β-内酰胺类抗生素的作用机理

β-内酰胺类抗生素的作用机理
概念与分类
• β-内酰胺类抗生素是含有β-内酰胺环的一大 类抗生素，以青霉素类、头孢菌素类为典 型代表，还包括非典型β内酰胺类抗生素。 该类药物具有高效和不良反应低的特点， 是临床应用品种最多、发展最快、应用最 广泛的一类抗生素，在各种细菌感染的治 疗中占有重要地位，目前用于临床的约100 余种，占全部抗菌药处方的60％以上。
分类
• 青霉素类： • 天然青霉素 青霉素G （penicBaidu Nhomakorabeallin G) • 半合成青霉素：通过改变青霉素化学结构的侧链而 得
• 耐酸青霉素
• 耐酶青霉素 • 广谱青霉素
– 青霉素V – 苯唑西林，氯唑西林，双氯西林
• 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素 • 抗革兰阴性杆菌青霉素类
– 美西林，匹美西林
– 氨苄西林，阿莫西林
（1）、革兰氏阳性细菌的细胞壁结构
特点：细胞壁厚度大，20～80 nm； 化学组分简单， 一般含90% 肽聚糖和10%磷壁酸。
肽聚糖的生物合成
• 第一阶段：在细胞质中合成N-乙酰胞壁酸五肽
乙酰葡萄糖胺合成肽聚糖单体———双糖肽亚单位。
（“Park”核苷酸） • 第二阶段：在细胞膜上由N-乙酰胞壁酸五肽与N-
– 羧苄西林，哌拉西林，呋苄西林，替卡西林
头孢菌素类
• • • • • • • • • • • • 头第一代 头孢氨苄（cefalexin），头孢唑林（cefazoin） 第二代 头孢孟多（cefamandole），头孢克洛（cefaclor） 头孢呋辛（cefuroxime，新菌灵） 头孢西尼（cefonicid） 第三代 头孢噻肟（cefotaxime），头孢哌酮（cefoperazone） 头孢曲松（ceftriaxone），头孢他啶（ceftazidlime） 第四代 头孢吡罗（cefplrome），头孢吡肟（cefepime） 孢菌素类
PBPs是具有催化活性的 D、D-肽酶，如：转肽酶
粘肽 (二糖十肽)
转肽酶
抑 制
粘肽交 叉联结
×
细胞壁 缺损 水分内渗
β-内酰胺环+ PBPS
菌体膨胀、变形
细菌裂解、死亡
自溶酶活化
PG对葡萄球菌的杀菌作用
给药前 给药后
4 6 5 S 3 7 N O 1 2 Penam 青霉烷
4 4 6 5 6 5 S 3 3 7 N 7 N O O 1 2 1 2 Carbapenem Penem 青霉烯 碳青霉烯
青霉素
S CH3 C CH COOH CH3
5 3 7 6 S 2 4 4 8 N N 3 O 1 O 1 2 Monobactam Cefm 头孢烯 单环β-内酰胺
R1 O C NH O S B A N COO-
B
A
C
N
CH COOH
R2
penicillinase
青霉素类：6-氨基青霉烷酸
头孢类：7-氨基头孢烯酸
β-内酰胺环，为抗菌活性之关键。
抗菌特点：
1. 对 G＋作用强，对G－作用弱 2. 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱 3. 对人和哺乳动物细胞无影响
D-丙氨酰-D-丙氨酸
R
CONH
CH C
CH N
R'
CONH
CH C
CH3 NH
CH3 CH COOH
O
O
影响转肽酶
-内酰胺类抗生素（青霉素、头孢霉素）： 是D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构类似物，两者相互竞争转肽 酶（PBPs)的活性中心。当转肽酶与青霉素结合后，双 糖肽间的肽桥无法交联，这样的肽聚糖就缺乏应有的强 度，结果形成细胞壁缺损的细胞，在不利的渗透压环境 中极易破裂而死亡。
• 其他-内酰胺类
• 碳青霉烯类
– 亚胺培南 Imipenem – 美罗培南 Meropenem
• 头霉素类
– 头孢西丁cefoxitin
• 氧头孢烯类 • 单环-内酰胺类
– 拉氧头孢 latamoxef – 氨曲南 Aztreonam
基本结构
β-内酰胺环
O amidase R C NH CH CH O C S CH3 CH3
• 第三阶段：已合成的双糖肽插在细胞膜外的细
胞壁生长点中，并交联形成肽聚糖。
• 第一步：是多糖链的伸长 • 第二步：通过转肽酶的转肽作用 （transpeptitidation)使相邻多糖链交联
一、基本结构特点和作用机理(Characteristic of structure and Mechanism of Action) -内酰胺抗生素的分类