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溃疡性结肠炎免疫因素发病机制的研究进展

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综述溃疡性结肠炎免疫因素发病机制的研究进展宋亚芳，裴丽霞，赵婷婷综述，孙建华审校［摘要］免疫异常是溃疡性结肠炎（UC）发病的最终环节，因而只要能够影响免疫相关因素均可认为参与了UC的发病。

UC患者肠壁内存在过度免疫激活，正是这些过度的免疫激活导致了UC的发生。

目前UC的治疗目标在于抑制或调节免疫系统活性。

文章主要对近年来免疫因素在其中的作用及机制发展进行综述。

［关键词］溃疡性结肠炎；免疫机制；研究进展［中图分类号］R574［文献标志码］A［文章编号］1008-8199（2019）04-0432-05［DOI］10.16571/ki.1008-8199.2019.04.019Research progress on the pathogenesis of immune factors in ulcerative colitisSONG Ya-fang1，PEI Li-xia1，ZHAO Ting-ting2reviewing,SUN Jian-hua1checking（1.Acupuncture and Rehabilitation Section，Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210000，Jiangsu，China；2.The First Clinical Medical College，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210000，Jiangsu，China）［Abstract］Abnormal immune system is the final stage of the pathogenesis of ulcerative colitis（UC）.So it can be regarded as involved in the pathogenesis of UC as long as it can affect immune-related factors.The excessive immune activation in the intestinal wall of UC patients leads to the development of UC.Currently the treatment of UC is mainly focused on inhibiting or regulating the ac⁃tivity of immune system.This paper mainly reviews the role and mechanism of immune factors in the UC recently.［Key words］ulcerative colitis；immune mechanism；research progress0引言溃疡性结肠炎（uicerative colitis，UC）又称慢性非特异性溃疡性结肠炎，与克罗恩病（crohn′s dis⁃ease，CD）统称为炎症性肠病［1-2］。

临床主要表现为腹泻、腹痛和黏液脓血便，并可出现严重并发症。

其病程迁延，易反复发作，且有癌变倾向，被WHO 列为现代难治病之一。

UC的发病近年来呈持续快速上升趋势，流行病学统计，欧洲北部UC发病率最高，约为0.243‰［3］；在亚洲，UC的发病也在逐年增加［4］。

我国的UC患者多见于中、青年，以轻中度为主，患病率约为0.02‰［5-6］。

目前对改病的治疗，如何更好更快的达到黏膜愈合水平？如何避免激素的抵抗和耐药？抑或有更好的替代疗法？如何避免重症患者并发症的发生，降低手术率，从而避免生存质量下降？如何在保证疗效基础上，又能避免药物不良反应，特别是免疫抑制剂和生物制剂的使用？如何用最小剂量的药物来避免疾病的复发或降低相关结肠癌的发生率？这一系列问题的解决，均有赖于对该病关键发生机制的阐明。

目前普遍认为，UC患者肠壁内存在过度的免疫活动，损伤消化道，最终产生了免疫损伤效应机制，本文主要对近年来免疫因素在其中的作用及机制发展作一综述。

基金项目：江苏省中医院高峰人才项目（y2018rc05）作者单位：210000南京，江苏省中医院针灸康复科[宋亚芳（医学博士研究生）、裴丽霞、孙建华]；210000南京，南京中医药大学第一临床医学院（赵婷婷）通信作者：孙建华，E-mail:drjhsun@1T细胞和其他细胞因子幼稚的CD4+T细胞能够分化为4种不同的T细胞亚型，分别为Th1、Th2、Th17以及可被诱导的调节性T细胞（regulatory cells，Tregs）。

肠上皮细胞、树突状细胞（dendritic cells，DC）、Treg、辅助性T细胞17（T helper cell17，Th17）、Toll样受体/核转录因子-κB（TLR/NF-κB）信号通路以及自然杀伤细胞（natu⁃ral killer cell，NK）等参与了UC的发病。

1.1Th2及其相关细胞因子辅助性T细胞2（T helper cell2，Th2）细胞主要参与对抗寄生虫的免疫应答，主要为白细胞介素4（interleukin4，IL-4）所诱发，表达转录因子-GATA结合蛋白3，分泌细胞因子IL-4、IL-5、IL-25及IL-13，其下游细胞为肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、B细胞等。

最新研究表明，Th2细胞参与了UC的发生［7］，Wiskott-Aldrich 综合征蛋白基因缺陷小鼠能自发产生Th2相关结肠炎［8］。

Wiskott-Aldrich综合征是X连锁隐性遗传的人类免疫缺陷病，患者可发生自身免疫性疾病，包括炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）样的肠炎，在该基因缺陷小鼠中，受累肠道黏膜及固有层单个核细胞（lamina propria mononuclear cells，LPMCs）、IL-4表达均增加。

虽然动物实验提示利用抗体中和IL-4可治疗Th2介导的结肠炎模型，但尚未见到公开发表的抗IL-4单抗治疗UC的临床实验。

IL-5通过受体IL-5R在Th2相关结肠炎发展中起重要作用。

研究表明，SAMP1/Yit小鼠可出现自发性的回肠炎［9］，IL-5及IL-4表达均增加，且其升高程度与嗜酸性粒细胞升高程度存在正相关，将SAMP1/Yit模式小鼠CD4+T细胞转移至SCID模式小鼠腹腔内可诱导回肠炎形成，用IL-5抗体中和后，炎症症状降低，但目前尚未有抗IL-5单抗治疗UC的临床试验。

IL-25是IL-17家族一员，仅由Th2细胞分泌。

研究发现，IL-25的作用仅限于黏膜，为小鼠注射IL-25后可出现Th2相关免疫反应，嗜酸性粒细胞增多，IgE、IgA、IgG1产生增加，且食管和胃出现黏膜上皮增生及大量嗜酸性粒细胞浸润、小肠和大肠黏膜黏液分泌增加及杯状细胞增生［10］。

1.2NKT细胞及其相关细胞因子NKT细胞通过识别脂多糖，激活Th1及Th2免疫反应。

临床研究发现，从UC患者受累肠道分离的黏膜固有层T细胞表达NK特异标志物CD161，并识别CD1d［11-12］。

IL-13由NKT细胞和CD4+Th2细胞分泌，同IL-4功能类似，包括促进B细胞增殖、分化及向分泌IgE转换。

NKT细胞是IL-13细胞的主要来源。

动物实验表明，IL-13能激活JAK1/Tyk2、STAT3及STAT6通路［13］。

EB病毒诱导的基因3（epstein-barr virus-in⁃duced gene，EBI3）相关的细胞因子被认为可激活产生IL-13的NKT细胞［14］，在UC患者的黏膜中，EBI3表达产物增加，且在临床实验中，抗IL-13单抗被用来治疗哮喘，且获得一定疗效，目前正进行治疗UC 的尝试［15］。

1.3Th17淋巴细胞及相关细胞因子在UC患者受累肠道中，可发现大量Th17淋巴细胞及相关细胞因子表达，如IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-26、IL-21及IL-23［16-17］。

动物实验证实，单纯抗-IL-17抗体用于治疗IL-10基因敲除结肠炎模型鼠无效，若同时给予抗-IL-6-抗体则有治疗作用，这说明IL-17/Th17在肠道炎症中需和其他炎症介质协同作用发挥作用［18］。

另一项临床试验发现，从UC患者肠道分离的Th17淋巴细胞在受到IL-23刺激后，IL-17表达提高［19］。

此外，动物实验研究发现，IL-23结合于IL-23R激活酪氨酸激酶2（janus kinase2，JAK2），且导致信号转导和转录活化因子3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）的活化，而STAT3基因的多态性与UC存在相关性［20］。

1.4Treg细胞及相关细胞因子来源于IBD患者肠黏膜的调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg）在体外可抑制细胞的增殖及CD4、CD25的表达［21］，在体内能够抑制自身免疫相关T细胞的活动，从而避免自身免疫性疾病的发生。

Treg细胞能分泌IL-10、TGF-β等细胞因子，这些细胞因子参与胚胎发育、细胞重建、伤口愈合及免疫调节。

Foxp3是一种叉头翼转录因子，对于CD4+CD25+Treg细胞的发育及功能具有重要作用［22-24］。

CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞对于免疫系统的平衡至关重要。

在肠道固有层中，TGF-β通过表达整合素αe7β（CD103）的树突状细胞诱导Foxp3的表达。

一项研究提示，TGF-β介导的Foxp3+Treg细胞，可抑制移植CD4+CD62L+T细胞后形成小鼠结肠炎模型［25］。

IL-2基因缺陷小鼠及C3H/Hej小鼠实验模型中结肠IL-10分泌增加，提示IL-10参与肠道免疫调节。

此外，在人类结肠中，UC结肠黏膜IL-10表达增加［26-27］。

总的来说，Foxp3+Treg细胞通过IL-10及TGF-β可抑制先天性或获得性免疫相关的肠道炎症反应，移植Foxp3+Treg可治疗结肠炎模型，提示Foxp3+Treg细胞可能在UC中的治疗作用。

2自身抗体早期免疫功能异常的研究提示自身抗体介导了UC的发生，并且是造成UC组织损伤的原因之一。

UC病变中有大量中性粒细胞浸润，且形成了中性粒细胞的隐窝脓肿，提示IgG浆细胞在UC中可能是原发启动因素［28］。

利用免疫组织化学可发现，在UC患者肠道黏膜中存在IgG1抗体及C1q、C4c、C3b 等补体。

UC患者机体免疫系统对自身及肠道共生细菌存在反应缺陷［29-30］，同时对UC术后储袋炎的研究提示细菌参与UC的发生［31］。

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溃疡性结肠炎发病机制的研究进展

溃疡性结肠炎发病机制的研究进展

溃疡性结肠炎发病机制的研究进展周婷婷;仝巧云【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2012(21)12【摘要】Ulcerative colitis (UC) is an inflammatory bowel disease (IBD) characterized by chronic inflammation affecting the colonic mucosa, that can extend to the whole large bowel. While the precise mechanisms underlying the development of UC are not known, sufficient data have been collected to suggest that it results from a complex interplay of genetic, environmental, and immunologic factors. Immune system is very important, but genetic factors and mucosal barrier have been payed more attention. This article reviewed these influence factors about the etiology of ulcerative colitis.%溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis,UC) 是一种反复发作的肠道慢性非特异性炎症性疾病,其发病率呈上升趋势,但病因及发病机制仍未完全明确,治疗手段非常有限,近年来难治病例逐渐增多.目前认为,UC主要与遗传、环境、免疫等及其他因素有关,其中免疫因素一直是研究的热点问题.近年来,遗传因素、肠黏膜屏障功能失调也受到越来越多的关注,进一步研究UC的发病机制有望为其治疗提供新的思路.【总页数】4页(P1163-1166)【作者】周婷婷;仝巧云【作者单位】三峡大学第一临床医学院,湖北,宜昌443003;三峡大学第一临床医学院,湖北,宜昌443003;宜昌市中心人民医院消化内科【正文语种】中文【中图分类】R574【相关文献】1.溃疡性结肠炎发病机制及治疗研究进展 [J], 弓艳霞;唐艳萍;牛薇;刘思邈;徐阳2.溃疡性结肠炎的发病机制和药物治疗的研究进展 [J], 何晓瑞3.溃疡性结肠炎发病机制及治疗研究进展 [J], 刘西洋;梅浙川4.免疫因素在溃疡性结肠炎发病机制中的研究进展 [J], 龚建萍;李倩;赵述芳5.溃疡性结肠炎病因和发病机制的现代医学研究进展 [J], 甄建华;黄光瑞因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

溃疡性结肠炎的发病机制与治疗进展

溃疡性结肠炎的发病机制与治疗进展

【 要 】 目的 探讨 溃疡性 结 肠 炎的 发病 机制 与治疗 进展 。方 法 对 当前溃 疡性 结 肠 炎的 发病 机制 与 治疗 的研 究成 果进 行 分析 。结果 溃 疡 摘
性 结肠 炎的 病 因和 发病 机制 可 能 与免 疫 因素 、遗 传 因素和环 境 因素 有 关。 溃疡 性 结肠 炎 的 治疗 药物主 要 有 激素 、磺胺 类和 免疫 抑 制等 。
Ｔｈｅ Ｐａ ｈｏｇｅ ｓｓｏｆＵ ｌ ｅ ａ ｉ ｔ ｎｅ ｉ ｃ ｒ ｔｖｅ Ｃｏｆ ｓａ ｉ ｎｄ Ｔｈｅ ａ ｕ ｉ ｉ ｆ ｒ ｐｅ ｔｃ Ｕｐｄａ ｅ ｔ

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疑似 的未排 除的异位 妊娠病 例 可采用 结合血 Ｈ Ｇ Ｃ 测定 值升 降及超 声 动态观 察情况判 断 。
总之 ，在早 期妊娠做超 声检查 时，一定注意宫 内有无孕囊及 双侧
附件 区有无环状高 回声 、肝 肾间隙及 盆腔有无游 离液性暗 区；富内有 孕囊 ，也要注意孕囊在 哪里 ，目前 国内外临床研究 中 已证实超声 是一
溃疡性结肠炎的研究进展2013

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y bowel disease for the Asia-Pacific region. J Gastroenterol. Hepatol. 2006
; 21: 1772–82. Lennrd-Jones JE. Incidence of infammatory bowel disease across Europe:i
Risk factors
Objective To screen the risk factors of inflammatory bowel disease(IBD)by case inv estigation． Methords 72 determined IBD patients and 72 paired healthy subjects were surveye d with an organized inventory comprising of relevant items to IBD．COX regression
溃疡性结肠炎的研究进展
Introduction
IBD是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症，包括UC和CD 。
其发病率呈逐年上升趋势，且多为青壮年发病，临床表现复杂，并发症严重
，肠外表现多样，严重影响个人生活质量和社会生产力。 此外，因其有癌变的风险，备受广大医生的重视。 近年来在国内外IBD基础与临床研究高潮迭起，基础研究的成果直接指向临 床治疗，取得了划时代的进展。 探讨和摸索适合国人的治疗方案以降低重症UC的并发症和死亡率显得十分 重要。
或难于自限。
Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet 2 007;369:1627–1640. Brown SJ，Mayer I．The immune response in inflammatory bowel disease．Am J Gastroente rol，2007，102：2058—2069．
溃疡性结肠炎的免疫学致病机制研究

溃疡性结肠炎的免疫学致病机制研究

溃疡性结肠炎的免疫学致病机制研究（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】溃疡性结肠炎（ulcerative colitis , UC）是以机体免疫功能障碍为主的一种疾病，其临床病理变化复杂，病程漫长，多反复发作、易癌变。

目前尚无明确有效的治疗方法，被世界卫生组织列入疑难病种之一。

本文从诱导抗原、免疫应答异常和神经内分泌-免疫调节改变三个方面，对UC免疫学致病机制进行了概述。

【关键词】溃疡性结肠炎；免疫学致病机制；自身免疫【Abstract】Ulcerative colitis（UC）, mainly caused by immune-mediated disorder, is with a long course and recurrent attacks, prone to canceration and complicated in its clinical pathological changes. Now, there is still no clear and effective strategy to cure it. Thus, it is within the WHO list of difficult diseases around the world. This paper makes a tentative generalization on the development of the recent immunopathogenesis of UC, including the inducible antigens、the changes of immune response and the neuroendocrine-immunomodulation.【Key words】ulcerative colitis；immunopathogenesis；autoimmunity距首例溃疡性结肠炎（ulcerative colitis , UC）报道（Wilks,1859年）至今已有100多年，但其病因和发病机制仍未得到详尽的阐明。