发现，METTL3的表达在肝细胞癌患者中显著降低，而改变METTL3表达的水平能够显著影响肝癌细胞的生长和增殖。

进一步的研究表明，METTL3的一种选择性剪接异构体在肝癌细胞中呈现出肿瘤抑制的作用。

这种异构体能够抑制肝癌细胞的转移和侵袭，并且能够促进细胞凋亡。

同时，我们还发现这种异构体在肝癌患者中的表达水平较低。

我们的研究揭示了METTL3在肝癌中的重要作用，并且为肝癌的治疗提供了新的思路。

关键词：METTL3，选择性剪接，异构体，肝细胞癌，肿瘤抑制。

Abstract:METTL3 is an mRNA-specific methyltransferase and its role in alternative splicing has received increasing attention. This study aimed to explore the role of METTL3 in hepatocellular carcinoma (HCC). We foundthat the expression of METTL3 was significantly downregulated in HCC patients and that altering METTL3 levels significantly affected the growth andproliferation of HCC cells. Further studies showedthat a selective splicing isoform of METTL3 exhibits tumor-suppressive effects in HCC cells. This isoform suppressed HCC cell invasion and metastasis, and promoted apoptosis. Moreover, the expression level of this isoform was lower in HCC patients. Our findings highlight the critical role of METTL3 in HCC and provide new insights into the treatment of HCC.Keywords: METTL3, alternative splicing, isoform, hepatocellular carcinoma, tumor suppression.正文：肝细胞癌是一种高度恶性的癌症，约占全球所有癌症的75% 。

网络出版时间：２０２４－０４－１２１３：５３：２６　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０６５．Ｒ．２０２４０４１０．１００９．０１０ＭＥＴＴＬ３通过ｍＲＮＡｍ６Ａ甲基化促进类风湿关节炎滑膜成纤维细胞增殖、迁移及分泌炎症因子李　娟，蒋扬青，沈瑞明，李国铨，王　敏，徐逢皇２０２４－０３－０１接收基金项目：海南省自然科学基金青年基金项目（编号：８２０ＱＮ４００）作者单位：海南医学院第一附属医院风湿免疫科，海口　５７０１０２作者简介：李　娟，女，博士，副主任医师，责任作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｃｙｈａｎ８７＠１６３．ｃｏｍ摘要　目的　探讨甲基转移酶样３（ＭＥＴＴＬ３）对类风湿关节炎（ＲＡ）滑膜成纤维细胞增殖、迁移及分泌炎症因子的作用及机制。

方法　本研究纳入类风湿关节炎及骨关节炎患者各２５例，留取滑膜组织，分别用ＲＴ ｑＰＣＲ及免疫组化法检测ＭＥＴＴＬ３表达水平，ＥＬＩＳＡ检测ＲＮＡｍ６Ａ浓度；分离培养ＲＡ滑膜成纤维细胞，分为ＮＣ组、ｈｉ ＭＥＴＴＬ３（过表达ＭＥＴ ＴＬ３）组、ｓｉ ＭＥＴＴＬ３（敲低ＭＥＴＴＬ３）组、ＳＴＭ２４５７（ＭＥＴＴＬ３抑制剂）干预组，用ＣＣＫ ８法检测细胞增殖，流式细胞仪检测细胞凋亡、ＥＬＩＳＡ检测细胞培养上清液白介素 ６（ＩＬ ６）、白介素 １７Ａ（ＩＬ １７Ａ）、肿瘤坏死因子 κＢ活化受体配体（ＲＡＮＫＬ）、骨保护素（ＯＰＧ）的浓度。

结果　与骨关节炎滑膜组织相比，ＲＡ滑膜组织ＲＮＡｍ６Ａ表达显著增高（Ｐ＜０ ０５），ＭＥＴＴＬ３的表达显著增高（Ｐ＜０ ０５）。

过表达ＭＥＴ ＴＬ３后，滑膜成纤维细胞ｍ６Ａ表达增加，细胞增殖、迁移能力显著提高，凋亡无明显变化，分泌细胞因子ＩＬ ６、ＲＡＮＫＬ显著增加，ＯＰＧ显著减少（Ｐ＜０ ０５）。

干扰ＭＥＴＴＬ３表达后，滑膜成纤维细胞ｍ６Ａ表达减少，细胞增殖、迁移显著减低，分泌细胞因子ＩＬ ６、ＲＡＮＫＬ显著降低，ＯＰＧ显著增高（Ｐ＜０ ０５）；使用ＭＥＴＴＬ３抑制剂ＳＴＭ２４５７干预后，滑膜成纤维细胞增殖、迁移显著减低，分泌细胞因子ＩＬ ６、ＲＡＮＫＬ显著降低，ＯＰＧ显著增高（Ｐ＜０ ０５）；各组表达ＩＬ １７Ａ无显著差异。

METTL3和ALKBH5在甲状腺癌中的表达谭屾;崔爱民;柏楠;查晔军;卢帅【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》【年(卷),期】2023(15)2【摘要】目的探讨甲基转移酶样3(METTL3)和alkB同系物5(ALKBH5)在甲状腺癌(TC)中的水平及意义。

方法选取2014年3月至2015年9月于北京积水潭医院住院治疗的116例TC患者癌组织作为TC组,选取其相应癌旁组织作为对照组。

检测组织METTL3、ALKBH5 mRNA水平;分析METTL3、ALKBH5 mRNA水平与患者临床病理特征的关系;分析METTL3 mRNA与ALKBH5 mRNA表达的相关性;以Kaplan-Meier法分析TC组织中METTL3、ALKBH5表达与患者五年内总生存率的关系;采用多因素Cox回归分析TC预后的影响因素。

结果 TC组METTL3 mRNA水平高于对照组,ALKBH5mRNA水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。

METTL3高表达组患者TNMⅢ期、淋巴结转移比例高于低表达组,ALKBH5低表达组TNMⅢ期、淋巴结转移比例高于高表达组,差异均有统计学意义(P<0.05)。

TC组织中METTL3 m RNA与ALKBH5 mRNA表达水平呈负相关(r=-0.589,P<0.05)。

METTL3高表达组五年总生存率低于METTL3低表达组,ALKBH5低表达组五年内总生存率低于ALKBH5高表达组,差异均有统计学意义(P<0.05)。

TNM分期Ⅲ期、淋巴结转移及METTL3高表达、ALKBH5低表达是影响TC预后的独立危险因素(P<0.05)。

结论 TC中METTL3呈高表达、ALKBH5呈低表达,均可作为TC患者的独立预后因素。

【总页数】5页(P185-188)【作者】谭屾;崔爱民;柏楠;查晔军;卢帅【作者单位】北京积水潭医院普外科;北京积水潭医院骨科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.METTL3在结直肠癌组织中的表达及其临床意义2.猪m6A去甲基化酶FTO、ALKBH5基因表达水平与大肠杆菌F18感染抗性的关系分析3.去甲基化酶ALKBH5在乳腺癌中表达的临床病理意义4.m^(6)A去甲基化酶ALKBH5在肝细胞癌组织中的表达及其临床意义5.METTL3在乳腺癌组织中的表达及临床意义因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。