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4.β-内酰胺类抗生素

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第三十九章 β-内酰胺类抗生素

第三十九章 β-内酰胺类抗生素

G+(淡紫色） 细菌 （革兰染色） G－(淡红色）
第一节
分类、作用机制和耐药机制
青霉素类：天然青霉素、半合成青霉素 头孢菌素类：一、二、三、四代 其他类β-内酰胺类：碳青霉烯类、单环β-内
酰胺类、头霉素类 、氧头孢烯类 β-内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦、他唑巴坦 β-内酰胺类抗生素的复方制剂
β-内酰胺类抗生素 β-lactam antibiotics
靳 隽
药理学教研室
内容提要

一、掌握β-内酰胺类抗生素的抗菌机制、耐药机
制、适应症。了解其分类。

二、掌握青霉素G的理化性质，抗菌谱，作用特 点，临床用途，主要不良反应及其防治措施。 三、熟悉比较青霉素G，各种半合成青霉素，各 种头孢霉素和其他β-内酰胺类抗生素的特点。
ß-内酰胺酶与耐酶ß-内酰胺类抗生素迅速结合，
使药物停留于胞浆膜外间隙中，不能到达作用
靶位—PBPs发挥抗菌作用 。
产生灭活抗菌药物的酶
耐药机制 3.改变PBPs：
可发生结构改变或合成量增加或产生新的 PBPs，使与β-内酰胺类抗生素的结合减少，失 去抗菌作用。
如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）
图中央是青霉菌，周围 是致病细菌。距青霉素 最远的细菌个大、色浓， 活力十足；距青霉菌较 近的细菌个较小、色较 浅，活力较差；而最接 近青霉菌的细菌个最小、 色发白，显然已经死亡
窄谱青霉素 青霉素 G（Penicillin G）
第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素
性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用

抗菌机制
抑制细菌细胞壁PBPs活性，阻碍细胞壁合成，使 细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解 触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化 与PBP3

β内酰胺抗生素简述

β内酰胺抗生素简述

• β-内酰胺酶（β-lactamase）（β酶）的产生 是细菌对(β内酰胺类)抗菌药物耐药最常见 的机制,广泛地涉及到许多社区获得性感染 和医院内感染的重要病原菌。β-内酰胺酶的 产生是抗生素耐药的最常见的机制，在各 种耐药机制中占80%。β-内酰胺酶是由多种 酶组成的酶家族，能水解β内酰胺抗生素。 这些酶的基因存在于细菌的染色体或质粒 中。
常见β-内酰胺类抗生素
青霉素类：青霉素
窄谱青霉素：苄星青霉素、青霉素G、青霉素V、 普鲁卡因青霉素 窄谱抗β内酰胺酶青霉素：甲氧苯青霉素、双氯西 林、氟氯西林 中谱青霉素:阿莫西林、氨芐青霉素 广谱青霉素:复方阿莫西林 超广谱青霉素：阿洛西林、羧苄青霉素、替卡西 林、美洛西林、哌拉西林
头孢菌素
第一代头孢菌素：头孢氨芐、头孢噻吩、头孢唑啉 第二代头孢菌素 抗流感嗜血杆菌：头孢克洛、头孢呋辛钠、 头孢孟多 第二代头霉素类抗生素 抗厌氧细菌：头孢替坦、头孢西丁 第三代头孢菌素 广谱：头孢曲松、头孢噻肟 带有抗假单胞菌效应：头孢他啶 第四代头孢菌素 广谱，具有加强的抗革兰氏阳性菌和β-内酰胺酶的性能。 头孢吡肟、头孢匹罗
• 盐酸头孢吡肟，是呈电中性的两性离子，具有高 度的水溶性，能快速穿透G－菌外膜带负电的微 孔通道，对许多β－内酰胺酶具有低亲和力，其作 用部位为许多主要的青霉素结合蛋白（PBPs）。 其杀菌力强，抗菌谱广，对G＋、G－菌的抗菌活 性优于第三代头孢菌素和亚胺培南。经实验研究， 头孢吡肟可应用于耐药机制复杂。治疗困难的细 菌如弗劳地枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、 铜绿假单胞菌所致的感染。
Bushβ酶分类：根据生化特征或氨基酸序列的同源性，β-内酰胺酶可分 为下列四类。
1. 第一类为头孢菌素水解酶（Amp-C酶），产生 菌主要系革兰阴性菌，如假单胞菌、肠杆菌、不 动杆菌和克雷伯杆菌等，由染色体介导。 2.第二类为青霉素酶和超广谱酶，包括革兰阳性菌 的青霉素酶，质粒介导的TEM和SHV酶及其衍生 物组成的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、羧苄青 霉素酶、邻氯青霉素酶（OXA酶）和由沙雷菌属 与肠杆菌属产生的非金属碳青霉烯酶。 3.第三类为金属酶，由假单胞菌属、脆弱拟杆菌属、 产黄菌属、沙雷菌属及嗜麦芽黄单胞杆菌属产生 的可水解碳青霉烯抗生素的金属酶。 4.第四类为其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素 酶。

Β-内酰胺类抗生素

Β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素简介
化学结构中含有ß-内酰胺环的一类抗生素。 特点： 抗菌活性强 毒性低 构效关系明确 抗菌范围广 临床疗效好 分为四类： 青霉素类 头孢菌素类 非典型ß-内酰胺类 ß-内酰胺酶抑制剂
抗菌作用机制之一
抑制转肽酶活性，即青霉素结合蛋白（PBPs）， 从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损。敏感菌 体内渗透压高，使水内渗，以致菌体膨胀、裂解、死 亡。
• 螺旋体：梅毒、钩端螺旋体，强。
青霉素的体内过程
• 不耐酸，吸收少，po需4-5倍im量。
• 常im、iv。
• 常用青霉素钾或钠粉针剂。
• 分布广（炎症时房水和脑脊液中也可达到有效浓
度），细胞外液（脂溶性小）。 • 不易透过细胞膜与血脑屏障。 • 以原型经肾小管分泌排出。
青霉素的抗菌作用特点
• 杀菌药，杀菌力强。 • G+菌，强；G-菌，弱
青霉素的理化性质
• 青霉素G钾或钠盐的干燥粉末性状稳定，可在室温中 保持数年而仍保留抗菌活性。
• 溶于水后极不稳定，在室温中放置24 h，大部分降
解失效。
青霉素的抗菌谱
• G＋菌：作用强。
球菌：溶血性链球菌、不产酶的金黄色葡萄球菌
杆菌：白喉杆菌、炭疽芽孢杆菌
• G－球菌：脑膜• 不耐酶,对抗药金葡菌无效。
• 用于敏感菌所致感染。
26
抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
羧苄西林 (Carbenicillin) 替卡西林 (Ticarcillin) 哌拉西林 (Piperacillin) 呋苄西林（Furbucillin)
青霉素过敏的症状
中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等 喉头水肿、肺水肿致呼吸 困难等症
血管扩张导致循环衰竭，出现: 血压下降、脉搏细弱、心律失常 等症

β –内酰胺类抗生素

β –内酰胺类抗生素

临床上β –内酰胺类抗生素的常见药物的基本结构 有：
1.基本结构特点和作用机制
• β –内酰胺类抗生素的分类 • β –内酰胺类抗生素的化学结构特点 • β –内酰胺类抗生素的作用机制 • β –内酰胺类抗生素的耐药性及耐药
机制 • 过敏反应
β –内酰胺类抗生素的化学结构特点：
• 分子内有一个四元的β –内酰胺环； • 除单环β –内酰胺环外，与β –内酰胺环稠合的环
机制 • 过敏反应
β –内酰胺类抗生素的基 本母核有以下几类：
• 1929年，英国医生 Fleming发现青霉素有 明显抑制革兰阳性菌的 作用
• 1941年，青霉素G广泛 应用于临床
• 1945年发现头孢菌素， 1962年研制出第一代头 孢菌素
• 20世纪60年代起，一系 列广谱、耐酸、耐酶的 半合成抗生素类不断涌 现，同时，相继发展第 二代、第三代和第四代 头孢菌素
• 在氨苄西林苯基的4位引入羟基得到阿莫西 林
• 广谱、对酸稳定，口服吸收好
广谱青霉素
• 羧基、磺基等代替氨基，得到羧苄西林和 磺苄西林
• 对革兰阳性菌、阴性菌，铜绿假单胞菌和 流感杆菌均有抑制作用
广谱青霉素
• 氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基 时，作用强而迅速
广谱青霉素
• 将羧基酯化，口服吸收好
机制 • 过敏反应
β –内酰胺类抗生素的耐药性及耐药 机制
• 某些耐药的细菌能产生一种β-内酰胺酶， 这些酶能使β-内酰胺环开环降解，失去抗 菌活性。
1.基本结构特点和作用机制
• β –内酰胺类抗生素的分类 • β –内酰胺类抗生素的化学结构特点 • β –内酰胺类抗生素的作用机制 • β –内酰胺类抗生素的耐药性及耐药

第五章内酰胺类抗生素

第五章内酰胺类抗生素
素、克拉维酸、硫霉素、单环β-内酰胺等一系列 具有不同于青霉素和头孢菌素母核的新型β-内酰 胺抗生素。
三、临床应用的主要β-内酰胺抗生素

临床应用的β-内酰胺抗生素分为青霉素、头孢菌素
和新型β-内酰胺三类，它们绝大多数都是由天然
β-内酰胺抗生素半合成得到的。

苄青霉素（G）和苯氧甲基青霉素（V）是仅有的直 接用于临床的天然内酰胺抗生素。它们对革兰阳性 细菌有很强的抗菌活性。 目前在临床上应用半合成青霉素的主要有阿莫西林 (羟氨苄青霉素)、替卡西林、甲氧西林、氯唑西林
盐则可提高其稳定性。
②固体状态的青霉素钾盐类其稳定性质随质量的提 高而增加，由于醋酸钾有强烈的吸湿性，所以成
品中需将残留的醋酸钾除尽，否则会吸潮变质影
响有效期。
③青霉素在水溶液里很快地分解或异构化，因此应
尽量缩短在水中的存放时间，特别由于温度、酸 性、碱性的影响。一般青霉素水溶液在15℃以下 和pH值5-7范围内较稳定。一些缓冲液，如磷酸 盐和柠檬酸盐对青霉素有稳定作用。
低温保存备用。
(2) 生产种子的制备：

以每吨培养基不少于200亿孢子的接种量，接种到
以葡萄糖、乳糖和玉米浆等为培养基的一级种子罐
内 ， 于 25℃ 培 养 40h 左 右 ， 控 制 通 气 量 为 1:3m3/(m3· min)，搅拌转速为300-350r/min。

一级种子长好后，按10％接种量移种到以葡萄糖、 玉米浆等为培养基的二级种子罐内，于25℃培养10-
二、作用及应用范围
青霉素对大多数革兰阳性细菌，部分革兰阴性
细菌，各种螺旋体及部分放线菌有较强抗菌作
用。临床上主要用于链球菌所致的扁桃体炎、
丹毒、猩红热、细菌性心内膜炎；肺炎球菌所

β-内酰胺类抗菌药物

β-内酰胺类抗菌药物

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2、半合成青霉素
1.耐酸青霉素类： 药物：青霉素V、 非萘西林等。 特点：耐酸，可口服。抗菌谱与青霉 素G相同，抗菌活性较青霉素G弱。
的与 战疾 争病 ，的 而斗 细争 节是 往一 往场 决看 定不 成见 败硝 。烟
2.耐酶青霉素类：
药物：苯唑西林 * 、氯唑西林、氟氯 西林及双氯西林等异噁唑青霉素。 特点：耐β- 内酰胺酶（ MRSA 无效） 、耐酸、可口服。
常用品种：
注射：头孢呋辛（西力欣） 、头孢孟多、头孢替安 口服：头孢克洛（希刻劳）、头孢呋辛酯（西力欣）、 头孢丙烯（施复捷）
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的与 战疾 争病 ，的 而斗 细争 节是 往一 往场 决看 定不 成见 败硝 。烟
二代头孢主要以原型经肾排泄，其中头孢呋辛和头 孢孟多可透过血脑屏障。
5、作用于G-的青霉素
的与 战疾 争病 ，的 而斗 细争 节是 往一 往场 决看 定不 成见 败硝 。烟
抗菌谱窄，仅对肠杆菌科细菌具良好作用，但对 绿脓杆菌等葡萄糖非发酵菌和革兰阳性菌、厌氧 菌均无效。 国内主要选用美西林（mecillinam）,用于肠杆 菌科细菌所致的感染。药物主要作用于青霉素结 合蛋白2（PBP-2），与其他青霉素作用靶位不同 。
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4、抗绿脓杆菌广谱青霉素
磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、哌拉 西林、阿洛西林、美洛西林
的与 战疾 争病 ，的 而斗 细争 节是 往一 往场 决看 定不 成见 败硝 。烟
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哌拉西林
的与 战疾 争病 ，的 而斗 细争 节是 往一 往场 决看 定不 成见 败硝 。烟

beta内酰胺类抗生素

beta内酰胺类抗生素
讲授内容
一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素
五、非典型-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素(-Lactam antibiotics)
系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素， 临床最为常用的药物是： 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
Ⅲ 类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性 球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；
IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西 林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳 性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；
粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌
体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；
（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
革兰阳性菌
革兰阴性菌
革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比 较
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型： 根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同； 可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用类型
牵制机制
+
-内酰胺酶
结合
形成屏障作用 药物滞留膜外
不能与PBPs结合
（三）靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP的量：增加 PBP2 高度耐药
低、中度耐药
（四）胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 大肠杆菌 突变 OmpF外膜孔道蛋白 OmpF丢失 耐药 进入菌体
（五）缺少自溶酶
有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药

第十二章 抗微生物药物及习题

第十二章 抗微生物药物及习题

第十二章抗微生物药物抗微生物药物是一类对病原菌具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。

药物、宿主和病原微生物三者间存在复杂的相互关系。

常用术语：化疗指数、抗菌谱、抗菌活性、抗菌后效应、耐药性的概念及其意义。

第一节抗生素学习要点抗生素的效价通常以重量或国际单位(IU)来表示。

抗生素的种类繁多，常用于兽医临床的有几十种。

为便于研究和应用，一般按其化学结构进行分类.1．β-内酰胺类青霉素类、头孢菌素类等。

前者有青霉素、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林等；后者有头孢唑啉、头孢氨苄、头孢西丁、头孢噻呋等.近年来发展了非典型β—内酰胺类,如碳青霉烯类（亚胺培南）、单环β-内酰胺类(氨曲南)、β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸和舒巴坦）及氧头孢烯类(拉氧头孢）等。

2．氨基糖苷类链霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、新霉素、大观霉素、安普霉素、潮霉素、越霉素A等。

3．四环素类土霉素、四环素、金霉素、多西环素、美他环素和米诺环素等。

4．氯霉素类氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考。

5．大环内酯类红霉素、泰乐菌素、替米考星、吉他霉素、螺旋霉素、竹桃霉素等.6．林可胺类林可霉素、克林霉素。

7．多肽类杆菌肽、多黏菌素B、黏菌素、维吉尼霉素、硫肽菌素等。

8．多烯类制霉菌素、两性霉素B等.9．含磷多糖类黄霉素、大碳霉素、喹北霉素等,主要用作饲料添加剂。

此外,还有大环内酯类的阿维菌素类抗生素和聚醚类（离子载体类)抗生素如莫能菌素等，均属抗寄生虫药.常用抗菌药物的作用机制:1．抑制细菌细胞壁合成，如青霉素类和头孢菌素类等。

2．增加胞浆膜的通透性，如多粘菌素、制霉菌素等。

3．抑制细菌蛋白质的合成，链霉素等影响蛋白质合成的全过程；四环素与核蛋白体30s亚基结合，而氯霉素与核蛋白体50s亚基结合,最终导致细菌蛋白合成受阻。

4．抑制细菌核酸的合成：①影响叶酸代谢，导致核酸合成受阻，如磺胺类、甲氧苄啶；②抑制核酸合成，如喹诺酮类。

一、β-内酰胺类抗生素137β-内酰胺类抗生素是指化学结构中具有一个β—内酰胺环的一类抗生素。

抗生素概述

抗生素概述

（四）氧头孢烯类
拉氧头孢(1atarnoxef)
拉氧头孢是氧头孢烯类(oxacephalosporins)抗生素的代表药， 与第三代头孢菌素相似，属广谱抗生素，对β－内酰胺酶极稳 定，对厌氧菌尤其是脆弱类杆菌的作用明显强于第一、二、三 代头孢菌素。主要用于尿路、呼吸道、妇科、胆道感染和脑膜 炎、败血症等。同类药物还有氟氧头孢(flomoxef)。
2.作用机制 β-内酰胺类抗生素通过干扰细菌细胞壁的合成 而产生抗菌作用。包括抑制转肽酶活性，干扰细菌细胞壁 合成；增加细菌细胞壁自溶酶的活性两个方面。
3.抗菌特点
（1）对革兰阳性菌作用强 β-内酰胺类抗生素均可与 细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制 转肽酶活性，抑制细菌细胞壁的合成，使之失去渗透 屏障作用而使菌体膨胀、变形，同时还可增强细菌自 溶酶的活性，使细菌破裂溶解而死亡，呈现杀菌效应。 本类药物对静止期的细菌作用弱,对生长繁殖旺盛的细 菌作用强，故称为繁殖期杀菌剂。
第二节 大环内酯类、林可霉素类及多 肽类抗生素
一、大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素是一类具有14～16碳内酯环共 同化学结构的抗生素。红霉素(erythromycin)为 第一代的代表药。第二代半合成大环内酯类抗生 素主要有罗红霉素(roxithromycin)、阿奇霉素 (azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)等。
细菌可通过下列机制导致耐药：①产生破坏β内酰胺环的青霉素酶（属β-内酰胺酶），或抗生素 与大量β-内酰胺酶结合，无法进入胞内与靶位结合； ②PBPs的靶蛋白对药物的亲和力降低，以致与β内酰胺类的结合减少；③细胞壁或细胞膜通透性改 变，药物渗入减少等。
【临床用途】
1.革兰阳性球菌感染 如化脓性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、 中耳炎、蜂窝组织炎、心内膜炎、产褥热、猩红热等常为首选。 也常用于肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、脑膜炎、支气管炎及 葡萄球菌引起的疖、痈、骨髓炎、呼吸道感染、败血症等。对 已耐药的葡萄球菌感染可选用头孢菌素或耐酶的青霉素制剂。

B内酰胺类抗生素ppt课件

B内酰胺类抗生素ppt课件

膜蛋白（占1%）
黏肽合成酶功能——青霉素作用靶点
每种菌种不同
PBPs1,2,3——细菌存活、生长繁殖所必需
PBP1A、 PBP1B——与细菌细胞延伸有关 青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与其有高亲和力
PBP2——与维持细菌细胞外型有关 美西林、棒酸、亚胺硫霉素等选择性与其结合
PBP3——与PBP1A相同，与中隔形成和细菌分裂有关
• 抗G(-)杆菌：iv美西林 、po匹美西林
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11
一、天然青霉素
青霉素G
( Penicillin G）
O
R1 C NH
S
BA
N O
CH3
CH3 COOH
天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、 G和K等多个品种，其中以青霉素G的收率最高，而且性 质较稳定。青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸 （6-APA）。其中-内酰胺环是关键结构，此环裂解则 失去抗菌活性，主核6-APA可带有各种不同的侧链，而 侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的 R1是一个苄基，故又称为苄ppt青课件.霉素。不耐酸，口服吸收 12 差。
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4
诺卡杀菌类单环衍生物 （1976，日本藤泽公司
克拉维酸（棒酸）， 七十年代，英国
硫霉素类，1978年， 美国Merch公司
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5
第一节 抗菌作用机制和耐药性
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6
一、抗菌作用机制
1. 机制 （1）抑制黏肽合成酶活性，阻碍细菌细胞壁肽聚糖合成，使
细菌细胞壁缺损，菌体膨胀裂解而抗菌。 a. 药物与靶酶——青霉素结合蛋白(PBPs)结合 b. 抑制黏肽合成酶催化的黏肽交联反应 c. 细胞壁缺损，菌体膨胀裂解

B-内酰胺类抗生素的药理学

B-内酰胺类抗生素的药理学
第三十六章 β-内酰胺类抗生素
内蒙古医学院药学院 常福厚
• β-内酰胺类抗生素(β-lactm antibiotics)系 指化学结构中含有β-内酰胺环的一大类 抗生素。 • 其抗菌活性强，毒性低，构效关系明确， 品种多，抗菌范围广，临床疗效好。 • 这类抗生素共分三大类:青霉素类、头孢 菌素类及非典型β-内酰胺类。其抗菌机 制均系抑制细菌细胞壁的合成。
【抗菌作用机制】
• PBPs中最重要的一种PBP即为转肽酶，转肽酶 的抑制导致球形细胞形成，并迅速溶解。然而 其他的PBPs活性的抑制可能使溶解延迟(PBP2)， 或产生长线状细菌(PBP3)。 • 青霉素内酰胺环中的酰胺键在使转肽酶乙酰化 失活阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌细胞壁缺损 的同时，还使细菌细胞壁自溶酶活化，从而导 致菌体细胞裂解。
【抗菌作用机制】
• 不同细菌PBPs种类及数量有很大差异。 • 例如，金黄色葡萄球菌有4种PBPs，而大肠杆菌至少有 7种PBPs， • β内酰胺类作为PBP底物的结构类似物，竞争性的与酶 活性位点共价结合，从而抑制PBPs，干扰细菌细胞壁 的合成，以达到杀灭细菌的作用。 • 细菌对β内酰胺类的敏感性主要是由于其PBPs对这类药 物具有高亲合力。尽管结合是共价的，但各种PBPs与 不同β-内酰胺类的亲和力有所不同。 • 大肠杆菌E的高分子量PBPs(PBP la和1b)包含有与肽多 糖合成有关的转肽酶，而其它的PBPs对维持细菌杆状 形态和菌体分裂间隔形成是必需的。
半合成青霉素
• 这些半合成青霉素类药理学特性虽各不相同， 口服吸收后均广泛分布于全身，组织和关节液、 胸膜液、心包液、胆汁等分泌液中，很易达治 疗浓度。但在前列腺液、脑组织液、眼组织液 中浓度很低。脑脊液中浓度不到血浆浓度的1%， 当脑膜炎时可达5%。青霉素类均由肾小球过滤 及肾小管分泌而排出体外，体内半衰期短，仅 为0.5~1h，尿液中药物浓度高。

β-药理学-内酰胺类抗生素-药理学

β-药理学-内酰胺类抗生素-药理学
第三十五章
β-内酰胺类抗生素
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1
第一节 β-内酰胺类作用机制及耐药性
1.β-内酰胺类作用机制
1）抑制转肽酶活性：β-内酰胺类抗生素是通过干扰细菌 细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。β-内酰胺类抗生素和 PBPs活性位点通过共价键结合，抑制转肽酶活性，从而 阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死 亡。PBPs是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，是存在于细 菌细胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分为若干亚型。 PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细 菌菌种的不同而有较大的差异。β-内酰胺类抗生素通过与 不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。
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第五节 β-内酰胺酶抑制剂
克拉维酸(clavulanic acid) 舒巴坦(sulbactam) 三唑巴坦(tazobactam)
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特点：
1. 本身没有或只有很弱的抗菌活性 2. 抑制β-内酰胺酶 3. 对不产酶的细菌无增强效果 4. 增强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用
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定
5. 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效
6. 肾毒性 最新课件
38
二、第二代头孢菌素
1. 注射 头孢呋辛 2.口服 头孢克洛
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39
【抗菌作用特点】
1. 对G+ 菌抗菌作用次于第一代, 强于第三代 2. 对G-菌的作用强于第一代, 次于第三代 3. 对G- 杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定 4. 对铜绿假单胞菌无效 5. 对厌氧菌有一定作用 6. 肾毒性低
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2
2）增加细菌细胞壁自溶酶活性：β-内酰胺类抗 生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的 活性增加，产生自溶或胞壁质水解。有证据表明 β-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。

B-内酰胺类抗生素

B-内酰胺类抗生素
皮肤过敏反应和血清病样反应较多见， 皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，但并不严 较多见 重。 过敏性休克少见，但发生与发展迅速，50%可在 过敏性休克少见，但发生与发展迅速， 少见 可在 给药后5分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常严 给药后 分钟内，甚至数秒钟内发作， 分钟内 常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。 重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。 预防： 预防： 肾上腺素为必备的抢救药物。 肾上腺素为必备的抢救药物。
（五）缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药
二、青霉素类抗生素
（Penicillin Antibiotics） ）
青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（ 青霉素类抗生素为 氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 氨基青霉烷酸 ）的衍生物， 母核中的β 内酰胺环是抗菌活性所必需 是抗菌活性所必需， 母核中的β_内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及双氢 等成分，其中 、 、 、 及双氢F 等成分， 青霉素G 性质稳定，抗菌作用强， 以青霉素 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床； 量高，用于临床； 半合成青霉素： 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。 母核上的侧链而获得。
一、β-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型： 有六种药物作用类型：
药物通过第一道穿透屏障的易难度； 根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度； 内酰胺酶的稳定性； 对β-内酰胺酶的稳定性； 内酰胺酶的稳定性 与靶位的亲和力不同； 与靶位的亲和力不同； 可将对β 内酰胺类药物的抗菌作用分为 内酰胺类药物的抗菌作用分为6 可将对β-内酰胺类药物的抗菌作用分为 种作用类型

内酰胺类抗生素 (3)

内酰胺类抗生素 (3)

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外膜
细 胞 壁
糖
肽
膜间隙
细胞膜
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⑤自溶酶减少
细菌对青霉素类抗生素的耐受性
——青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌 作用，而杀菌作用较差 原因：细菌缺少自溶酶
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二、天然青霉素（PG）
青霉素G（penicillin G），是5种青霉素（X，F，
其中，最重要的一种是转肽酶。
激活细菌自溶酶 → 细菌自溶
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细菌的细胞结构
细菌细胞壁位于细胞质膜之外， 为人体细胞所不具有。
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粘肽 转肽酶 (二糖十肽)
粘肽交 叉联结
×
细胞壁 缺损 水分内渗
抑 制
β-内酰胺环+ PBPS
菌体膨胀、变形
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G，K，双H）之一 • 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末 溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用 现配。 • 本药剂量用国际单位U表示，其他青霉素均以 mg为剂量单位。
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青霉素发现者、英国 科学家弗莱明
霍华德·弗罗里与弗莱明、钱恩 同获1945年诺贝尔生理学和医学 奖
耐药机制
细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性在临床 上非常普遍： 1942年青霉素G开始临床使用，1947年 就有耐药性的报道了； 目前报道100%以上的致病性大肠杆菌对 氨苄青霉素耐药。
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细菌耐药机制
①产生水解酶----β-内酰胺酶
窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素 广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 ——G-菌产生的β-内酰胺酶 超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环 β- 内酰 胺类 ——克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生

临床常用抗生素分类及商品名

临床常用抗生素分类及商品名

临床常用抗生素分类及商品名β-内酰胺类（β-lactams）抗生素：包括青霉素类、头孢菌素类和非典型类。

（一）青霉素类１.阿莫西林（Amoxicillin）：即羟氨苄青霉素，商品名：“阿莫仙”、“阿莫灵”、“弗莱莫星”。

２.哌拉西林（Piperacillin）：氧哌嗪青霉素。

３.替卡西林（Ticarcillin）：羧噻吩青霉素钠，是羧苄青霉素的替代药。

４.阿洛西林（Azlocillin）：苯咪唑类广谱半合成青霉素新品，商品名：“阿乐欣”。

５.美洛西林（Mezlocillin）：商品名：天林。

６.β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（Clavulanic acid）——棒酸；舒巴坦（Sulbactam）——青霉烷砜；三唑巴坦（Tazobactam）——他唑巴坦。

７.奥格门汀（Augmentin）：阿莫西林／克拉维酸，商品名：“安灭菌”、“力百汀”、“安奇”。

８.泰门汀（Timentin）：替卡西林／克拉维酸，商品名：“特美汀”。

９.优立新（Unasyn）：氨苄西林／舒巴坦。

10.克菌（Copliscan）：阿莫西林／双氯西林，同类产品：新灭菌（Biflocin）。

11.他唑西林（Tazocillin）：哌拉西林／三唑巴坦，商品名：“特治星”、“海他欣”。

（二）头孢菌素类一代头孢1.头孢唑啉（Cefazolin）：先锋Ⅴ。

2.头孢拉定（Cephradine）：先锋Ⅵ，商品名：“泛捷复”（Velosef）。

3.头孢噻吩(Cefinase)：二代头孢1.头孢呋辛（Cefuroxime）：又名头孢呋肟，商品名：“西力欣”（Zinacef）、“力复乐”。

2.头孢克罗（Cefaclor）：商品名：“希刻劳”（Ceclor）、“可福乐”（Keflor），为口服药。

3.头孢替安（Cefotiam）：商品名：“泛可博林”。

4.头孢丙烯（Cefprozil）：商品名：“施复捷”（Cefzil）。

三代头孢1.头孢噻肟（Cefotaxime）：商品名：“头孢氨噻肟钠”、“泰可欣”（Taxime）、“凯福隆”（Clafolan）2.头孢曲松（Ceferiaxone）：又名头孢三嗪，商品名：“罗氏芬”(Rocephin)。

抗生素

抗生素

抗生素分类：I类繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类II类静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类III类速效抑菌剂：四环素类、大环内酯类、氯霉素IV类慢效抑菌剂：磺胺类I+II协同，I+III拮抗，III+IV相加，I+IV无关或相加β-内酰胺类抗生素分类：一、青霉素类二、头孢菌素类三、其他β-内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类四、β-内酰胺酶抑制药：克拉维酸（棒酸）、舒巴坦类五、β-内酰胺类抗生素的复方制剂青霉素类一、窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V抗菌谱：1.大多数G+球菌，如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。

2.G+杆菌，如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌。

3.G-球菌，如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌4.少数G-杆菌，如流感杆菌、百日咳鲍特菌等5.螺旋体、放线杆菌。

主要治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染。

如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎，常需特大剂量，以进入赘生物中；淋病；敏感的金葡球引起的疖、痈、败血症等；脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。

还可用于白喉、破坏风、气性环疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症。

对大多数G-杆菌作用弱，对肠球菌不敏感。

金葡菌、淋球菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌极易产生耐药性。

二、耐霉青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林抗菌谱同青霉素G。

主要适用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌（耐青霉素G）感染，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA除外，如败血症、脑膜炎、呼吸道感染、软组织感染，也可用于溶血性链球菌或肺炎链球菌与耐青霉素葡萄球菌的混合感染。

单纯肺炎链球菌、溶血性链球菌或青霉素敏感葡萄球菌感染则不宜采用。

B-内酰胺类抗生素

B-内酰胺类抗生素

Cmax /MIC AUC0-24hr /MIC
氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑 类、两性霉素B、酮内酯类、达
杀菌效果取决于峰 托霉素
浓度
.
15
-内酰胺抗生素共性-时间依赖性
Concentration
血药浓度超过MIC维持时间 给药间隔时间
T>MIC
0
Time (hours)
.
MIC
16
时间依赖性抗菌药物%T﹥MIC的临界值
.
2
-内酰胺抗生素分类
.
3
38.48％
2005-2012年全球畅销药500强中各类别抗菌药市场份额
我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50%，按照2007年国内头孢类 抗生素产量计算，人均占有量已达6g多，相当于美国的2倍。
-内酰胺抗生素滥用中占有主导地位。
.
4
主要内容
总论
内酰胺类作用机制 耐药性与耐药机制 PK/PD研究 过敏与交叉过敏
细菌内靶位结构的改变
PBPs数量、分子量改变
改变通道蛋白 性质和数量
细胞膜通透性的改变
细菌耐药的主要机制
外排作用
钝化酶
旁路作用
水解酶
β-内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶等）
.
灭活酶
10
抗菌药物诱导的MDR 、PDR
三代 头孢
四代 头孢
碳青 霉烯 类
.
11
使用抗菌药物较未使用患者的MRSA检出率显著增加。
分论
青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类
头霉素类 碳青霉烯类 单环β内酰胺类 氧头孢烯类 β内酰胺抑制剂
.
5
-内酰胺抗生素共性-作用机制
1.与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制转肽酶活性，干扰细菌细 胞壁合成，造成细胞壁缺损，菌体迅速溶解。
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四、过敏反应

β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物 合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程 中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑 蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子 聚合物。

第二节 青霉素类
β-内酰胺类抗生素的基本结构：
H H 4 H H 4 H H 5 R S RCOHN 5 S CH RCOHN RCOHN 5 4 3 6 3 S 6 3 8 7 6 7 N 3 7 N N 2 2 CH3 O CH2A O 1 O 1 1 2 COOH COOH Carbapenems Cephalosporins Penicillins
一、 青霉素的理化性质及应用
[药动学]
①吸收： 内服易被胃酸和消化酶破坏，仅少量吸收。 但新生仔猪和鸡内服大剂量(8万～ 10万IU/kg) 青霉素吸收较多，能达到有效血药浓度。 肌注或皮下注射后吸收较快，一般15～30 分钟达到血药峰浓度，并迅速下降。常用剂量 维持有效血药浓度仅3～8小时。
一、 青霉素的理化性质及应用
一、 青霉素的理化性质及应用
青霉素G
又名苄青霉素。
[理化性质]
①青霉素是一种有机酸，从青霉菌的培养 液中提取获得，性质稳定，难溶于水。 ②钾盐（青霉素G钾）或钠盐（青霉素G钠） 为白色结晶性粉末;
一、 青霉素的理化性质及应用
钾盐、钠盐的性质：
遇酸、碱或氧化剂等迅速失效。 有引湿 性；在水中极易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油 或液状石蜡中不溶。 水溶液在室温放置易失效；20万IU/ml青 霉素溶液于30 ℃ 放置24h，效价下降 56%，青 霉烯酸含量增加200倍，临床应用时要新鲜配 制。（所以只有粉制剂，没有注射液，用时用 注射用水稀释；如使用不完，放置不要过久）。
S
CH 3
NH 2
CH 3 COOH
SO3 H
HCHO
SO3 H HO HO SO3 H

HO3 S CH
D
HO HO SO3 H
（缩合）
OH OH
HO3 S
（3）与H2SO4 - HNO3反应 头孢菌素类
头孢氨苄
黄色
H 2 SO 4 - HNO 3 头孢噻吩钠 红棕
一、 青霉素的理化性质及应用
④作用期 青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞 壁的细菌作用强，而对已合成细胞壁，处 于静止期者作用弱，故称繁殖期杀菌剂。 哺乳动物的细胞无细胞壁结构，故对 动物毒性小。
一、 青霉素的理化性质及应用
[耐药性]
①耐药菌株
除金黄色葡萄球菌外，一般细菌不易产生 耐药性。由于青霉素广泛用于兽医临床，杀灭 了金葡菌中的大部分敏感菌株，使原来的极少 数耐药菌株得于大量生长繁殖和传播; 同时通过噬菌体能把耐药菌株产生的β-内 酰胺酶的能力转移到敏感菌上，使敏感菌株变 成了耐药菌株。 因此，耐药的金葡菌菌株的比例逐年增加。


④．β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠 合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头 孢菌素沿N1-C6轴折叠， ⑤．青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳 原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S， 5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母 核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构 型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与 母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代 基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活 性有很大的差异。
4 4 6 5 6 5 S 3 3 7 N 7 N O O 1 2 1 2 Carbapenem Penem 青霉烯 碳青霉烯 5 3 7 6 S 2 4 4 8 N N 3 O 1 O 1 2 Monobactam Cefm 头孢烯 单环β-内酰胺
4 6 5 S 3 7 N O 1 2 Penam 青霉烷
降解
例：头孢噻吩钠水溶液25℃24h失活8%
鉴别反应 （一）呈色反应 1、 羟肟酸铁反应 β-内酰胺类
- 内酰胺类
NaOH
H 2 NOH ·HCl
羟肟酸衍生物
H+
呈色
Fe3+/3
2、 类似肽键的反应
（1）茚三酮反应 α-氨基
S N
CH 3
CH 3 COOH
CH
COHN O
②分布： 吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各 组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的 浓度较高；骨骼、唾液含量较低。 不能通过血脑屏障。当中枢神经系统或其 他组织有炎症时，青霉素则较易透入。 （脑膜炎时，血脑屏障的通透性增加，青 霉素进入量增加，可达到有效血药浓度）。
一、 青霉素的理化性质及应用
例：头孢哌酮
（2） 与变色酸-硫酸反应 青霉素 阿莫西林 活泼“-CH2-” 氨苄西林
H 2SO 4
羰基侧链含“- CH 2 - ” HCHO △（分解） 变色酸
显色
褐 阿莫西林 HCHO （缩合） 色 150℃
H 2 SO 4
变色酸
HO
CH
COHN O N
干燥纯净 稳定 水溶液 不稳定
某些氧化剂
青霉素类

（某些金属离子） （温度）
酸、碱、青霉素酶
降解 失效
例
青霉素的降解反应
H2O/OHˉ
青霉噻唑酸
HgCl2 100℃
青霉素酶
青霉醛 青霉胺
青 霉 素
H 2O
pH2
青霉酸
NH2OH pH4
α–青霉噻唑 酰基羟胺酸 青霉烯酸
CO2
酸、碱、胺类 头孢菌素类 b β - 内酰胺酶 失效
第四章 ß-内酰胺类抗生素
(β-Lactam Antibiotics)
抗生素按化学结构可分类：




1，β-内酰胺类； 2，四环类； 3，氨基糖苷类； 4，大环内酯类； 5，其他类
第一节 概述


一、基本结构特点和作用机理 (Characteristic of structure and Mechanism of Action) 1. -内酰胺抗生素的分类
CH 2 C OHN O N S CH 3 CH 3 COOK
Na
难溶于水 2、与有机碱（普鲁卡因）成盐
CH2 COHN O N S CH3 CH3 COOH NH2
C2H5 2 NCH2CH2OOC
普鲁卡因青霉素
（二）手性C：旋光性
1、青霉素类
C3 C5 C6
2、头孢菌素类 C6 C7
﹡﹡
6 7 5
一、 青霉素的理化性质及应用
[药理作用] ①抗菌作用 青霉素属窄谱的杀菌性抗生素。抗菌 作用很强，低浓度抑菌，高浓度杀菌。 青霉素对革兰氏阳性和阴性球菌、革 兰氏阳性杆菌、放线菌和螺旋体等高度敏 感，常作为首选药。
一、 青霉素的理化性质及应用
②对青霉素敏感的病原菌主要有: 链球菌、 葡萄球菌、 肺炎球菌、 脑膜炎球菌、 丹毒杆菌、化脓棒状杆菌、 炭疽杆菌、 李氏杆菌、破伤风梭菌、 魏氏梭菌、 牛放线杆菌、 产气荚膜梭菌、钩端螺旋体等。 ③大多数革兰氏阴性杆菌对青霉素不敏感。
一、 青霉素的理化性质及应用
④转化与排泄: 青霉素吸收进入血液循环后，在体内不易破 坏，主要以原形从尿中排出，给药后1h内在尿中 排出绝大部分药物。
肌注治疗剂量的青霉素钠或钾的水溶液后，通常在 尿中可回收到剂量的60～90%，在尿中约80%的青霉素由 肾小管排出，20%左右通过肾小球过滤。
青霉素可在乳中排泄。因此，给药奶牛的乳 汁应禁止给人食用，因为在易感人中可能引起过 敏反应。牛奶生产残留可影响乳的发酵。
O R C NH S N O O N O OH S H3 C N O OH SR H3 C N O R C O H N COOH X S N O O R C H N X O COOH R COOH COOH COOH CHCH2OH CH3 CH3
à ¹ é Ç Ã Í
õ à ¹ é Ñ Ç Ã Í
头孢噻肟钠
亮黄
（4） 与铜盐反应
头孢氨苄
专属反应
HAc

NaOH
CuSO 4
橄榄绿色
二、鉴别
（二）各种盐的反应 1、K+、Na+的火焰反应
+ Na
焰色→鲜黄色
+ 醋酸氧铀锌→↓黄
K+
焰色→紫色
+ 0.1%四苯硼钠 + Ac→↓白
三、β-内酰胺类抗生素的作用机制
各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的β内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽 反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构。
CH 2
COHN O N
S
CH 3 CH 3 COOH
青霉素
（青霉素G、苄青霉素）
HO
CH NH 2
COHN O
S
CH 3 CH 3 COOH
N
阿莫西林（羟氨苄青霉素）
CH2
COHN O N
S
CH3 CH3 COOH
NH2
C2H5 2 NCH2CH2OOC
普鲁卡因青霉素
头孢菌素类
RCO NH O
NH 2
α - 氨基 蓝紫色
△
茚三酮
（2）双缩脲反应
β-内酰胺类 似肽键
CONH

- 内酰胺类 紫红色
（开环分解）
碱性酒石酸铜
3、其他呈色反应 （1） 与重氮苯磺酸反应 重氮苯磺酸 （偶合） 酚羟基
C 6H5 - OH 橙黄色
SCH2R
à ¹ © Ç Ã Ï
¼ à ¹ © Ì Ç Ã Ï
·ß © Í æ Ï