第四十章 b—内酰胺类抗生素

氨基青霉烷酸( 青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸(6-APA)的衍生物, 氨基青霉烷酸 )的衍生物,
母核中的β-内酰胺环是抗菌活性所必需, 内酰胺环是抗菌活性所必需, 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素. 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素. 分类 天然青霉素:从青霉菌的培养液中提取,即生物合成, 天然青霉素:从青霉菌的培养液中提取,即生物合成, 有F,G,K,X 及双氢 等成分,其中 , , , 及双氢F 等成分, 青霉素G 性质稳定,抗菌作用强, 以青霉素 性质稳定,抗菌作用强,产 量高,用于临床; 量高,用于临床; 半合成青霉素: 半合成青霉素:用人工合成的不同基团取代天然青霉素 12 母核上的侧链而获得. 母核上的侧链而获得.
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葡萄球菌
给药后的葡萄球菌
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三,耐药性的机制
(一)产生水解酶 (二)酶与药物牢固结合 (三)靶位结构改变 (四)胞壁外膜通透性改变 (五)自溶酶缺少 (六)增强药物外排
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(一)产生水解酶:β-内酰胺酶 产生水解酶: 内酰胺酶 金葡菌, 金葡菌,大肠杆菌 绿脓杆菌 (二)酶与药物牢固结合 广谱青霉素 2~3代头孢菌素 代头孢菌素 青霉素酶
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三,广谱青霉素类
特点:耐酸,对G+和G-都有效 ,但不耐酶 特点:耐酸, 药物:氨苄西林( 阿莫西林, 药物:氨苄西林(Ampicillin ) ,阿莫西林, 匹氨西林等 匹氨西林等 耐酸——可口服, 可口服, 1 耐酸 可口服 不耐酶——对耐药金葡菌感染无效; 对耐药金葡菌感染无效; 2 不耐酶 对耐药金葡菌感染无效 杆菌有效——可用于伤寒,副伤寒以 可用于伤寒, 3 对 G-杆菌有效 可用于伤寒 杆菌所致的呼吸道感染,尿路感染. 及G-杆菌所致的呼吸道感染,尿路感染.
【不良反应】 不良反应】 1. 过敏反应 主要不良反应 表现: 药疹,血清病,过敏性休克(最严重) 表现: 药疹,血清病,过敏性休克(最严重)等 致敏原:降解产物青霉噻唑蛋白,青霉烯酸, 致敏原:降解产物青霉噻唑蛋白,青霉烯酸,青霉素 高分子聚合物. 或6-APA高分子聚合物. 高分子聚合物 防治:(1)询问过敏史; 防治: )询问过敏史; (2)皮试; )皮试; (3)专用注射器,药物新鲜配制; )专用注射器,药物新鲜配制; (4)避免饥饿时注射或局部用药; )避免饥饿时注射或局部用药; 分钟; (5)每次用药后观察 分钟; )每次用药后观察30分钟 首选肾上腺素 (6)作好抢救准备 )作好抢救准备——首选肾上腺素 首选
proteins,PBPs),抑制细胞壁的粘肽合成, proteins,PBPs),抑制细胞壁的粘肽合成, ),抑制细胞壁的粘肽合成 造成细菌细胞壁缺损, 造成细菌细胞壁缺损,大量的水分涌进细菌体 使细菌肿胀,破裂, 内,使细菌肿胀,破裂,死亡
– 2.促发自溶酶活性,使细菌溶解 2.促发自溶酶活性 促发自溶酶活性,
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【抗菌作用】 抗菌作用】 青霉素G对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用; 青霉素 对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用; 对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用 敏感菌株包括G 球菌及螺旋体,属窄谱抗生素. 敏感菌株包括 +菌,G-球菌及螺旋体,属窄谱抗生素. 1,G+球菌:链球菌,肺炎球菌,敏感的葡萄球菌 , 球菌:链球菌,肺炎球菌, 除金葡菌以外) (除金葡菌以外)等 2,G+杆菌:白喉,破伤风,炭疽杆菌,厌氧破伤风 , 杆菌:白喉,破伤风,炭疽杆菌, 杆菌,难辨梭菌,产气夹膜杆菌,丙酸 杆菌,难辨梭菌,产气夹膜杆菌, 杆菌,真杆菌, 杆菌,真杆菌,乳酸杆菌等 3,G-球菌:脑膜炎双球菌,淋球菌等 , 球菌:脑膜炎双球菌, 4, 少数 -杆菌:流感杆菌与百日咳杆菌等 , 少数G 杆菌: 5,螺旋体,放线菌:梅毒,钩端,回归热螺旋体等 ,螺旋体,放线菌:梅毒,钩端,
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青霉素 V(Penicillin V ) ( – 苯氧青霉素类 – 抗菌谱,抗菌活性同青霉素 G 抗菌谱, – 耐酸,口服吸收好 耐酸,
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二,耐酶青霉素类 抗菌谱同青霉素G, 抗菌谱同青霉素 ,但抗菌活性低 耐酶不耐酸: 耐酶不耐酸:甲氧西林 – 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( ) 耐酶,耐酸:苯唑西林,萘夫西林, 耐酶,耐酸:苯唑西林,萘夫西林, 氯唑西林,双氯西林, 氯唑西林,双氯西林, 氟氯西林等 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 主要用于耐青霉素 的金葡菌感染
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五,抗G-菌的青霉素
美西林( 美西林(mecillinam) ) 匹美西林( 匹美西林(pivmecillinam) ) 替莫西林( 替莫西林(temocillin) ) 特点: 特点: 1. 对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定 产生的β 内酰胺酶 内酰胺酶稳定 2. 主要用于 -杆菌所致的尿路感染 主要用于G
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皮 试 注 意 事 项: 1. 第一次用药需作皮试; 第一次用药需作皮试; 2. 更换批号需重作皮试; 更换批号需重作皮试; 3. 停药3天以上重作皮试; 停药 天以上重作皮试; 天以上重作皮试 4. 皮试阳性者禁用青霉素
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2. 赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体等感染时,出现症状加剧的现 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体等感染时,出现症状加剧的现 梅毒或钩端螺旋体等感染时 症状加剧 象 表现:寒战,发热,咽痛,头痛, 表现:寒战,发热,咽痛,头痛,心动过速等 抗原与 机理 :(1)螺旋体抗原与抗体发生免疫反应 )螺旋体抗原 抗体发生免疫反应 (2)短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 )短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防: 预防:初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激,高血钾, 局部刺激,高血钾,高血钠等
– (三)其他β-内酰胺类 其他β
碳青霉烯类,头霉素类,氧头孢烯类, 碳青霉烯类,头霉素类,氧头孢烯类,单环 β-内酰胺类
– (四) β-内酰胺酶类抑制药
棒酸,舒巴坦 棒酸,
Fra Baidu bibliotek
– (五) β-内酰胺类抗生素的复方制剂
奥格门汀,泰门汀,优力新,他唑西林 奥格门汀,泰门汀,优力新,
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二,抗菌作用机制
– 1.作用于青霉素结合蛋白(penicillin binding 1.作用于青霉素结合蛋白( 作用于青霉素结合蛋白
第三十九章 β-内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素 (β-lactam antibiotics) )
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天然青霉素的发现
2
药物:含有β 内酰胺环的抗生素 药物:含有β-内酰胺环的抗生素 包括: 青霉素类 头孢菌素类 非典型β 非典型β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制剂
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特点
抗菌活性强 抗菌范围广 毒性低 临床疗效高,适应证广, 临床疗效高,适应证广,品种多
一,窄普青霉素类
青霉素 G(Penicillin G) ( )
第一个用于临床的抗生素
结构:侧链中含有苄基,故又名苄青霉素 结构:侧链中含有苄基,故又名苄青霉素 性质: 性质:不稳定 (1)水溶液易失效并产生致敏物,故用前配制; )水溶液易失效并产生致敏物,故用前配制; 重金属离子破坏, (2)易被酸,碱,醇,重金属离子破坏,避免合用 )易被酸, 特点:不耐酸,不耐酶, 特点:不耐酸,不耐酶,窄谱
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分类, 第一节 分类,抗菌作用机制和耐药机制
一, β-内酰胺类抗生素分类 – (一)青霉素类按抗菌谱和耐药性分5类: 青霉素类按抗菌谱和耐药性分5
1.窄谱青霉素类:青霉素G 青霉素V 1.窄谱青霉素类:青霉素G,青霉素V 窄谱青霉素类 2.耐酶青霉素类 甲氧西林,氯唑西林, 2.耐酶青霉素类:甲氧西林,氯唑西林,氟氯西林 耐酶青霉素类: 3.广谱青霉素类 氨苄西林, 3.广谱青霉素类:氨苄西林,阿莫西林 广谱青霉素类: 4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林, 4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类:羧苄西林,哌拉西林 抗绿脓杆菌广谱青霉素类: 5.抗 菌青霉素类:美西林, 5.抗G-菌青霉素类:美西林,匹美西林
(四)胞壁外膜通透性改变 β-内酰胺类 内酰胺类 大肠杆菌 突变 OmpF外膜孔道蛋白 外膜孔道蛋白 OmpF丢失 丢失 进入菌体 耐药
(五)缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶,如金葡菌对青霉素,头孢菌素的耐药 有些细菌缺少自溶酶,如金葡菌对青霉素, (六)增强药物外排
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第二节 青霉素类抗生素
(Penicillin Antibiotics) )
但对大多数的G-杆菌无效,对金葡菌产生的β_内酰胺酶不稳定 杆菌无效,对金葡菌产生的β
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【临床应用】 临床应用】 首选用于敏感的G 球菌和杆菌, 球菌, 首选用于敏感的 +球菌和杆菌 , G-球菌, 螺旋体所致的 感染,但须病人对青霉素不过敏. 感染,但须病人对青霉素不过敏. 1,溶血性链球菌引起的咽炎,扁桃体炎,丹毒,猩红热, ,溶血性链球菌引起的咽炎,扁桃体炎,丹毒,猩红热, 引起的咽炎 蜂窝组织炎,化脓性关节炎,产褥热及败血症等; 蜂窝组织炎,化脓性关节炎,产褥热及败血症等; 草绿色链球菌引起的心内膜炎 引起的心内膜炎; 草绿色链球菌引起的心内膜炎; 2,肺炎球菌引起的大叶性肺炎,脓胸,中耳炎; 引起的大叶性肺炎, ,肺炎球菌引起的大叶性肺炎 脓胸,中耳炎; 3,G+杆菌感染如白喉,破伤风,但应加用相应抗毒血清 感染如白喉, , 杆菌感染如白喉 破伤风, 以中和外毒素; 以中和外毒素; 4,G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎,不产酶淋 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎, , 球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎 球菌引起的淋病; 球菌引起的淋病; 5,钩端螺旋体病,梅毒,回归热; ,钩端螺旋体病,梅毒,回归热; 6,放线菌病 ,放线菌病 16
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【体内过程】 体内过程】 1,吸收:不耐酸,口服吸收少,需肌注或静滴; ,吸收:不耐酸,口服吸收少,需肌注或静滴; 2,分布:主要分布于细胞外液,广泛分布关节腔,浆膜腔 ,分布:主要分布于细胞外液,广泛分布关节腔, 间质液,淋巴液,中耳液及各组织, 间质液,淋巴液,中耳液及各组织,不易透过 血脑屏障,但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度; 血脑屏障,但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度; 3,消除:不被代谢,几乎全部以原形从肾脏排泄,90% ,消除:不被代谢,几乎全部以原形从肾脏排泄, 经肾小管分泌; 经肾小管分泌; 因此,合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌, 丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌 因此,合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌,减慢青霉素 的消除延长作用时间. 的消除延长作用时间.
最常见的机制 青霉素 头孢菌素
β-内酰胺酶 内酰胺酶 牵制机制
+
结合
β-内酰胺酶 内酰胺酶
形成屏障作用 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合 结合 不能与
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(三)靶位结构改变 PBP质变:甲氧西林耐药金葡菌 质变: 质变 PBP量变:增加 量变: 量变 PBP2α α 高度耐药
低,中度耐药
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四,抗绿脓杆菌广谱青霉素类
药物: ),替卡西林 药物:羧苄西林 (Carbenicillin),替卡西林(ticarcillin), ),替卡西林( ), 磺苄西林( ),以及阿洛西林 磺苄西林(sulbenicillin),以及阿洛西林(azlocillin)和美洛西 ),以及阿洛西林( ) 林(mezlocillin)等酰脲类青霉素. )等酰脲类青霉素. 特点: 特点: 不耐酸不耐酶——口服无效,对耐药金葡菌无效; 口服无效, 1 不耐酸不耐酶 口服无效 对耐药金葡菌无效; 对大多数G 菌有效——可用于 -杆菌所致的呼吸道,胆道 可用于G 2 对大多数 -菌有效 可用于 杆菌所致的呼吸道, 及泌尿道感染; 及泌尿道感染; 对绿脓杆菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感 3 对绿脓杆菌作用强 主要用于铜绿假单胞菌所致的感 染如烧伤创面感染
– (二)头孢菌素类 按抗菌谱,耐药性,肾毒性分 按抗菌谱,耐药性,
1.第一代头孢菌素:头孢拉定, 1.第一代头孢菌素:头孢拉定,头孢氨苄 第一代头孢菌素 2.第二代头孢菌素 头孢呋辛, 2.第二代头孢菌素:头孢呋辛,头孢克洛 第二代头孢菌素: 3.第三代头孢菌素 头孢哌酮,头孢噻肟, 3.第三代头孢菌素:头孢哌酮,头孢噻肟,头孢克肟 第三代头孢菌素: 4.第四代头孢菌素 4.第四代头孢菌素:头孢匹罗 第四代头孢菌素: 5