恶性黑色素瘤治疗新药CTLA-4抗体Ipilimumab的研究进展

恶性黑色素瘤的免疫治疗进展齐忠慧;斯璐【摘要】恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善.目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开.Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗.该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】7页(P997-1003)【关键词】恶性黑色素;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫联合治疗【作者】齐忠慧;斯璐【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度极高，全球每年新发病例约20万例，我国每年新发病例达2万例[1]。

早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival，OS)较高，晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%～29%，ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%～19%。

传统化疗单药总体反应率(overall response rate，ORR)均小于20%，BRAF抑制剂的ORR虽达50%，但存在爆发性耐药问题。

白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广[2-3]。

相比之下，以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS，降低死亡及复发风险，改善无进展生存期(progression-free survival，PFS)。

转移性肾癌免疫治疗的研究进展肾癌是一种恶性肿瘤，其发生率逐年增加。

在早期诊断和手术治疗的情况下，肾癌可被完全治愈。

然而，对于进入晚期、转移性的肾癌患者，手术已经不再是一个有效的治疗方案。

随着免疫治疗的进步，许多新型免疫疗法已被广泛研究和应用于肾癌的治疗。

本文将总结转移性肾癌的免疫治疗研究进展，包括抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和特异性肿瘤细胞疫苗。

抗CTLA-4抗体CTLA-4是一种抑制T细胞活性的共刺激分子，它通过竞争性结合CD28共刺激分子，抑制T细胞反应。

在肿瘤微环境中，CTL-4被高表达，导致T细胞免疫耐受。

因此，抗CTLA-4抗体可以通过阻断CTL-4信号通路，激活T细胞的免疫应答，抗肿瘤作用。

Ipilimumab是第一个抗CTLA-4抗体，已被美国FDA批准用于晚期转移性肾癌治疗。

研究表明，Ipilimumab治疗肾癌可以显著提高患者的生存率和生存期。

然而，该药物也有可能导致严重的免疫毒性反应，包括自身免疫性疾病和免疫相关性的副作用。

抗PD-1抗体PD-1是另一种免疫检查点分子，其通过竞争性结合PD-L1和PD-L2配体，使T细胞失去免疫应答。

由于肿瘤细胞可以通过调节PD-L1表达来逃避免疫监视，抗PD-1抗体可以通过阻断PD-1和PD-L1配对，恢复T细胞的免疫应答，抑制肿瘤生长。

Nivolumab和Pembrolizumab是目前应用最广泛的抗PD-1抗体。

研究表明，单用Nivolumab治疗晚期转移性肾癌患者可显著提高患者的总生存期和生存率。

此外，Nivolumab与Ipilimumab联合治疗在肾癌治疗中也被广泛探讨。

研究显示，联用Nivolumab和Ipilimumab可以提高治疗手段的疗效，但也会增加患者的免疫毒性反应、副作用和治疗成本。

特异性肿瘤细胞疫苗特异性肿瘤细胞疫苗被认为是一种有效的肿瘤免疫治疗方法。

这种疫苗可以由肿瘤组织、肿瘤细胞或肿瘤相关抗原制备，通过激活T细胞的抗原特异性杀伤作用，诱导肿瘤细胞的免疫消除。

CTLA-4抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展发表时间：2020-05-19T16:08:43.297Z 来源：《健康世界》2020年7期作者：李元[导读] 目前以肿瘤疫苗和单克隆抗体为代表的特异性免疫疗法在临床上得到广泛应用,并显示出良好的发展前景[1]。

【摘要】：目前以肿瘤疫苗和单克隆抗体为代表的特异性免疫疗法在临床上得到广泛应用,并显示出良好的发展前景[1]。

ctla-4是一种重要的免疫检查点，能够下调免疫应答。

如今免疫检查点抑制剂，如CTLA-4抑制剂对于肿瘤展现了优秀的治疗成果。

然而，在治疗过程中免疫有关不良事件也成为新的问题。

本文主要针对CTLA-4和CTLA-4抑制剂在恶性黑色素瘤、肝癌、肺癌和结直肠癌等的免疫治疗研究进展作一综述。

【关键词】免疫治疗；免疫检查点；CTLA-41 CTLA-4概述在表达人和小鼠CTLA4基因的CTLA4H/M小鼠中，CTLA-4抑制剂结合人而非小鼠CTLA-4的抗体能有效地诱导Treg缺失和Fc体依赖性肿瘤排斥反应[2]。

肿瘤患者血清中可溶性CTLA-4(soluble CTLA-4,sCTLA-4)的表达水平升高,可能通过双重影响B7-分化群28(B7-cluster of differentiation 28,B7-CD28)和B7-CTLA-4信号成为恶性肿瘤发生和发展的一个重要因素[3]。

2 CTLA-4抗体在肿瘤免疫治疗中的应用2.1恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤是一种皮肤肿瘤，发病率呈上升趋势[4]。

Ipilimumab，首次被用于在临床上治疗晚期恶性黑色素瘤的药物，是一种CTLA-4抑制剂，通过促进T细胞活化，提高患者免疫能力[5]。

而其他几种识别CTLA-4抗体的药物Tremelimumab[6]等也正在引起关注。

其原理是T细胞活化后CTLA-4表达上调，CTLA-4可以竞争结合在B7上，阻断T细胞受体信号，抑制IL-2的基因转录和T细胞的增值[7]。

免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用与疗效评估随着医学科技的迅猛发展，肿瘤治疗领域也取得了显著的进展。

免疫检查点抑制剂作为一种新兴的肿瘤治疗方法，已经引起了广泛的关注。

它通过激活免疫系统，抑制肿瘤细胞逃避免疫清除的机制，显著改善了某些肿瘤类型的治疗效果。

本文将着重讨论免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用和疗效评估。

首先，免疫检查点抑制剂的应用已经得到了临床试验和病例实证的支持。

例如，CTLA-4抗体即免疫检查点抑制剂ipilimumab已经获得美国FDA的批准用于黑色素瘤的治疗。

另外，PD-1抗体（如nivolumab和pembrolizumab）和PD-L1抗体（如atezolizumab和avelumab）也已在多种恶性肿瘤的治疗中展示出显著的疗效。

这些结果表明免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中具有巨大的潜力，可以为患者提供更有效的治疗选择。

其次，对于免疫检查点抑制剂的疗效评估起着至关重要的作用。

疗效评估可以帮助医生确定患者是否适合接受免疫检查点抑制剂治疗，并监测治疗的效果。

免疫检查点抑制剂的疗效往往通过评估肿瘤的生存期、复发率和进展率等指标来进行评估。

首先，生存期是评估肿瘤治疗效果的重要指标之一。

临床试验和病例实证已经表明，免疫检查点抑制剂治疗可以显著延长患者的总生存期。

一项针对晚期黑色素瘤患者的研究发现，接受ipilimumab治疗的患者5年生存率为34%，与化疗组相比明显增加。

类似的结果在其他癌症类型中也得到了验证，进一步证明了免疫检查点抑制剂治疗对肿瘤的生存期具有积极影响。

其次，复发率和进展率也是疗效评估的重要指标。

免疫检查点抑制剂治疗可以显著降低肿瘤的复发率和进展率。

例如，针对非小细胞肺癌的一项研究发现，接受PD-1抗体治疗的患者的复发风险降低了43%。

类似的结果也在其他肿瘤类型中得到了证实，进一步证明了免疫检查点抑制剂在防止肿瘤复发和进展方面的疗效。

然而，尽管免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中显示出了明显的疗效，但仍然存在一些挑战。

肿瘤免疫治疗新进展随着人们对肿瘤免疫治疗研究的深入，越来越多的新发现和新技术逐渐被应用到了临床实践中，为癌症患者带来了新的希望。

在这篇文章中，我们将会谈到肿瘤免疫治疗的新进展，并探讨它们对于未来癌症治疗的意义。

1、免疫检查点疗法免疫检查点疗法是目前最热门的肿瘤免疫治疗方法之一，它通过抑制T细胞受体上抑制性分子（CTLA-4、PD-1等）的作用，从而激发免疫系统对癌细胞的攻击。

而针对这一领域的不断深入研究同样带来了不少值得期待的新进展。

事实上，在所有的肿瘤免疫治疗方法中，免疫检查点疗法是应用最为广泛的。

目前已有多种抗PD-1和PD-L1单抗被批准上市，并在多种癌症治疗中得到了广泛应用。

最近，又有一些针对CTLA-4的单抗药物被批准上市，进一步丰富了临床应用选择。

此外，还有一些新型的免疫检查点药物正在研究中，比如说目前正在开发的双特异性抗体是一类新型免疫治疗药物，它能够同时与PD-1和CTLA-4结合，从而发挥更为强大的免疫抗肿瘤作用。

同时，这类新型药物还具备更好的副作用控制特性，能够为肿瘤患者带来更为理想的治疗效果。

2、CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种利用改造后的T细胞攻击肿瘤细胞的新型肿瘤免疫治疗方法。

虽然该疗法的应用范围还不太广泛，但是其对于特定类型的癌症治疗，尤其是一些血液系统肿瘤（如淋巴瘤、白血病等）的治疗效果令人瞩目。

最新研究表明，CAR-T细胞疗法的广泛应用及改良将是未来肿瘤免疫治疗领域的重要方向之一。

比如， CAR-NK细胞疗法，即将NK细胞与CAR-T细胞结合起来，能够实现更为广泛的T细胞治疗效应，而且后者副作用较大的问题得到有效缓解。

3、新型免疫治疗方法不仅在免疫检查点和CAR-T细胞疗法方面，另外一些肿瘤免疫治疗方法的应用研究也在不断深入中。

例如，越来越多的肿瘤免疫疗法尝试结合其他治疗方法，如化疗、放疗等，以期取得更好的疗效和安全性。

此外，有关新型免疫治疗方法的研究也在向多个方向拓展：①利用微生物进行肿瘤免疫治疗除了前面提到的肿瘤免疫治疗技术，研究者还在利用微生物对肿瘤免疫治疗进行改进。

新一代免疫疗法治疗癌症的进展癌症是一种严重威胁人类生命健康的疾病，长期以来一直是医学界的难题。

传统的治疗方法包括手术、放疗和化疗等，虽然这些方法也有一定的疗效，但是常常会带来副作用，且不能完全治愈病患。

近年来，基于免疫学原理的新一代免疫疗法得到了迅速发展，并逐渐成为治疗癌症的重要手段。

一、免疫学原理免疫学原理是新一代免疫疗法的基础，它是研究机体免疫系统如何识别和攻击病原体、细胞和分子等外来物质的学科。

在这一原理基础上，免疫疗法的理念就是让机体自身的免疫系统来杀死癌细胞，从而达到治疗癌症的目的。

目前，主要有三种新一代免疫疗法：抗CTLA-4抗体疗法、抗PD-1/PD-L1抗体疗法和CAR-T 细胞疗法。

二、抗CTLA-4抗体疗法CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）是一种表达在T淋巴细胞表面的重要调节分子，能够通过与B7分子结合而抑制T细胞的活化和扩增。

而抗CTLA-4抗体疗法就是通过抑制CTLA-4的功能，来增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

目前，抗CTLA-4抗体疗法已经成功用于恶性黑色素瘤治疗，并取得了一定的疗效。

三、抗PD-1/PD-L1抗体疗法PD-1（programmed cell death protein-1）和PD-L1（programmed death-ligand 1）是一组重要的分子对，PD-1位于T淋巴细胞表面，PD-L1则广泛表达于肿瘤细胞和免疫细胞表面。

当PD-1与PD-L1结合时，就能抑制T细胞的活化和扩增，从而影响其攻击癌细胞的效力。

而抗PD-1/PD-L1抗体疗法就是通过抑制PD-1/PD-L1的结合，来增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

目前，抗PD-1/PD-L1抗体疗法已经成功用于多种癌症的治疗，并在某些类型的肿瘤中表现出了令人鼓舞的疗效。

四、 CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种新兴的免疫疗法，它通过工程化的T细胞来攻击癌细胞。

口腔颌面-头颈黏膜黑色素瘤的诊治现状和进展郭伟;宋浩【摘要】口腔颌面-头颈部是黏膜黑色素瘤的高发部位，该病侵袭性强，易发生区域和远处转移，预后很差，临床治疗有很大的难度。

经过多年的临床经验总结，口腔黏膜黑色素瘤的综合序列治疗方法已经形成，治疗效果有所提高。

近年来，随着分子生物学的迅速发展，肿瘤的分子诊断和靶向治疗取得了巨大突破，尤其是小分子抑制剂和免疫调节治疗的发展，打开了晚期黑色素瘤治疗的突破口。

目前，口腔颌面-头颈黏膜黑色素瘤的治疗已向个体化治疗的方向发展。

%Oral and maxillofacial-head and neck are region with high incidence of mucosal melanoma. The neoplasm is rare but aggressive, with high incidence of regional or distant metastasis. The prognosis is extremely poor. Combined serial therapy had been established which had improved the outcome of patients. In recent years, with the rapid development of molecular biology, molecular diagnosis in oncology and targeted therapy, especially on pharmacological inhibitor and im-munomodulation, had achieved major progress in the treatment of advanced melanoma. At present, personalized medicine is being introduced into the treatment of oral and maxillofacial-head and neck mucosal melanoma.【期刊名称】《口腔颌面外科杂志》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】5页(P85-89)【关键词】口腔颌面-头颈部;黏膜;黑色素瘤;靶向治疗;免疫调节;个体化治疗【作者】郭伟;宋浩【作者单位】上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科，上海200011;上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科，上海200011【正文语种】中文【中图分类】R781.5;R739.85doi:10.3969/j.issn.1005-4979.2015.02.001［Abstract］Oral and maxillofacial-head and neck are region with high incidence ofmucosalmelanoma.The neoplasm is rare but aggressive，with high incidence of regional or distantmetastasis.The prognosis is extremely bined serial therapy had been established which had improved the outcome of patients.In recent years，with the rapid development of molecular biology，molecular diagnosis in oncology and targeted therapy，especially on pharmacological inhibitor and immunomodulation，had achieved major progress in the treatment of advanced melanoma.At present，personalized medicine is being introduced into the treatment of oral and maxillofacial-head and neck mucosalmelanoma.［Keywords］oral and maxillofacial-head and neck region；mucosa；melanoma；targeted therapy；immunomodulation；personalized medicine恶性黑色素瘤近年来发病率呈逐年上升趋势，全球每年约有160 000新增病例，死亡人数高达48 000人［1-2］。

黑色素瘤治疗方法的研究于静;朱艳华;阎雪莹【摘要】To hhelp the majorities of clinicians learn methods of melanoma treatment and dis-cuss the treatment the cause of the main factors of melanoma incidence and clinical routine treatment was described in this article , and local excision , chemotherapy , gene therapy and vaccine therapies for highlights .Local excision is a clinical routine treatment , but the prog-nosis is poor , which is a basic mean of treatment .Melanoma is not sensitive to chemotherapy that is inefficient .But combination therapy has certain significance .Gene therapies have ob-tained clinical applications , but with no directivity , and are difficult to control the efficiency of gene transfer .Melanoma vaccine is a control method rather than therapy , and has limita-tions in the treatment of melanoma .Method of melanoma treatment is various , but each method has its advantages and disadvantages .An appropriate therapy according to the actual situation of patients is particularly important in the treatment .%为帮助广大临床工作者对黑色素瘤治疗方法的学习，并对治疗方法存在的问题进行讨论。

基于纳米递送系统的黑色素瘤免疫治疗的研究进展戴爽;覃虹锟;王鑫怡;宗莉;王亚菁【摘要】目的了解基于纳米递送系统的黑色素瘤免疫治疗的进展.方法通过文献阅读和归纳总结,对近年采用纳米递送系统进行黑色素瘤免疫治疗的文献进行综述.结果应用于黑色素瘤免疫治疗的纳米载体主要是无机材料、有机材料和细胞仿生型纳米载体.结论基于纳米递送系统的黑色素瘤免疫治疗取得了一定进展,有望改善黑色素瘤免疫治疗效果.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2019(034)001【总页数】5页(P138-142)【关键词】纳米递送系统;黑色素瘤;免疫治疗【作者】戴爽;覃虹锟;王鑫怡;宗莉;王亚菁【作者单位】中国药科大学药学院药剂学教研室,南京211198;中国药科大学基础医学与临床药学学院生理学教研室,南京211198;中国药科大学药学院药物分析教研室,南京211198;中国药科大学药学院药剂学教研室,南京211198;中国药科大学基础医学与临床药学学院生理学教研室,南京211198【正文语种】中文【中图分类】R945黑色素瘤是一种恶性皮肤癌，其发病率占皮肤癌的5%，致死率却高达皮肤癌相关死亡的75%[1]。

早期黑色素瘤主要通过手术切除进行治疗，但晚期和已转移的黑色素瘤极难治疗，死亡率极高，晚期黑色素瘤病人5年生存率低于20%[2]。

转移瘤的治疗主要包括化学治疗[3]、放射治疗[4]、靶向治疗[5]和免疫治疗[6]。

其中免疫治疗近年来成为黑色素瘤治疗的研究热点之一，而与纳米递送系统联用更是有望解决黑色素瘤免疫治疗的现存问题。

本文就基于纳米递送系统的黑色素瘤免疫治疗研究现状进行简要综述。

1 黑色素瘤免疫治疗现状黑色素瘤是最具有免疫原性的肿瘤之一，易于逃脱免疫监控、易转移复发。

免疫治疗已被应用于黑色素瘤的治疗[7]，主要包括细胞因子治疗[8]、免疫检查点阻断免疫治疗[9]、过继性免疫治疗[10]和嵌合抗原受体T细胞免疫治疗[11]等。

胶质母细胞瘤的新兴治疗（综述）近期，JAMA Neurology杂志发表综述，回顾了胶质母细胞瘤的基因组、表观遗传、转录、蛋白质组特征以及脑内微环境和免疫系统交互影响，阐述了以肿瘤生长因子受体及下游信号通路、血管新生、干细胞样癌细胞、细胞周期的调节为靶点以及溶瘤病毒、新颖放射技术和免疫治疗等新兴的治疗策略。

胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤，在美国的年发病率为3.19/10万人，目前标准治疗为手术切除后放疗，辅助替莫唑胺的联合方案。

尽管采用此种多模式的治疗方法，但胶质母细胞瘤的平均生存时间为16~ 19个月，约25%~ 30%的患者在诊断2年后仍存活。

表现出DNA修复酶O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶表观沉默的患者，结局更佳。

最近一项3期临床试验调查了替莫唑胺的疗效，表达O-甲基鸟嘌呤甲基转移酶启动子的肿瘤患者接受了21个月的治疗，而无甲基化的肿瘤患者治疗时间为14个月。

但结果表明，全部患者的病情均有进展，在进展期，传统的、具有细胞毒性的化疗（卡莫司汀、洛莫司汀或卡铂）效果不佳。

通过调控血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）通路，抑制血管生成的贝伐珠单抗，最近得到美国FDA批准，可用于治疗胶质母细胞瘤。

两项2期试验表明，该药具有高反应率（28.3% 和37.8%），可延长无进展生存期（16周）。

近期，两项2期研究采用贝伐珠单抗联合标准放化疗治疗新诊断的患者，发现可改善无进展生存期，但总生存期无改善。

考虑到现行治疗的低生存率，迫切需要治疗胶质母细胞瘤的新方法。

本综述关注于临床试验中根据胶质母细胞瘤肿瘤基因学进展转化而来的新颖治疗。

胶质母细胞瘤分子分型的进展胶质母细胞瘤在组织学和基因上为异质性肿瘤，根据有无低级别的胶质瘤而在组织学上分为原发性和继发性两类。

近期基因组分析进一步支持了该假说：原发性和继发性反映着不同的肿瘤成因。

原发性胶质母细胞瘤是该病最常见的类型，而原发性胶质母细胞瘤最常见的基因突变位点为端粒酶逆转录酶基因（TERT; OMIM 187270）的启动子区，该突变见于54%~ 83%的肿瘤。

恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗摘要：转移黑色素瘤是最具挑战性的恶性病治疗之一和往往有差预后。

直至近期，全身治疗选择有限，反应率差和无生存益处。

但是，通过靶向治疗和免疫治疗转移黑色素的治疗瘤已发生革命性变化；BRAF抑制剂，维罗非尼［vemurafenib］，和抗细胞毒T-淋巴细胞抗原4抗体，易普利单抗［Ipilimumab］，是第一批药物被证实有生存获益。

尽管这些治疗的成功，大多数患者最终进展，和研究进入反应和耐药性机制，合理地设计联合治疗和评价这些药物在辅助情况中的转移是至关重要的。

关键词：BRAF 抑制剂，皮肤，免疫治疗，易普利单抗，黑色素瘤，突变引言在最近几十年恶性黑色素瘤的发生率稳定地增加。

美国估计在2012 年将有76,250 例新黑色素瘤被诊断和预计9180 例死于此病［Siegel 等2012］。

早期被检出的皮肤黑色素瘤通常通过外科切除治愈，但一部分患者经受淋巴结或远处复发。

转移黑色素瘤被认为是最具挑战性的恶性病治疗之一和伴有差预后；中位生存时间范围从8至18个月取决于亚期［Balch等2009］。

直至最近，对转移黑色素瘤患者唯一被批准的全身治疗选择限于达卡巴嗪［dacarbazine ，DTIC］和白介素(IL-2)。

对细胞毒化疗和细胞因子治疗反应率低。

达卡巴嗪反应率约10%与中位反应时间4 -个月［Chapman等1999］; IL-2有16%的相似反应率，但5%实现持久完全缓解［Atkins 等2000］。

一项30 项III 期试验化疗与激素或基于免疫治疗联用分析发现用联合治疗反应率增加，毒性也增加，和与单独达卡巴嗪比较总生存(OS没有改善［Eggermont和Kirkwood ,2004 ; Eggermont和Schadendorf, 2009］。

在过去2年，两个新药，抗细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4单克隆抗体易普利单抗和BRAF抑制剂维罗非尼，在转移黑色素瘤患者随机对照试验中改善生存和已被批准治疗［Chapman等2011; Hodi等2010; Robert等2011］。

癌症免疫治疗的新突破和未来发展引言：癌症是全球公认的严重健康问题，根据世界卫生组织的数据，每年有数百万人因癌症而失去他们的生命。

长期以来，放疗和化疗一直是主要的治疗手段，但它们常常伴随着许多副作用，并且对某些类型的癌症效果有限。

然而，近年来免疫治疗技术的快速发展为癌症患者带来了新希望。

本文将探讨当前癌症免疫治疗领域的新突破和未来发展。

一、肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种途径规避宿主免疫系统攻击的现象。

这些机制包括抑制性细胞因子和不良调节信号通路等，导致肿瘤细胞能够逃避宿主免疫系统的监测和攻击。

了解肿瘤免疫逃逸的机制对于开发有效的免疫治疗策略至关重要。

二、CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种融合了抗原识别受体（CAR）和T细胞淋巴瘤旺盛表达的基因改造技术。

该技术通过收集患者自身的免疫细胞，并对其进行改造，使得这些细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。

近年来，CAR-T细胞疗法在治疗特定类型的癌症方面取得了显著进展。

1. 成功案例最具代表性的例子便是B-ALL（儿童急性淋巴细胞性白血病）患者的治疗成功。

经过CAR-T细胞治疗后，多数患者临床表现出完全缓解，一些患者甚至实现长期无迹象复发生存。

2. 潜在挑战然而，CAR-T细胞疗法仍面临着一些挑战。

首先，制备过程复杂且昂贵，使得该技术难以推广到更广泛的患者群体。

其次，在一些患者中，CAR-T细胞治疗可能导致严重的副作用，如發生细胞因子释放综合征和神经毒性等。

三、免疫检查点抑制剂免疫检查点是一种天然存在于人体的调节机制，用于平衡免疫活性。

癌症细胞往往能够通过操纵这些免疫检查点来规避免疫系统的攻击。

通过使用免疫检查点抑制剂，可以阻止或减轻肿瘤细胞对这些控制信号的干扰，并激励宿主免疫系统重新攻击肿瘤。

1. 关键药物最常见的免疫检查点抑制剂包括PD-1和CTLA-4抗体。

PD-1抗体（如Pembrolizumab和Nivolumab）能够与肿瘤细胞上过表达PD-L1的分子结合，从而使T细胞重新获得杀伤力。

CTLA-4细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）⼜名CD152，是由CTLA-4基因编码的⼀种跨膜蛋⽩质，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞。

CTLA-4与其配体B7分⼦结合后产⽣抑制性信号，抑制T细胞激活，使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。

因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞⼤量增殖，从⽽诱导或增强抗肿瘤免疫反应。

CTLA-4的结构及功能CTLA-4基因定位于2号染⾊体长臂33带(2q33) ，主要表达于活化的T细胞表⾯，与T细胞表⾯的协同刺激分⼦受体（CD28）具有⾼度的同源性。

CTLA-4和CD28均为免疫球蛋⽩超家族成员，⼆者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。

与CD28的功能相反，CTLA-4与B7分⼦结合后抑制T细胞活化。

CTLA-4的作⽤机制尚未完全阐明，认为有以下⼏⽅⾯的可能：①通过其胞外域起竞争配体作⽤：CTLA4与B7分⼦具有⾼度的亲合⼒，与CD28竞争结合抗原提呈细胞（APC）上的B7家族分⼦，阻断CD28与B7的信号传导通路，防⽌CD28分⼦促进T细胞激活(图1)。

②抑制IL-2的产⽣实现负性调节作⽤。

③抑制T细胞从G期进⼊S期，从⽽抑制T细胞的增殖、活化。

④CTLA-4通过与PP2A及SHP2相互作⽤⼲扰TCR信号，同时CTLA-4与PI3K结合，导致AKT磷酸化，引起促凋亡因⼦BAD失活，并上调抗凋亡因⼦Bcl-xL和Bcl-2，在免疫耐受中扮演关键性的⾓⾊。

基于以上理论，CTLA-4为许多疾病包括肿瘤的免疫治疗提供了新的⽅法。

因此发展抗CTLA-4抗体⽤于肿瘤的免疫治疗，是⽬前肿瘤靶向免疫治疗的热点。

CTLA-4单克隆抗体临床前数个⼩⿏动物模型显⽰阻断CTLA-4后肿瘤的控制率提⾼。

由此研发了抗CTLA-4 单克隆抗体。

CTLA-4抗体产⽣的抗肿瘤作⽤包括两种机制：①⼲扰肿瘤特异性效应细胞如CD8细胞，导致其克隆扩增。

②去除肿瘤诱导的调节性T细胞（Treg），Treg细胞可抑制肿瘤相关抗原的免疫反应。

ipilimumab结构式-回复Ipilimumab（化学名：Yervoy）是一种抗CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）的全人单克隆抗体。

它通过抑制CTLA-4受体，增强免疫细胞对癌细胞的攻击能力。

这种生物治疗药物已被FDA批准用于恶性黑色素瘤的治疗，也被用于其他一些恶性肿瘤的治疗。

首先，了解CTLA-4受体的作用是理解Ipilimumab的关键。

CTLA-4受体是一种免疫检查点分子，主要表达在T细胞的表面。

它的主要功能是通过抑制T细胞的活化来调节免疫应答。

这个调节作用对于维持免疫平衡和预防自身免疫疾病起到重要作用。

然而，在某些情况下，CTLA-4可能被肿瘤细胞利用来抑制T细胞的抗肿瘤活性。

Ipilimumab的作用就是阻断CTLA-4受体，从而释放对癌细胞的攻击能力。

Ipilimumab的研究始于20世纪90年代晚期，当时科学家发现CTLA-4受体在恶性黑色素瘤患者中异常高表达。

这一发现催生了对CTLA-4的研究，进而引导了Ipilimumab的开发。

在早期的临床试验中，Ipilimumab 显示出与传统化疗方法相比的显著疗效。

然而，与其他化疗药物相比，Ipilimumab治疗周期较长，通常为4个疗程，每3个星期一次。

Ipilimumab治疗的主要副作用是免疫相关的不良事件（irAEs），这些是与药物治疗相关的免疫系统反应。

最常见的irAEs包括皮肤反应、腹泻、肝功能紊乱和内分泌功能失常等。

大多数irAEs是轻度的，并由局部治疗或暂时停药来缓解。

然而，重度irAEs需要进行及时处理，以避免可能的严重后果。

根据研究结果，Ipilimumab可以显著提高恶性黑色素瘤患者的生存率。

然而，在某些情况下，由于与免疫系统的互动，Ipilimumab可能导致特定的治疗耐药性。

因此，研究人员目前正在进一步的临床实验中探索与Ipilimumab联合使用的其他药物。

除了恶性黑色素瘤，Ipilimumab还被用于治疗其他恶性肿瘤，如非小细胞肺癌、结直肠癌和前列腺癌等。

丹娜法伯：新式用药延长转移性黑色素瘤患者存活时间F. Stephen Hodi，医学博士根据丹娜法伯癌症研究院科学人员的研究报告，转移性黑色素瘤患者如果在使用免疫检查点阻断剂Ipilimumab的同时使用免疫刺激物，其平均存活时间从12.7个月延长50%，达到17.5个月。

根据《美国医学会杂志》研究人员的报道，与只使用了Ipilimumab的患者相比，这项临床试验中使用联合疗法的患者经受的严重副作用更少。

Ipilimumab和免疫刺激物Sargramostim同时使用的小组和只使用了Ipilimumab的小组相比，一年存活率是68.9%比52.9%。

然而，两个组的平均无进展存活期（癌症开始生长前的时长）相似，即3.1个月。

两种药物联合使用“揭示出免疫信号分子和制动同时使用的可能性，”该临床实验报告的第一作者、丹娜法伯黑色素瘤治疗中心主任和免疫肿瘤学主任、医学博士 F. Stephen Hodi 说。

Ipilimumab，商品名为Yervoy，是一种免疫治疗药物，含有靶向蛋白质受体的单克隆抗体CTLA-4。

因为CTLA-4对免疫系统产生制动，它能让癌症细胞免于身体防御系统的攻击。

通过阻断CTLA-4，Ipilimumab松开制动，使细胞毒性T细胞攻击癌症细胞。

该药物现在用于治疗黑色素瘤，对于肺癌和其他癌症的治疗正处于临床试验阶段。

Sargramostim是一种粒细胞巨噬细胞刺激因子（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，一种能促进免疫系统白细胞增长的天然蛋白质），它在干细胞移植疗法治疗癌症的方案中用于恢复白细胞水平。

Hodi对研究人员提出的临床试验进行设计，想证实Sargramostim和Ipilimumab同时使用是否能对黑色素瘤治疗起到协同作用，正如按下免疫系统加速器的同时松开制动。

他有理由这么考虑，因为使用Ipilimumab和促进GM-CSF释放的癌症疫苗的癌症患者临床试验已经显出成效。

第二阶段的随机临床试验由美国东部肿瘤协作组负责开展，招募了245名3阶或4阶转移性黑色素瘤患者，他们之前接受过其他药物治疗。

5种抗体对恶性黑色素瘤的免疫组化检测及其意义唐谊海;冯新莉;宋福林;金玲;赵宏伟【期刊名称】《沈阳部队医药》【年(卷),期】1996(000)002【摘要】本文选用5种抗体对35例原发性恶性黑色素瘤（恶黑瘤）进行检测。

其阳性率为:HMB₄₅94.3%,NSE91.4%,Vim85.7%,NF80%和CHG-65.7%。

对9例原发性和转移性无色素性恶黑瘤检测,HMB₄₅和NSE阳性率均为88.9%。

这二者是确诊恶黑瘤和无色素性恶黑瘤的首选抗体。

对59例各种类型非恶黑瘤进行对比观察并结合文献复习,认为HMB₄₆是检测本瘤的特异性抗体。

本文提出选用—组抗体,应用反证法或排除法,对恶黑瘤进行诊断。

【总页数】4页(P120-122,193)【作者】唐谊海;冯新莉;宋福林;金玲;赵宏伟【作者单位】沈阳军区总医院病理科;沈阳军区总医院病理科 110015;110015【正文语种】中文【中图分类】R739.5【相关文献】1.恶性黑色素瘤治疗新药CTLA-4抗体Ipilimumab的研究进展 [J], 林飞燕;谢宗宙;朱燕兴2.乳腺良恶性肿瘤多项免疫组化检测的意义和相关性探讨 [J], 张宪云3.抗黑色素瘤特异性单克隆抗体在恶性黑色素瘤诊断应用中的免疫组化研究 [J], 冯和平;谷化平4.抗恶性黑色素瘤单克隆抗体在临床诊断和治疗... [J], 陈钢;张志原5.PPO基因单克隆抗体的制备以及在恶性黑色素瘤中表达的研究 [J], 刘亚玲;刘思源;杨劲松;王小玲因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

依奇珠单抗结构-回复关于依奇珠单抗（Ipilimumab）的结构，我们先来了解一下该药物的背景和作用机制。

依奇珠单抗是一种免疫疗法药物，主要用于治疗晚期黑色素瘤（melanoma）和转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer）。

它被称为抗CTLA-4抗体，因为它通过抑制CTLA-4（细胞因子T淋巴细胞相关蛋白-4）的活性，增强机体的免疫应答，从而达到抗肿瘤的目的。

CTLA-4是一种抑制性共刺激分子，它与T细胞的CD28受体竞争结合到抗原递呈细胞上的B7分子，从而阻碍了T细胞的激活。

而依奇珠单抗作为CTLA-4的抗体，则能够阻断CTLA-4与B7的结合，解除T细胞的免疫抑制状态，让T细胞可以更好地与肿瘤细胞发生互动，增强免疫系统对肿瘤的攻击力。

接下来，我们来详细了解依奇珠单抗的结构。

依奇珠单抗是一种全人源的IgG1类单克隆抗体，是由基因工程技术制造的。

它由两个重链和两个轻链组成，结构上呈现出典型的“Y”字形。

每个重链上都有一个恒定区（constant region）和一个可变区（variable region）。

恒定区负责与免疫系统的其他细胞进行互动，而可变区则决定了抗体对特定抗原（在这里是CTLA-4）的特异性。

重链和轻链的恒定区结合形成了抗体的Fc区域（Fragment, crystallizable region），它可以与免疫系统的其他细胞和分子发生相互作用，如激活补体系统、结合Fc受体等。

Fc区域的特性也决定了抗体的药理学特性，如药代动力学、免疫反应等。

在依奇珠单抗的Fc区域，还可以发现一种名为“髅浆酸”（L-fucose）的糖基。

研究发现，当依奇珠单抗上的髅浆酸被移除时，其免疫刺激效应将明显增强，对肿瘤的抑制效果也更好。

这一发现促使科学家进行了改良，用于生产更具活性的依奇珠单抗。

此外，在依奇珠单抗上的恒定区域还经过了一系列的修饰。

通过添加多肽链（polyethylene glycol，简称PEG），可以延长抗体的血浆半衰期，并且减少免疫系统对抗体的排斥反应。

ipilimumab结构式-回复Ipilimumab 结构式是Ct(=O)(C(=O)N[CH]1[CH](C[CH](O)C[CH](O)[CH]1NC(=O)C(C)C)NC (=O)C(CC2=CC=CC=C2)N(C)C(=O)C(CCCNC(=N)N)NC(=O)C(CC3= CC(=C(C=C3)O)O)NC(=O)C(CCCNC(=N)N)NC(=O)C4CCC(=O)N4)OIpilimumab 可能是大多数人们不熟悉的一个词语，但它是一种非常重要的药物，用于治疗一种严重的皮肤癌——黑色素瘤。

在本文中，我们将详细介绍Ipilimumab 的结构式以及其在治疗黑色素瘤中的作用。

首先，我们来详细解读Ipilimumab 的结构式。

从结构式可以看出，Ipilimumab 是一种肽类药物，含有多个氨基酸序列。

它由一个六肽链组成，每个肽链都含有多个氨基酸，包括天冬酰胺、谷氨酰胺、丙氨酰胺等。

此外，结构式中还有其他化合物，如甲基、羟基、醇基等。

接下来，我们将重点关注Ipilimumab 在治疗黑色素瘤中的作用。

黑色素瘤是一种来源于皮肤的恶性肿瘤，它的发展速度非常快，且易于转移扩散。

常规的治疗方式包括手术切除、放疗和化疗，但对于晚期黑色素瘤的患者来说，这些治疗方法的效果有限。

Ipilimumab 是一种免疫疗法药物，它通过激活患者自身免疫系统来对抗黑色素瘤。

具体来说，Ipilimumab 作为一种抗CTLA-4抗体，能够抑制CTLA-4 蛋白的功能。

CTLA-4 蛋白是一种负调节因子，可以抑制T 细胞的活性，阻止其攻击肿瘤细胞。

而Ipilimumab 的作用是阻断CTLA-4 蛋白的功能，从而释放T 细胞对黑色素瘤细胞的攻击。

Ipilimumab 通过增强患者的免疫系统来治疗黑色素瘤。

在这个过程中，Ipilimumab 可能会引发一些不良反应，如自身免疫性疾病、胃肠道炎症、皮肤炎症等。

因此，在使用Ipilimumab 治疗黑色素瘤时，医生需要密切关注患者的身体状况，并及时调整药物剂量。