恶性黑色素瘤的免疫治疗进展

恶性黑色素瘤的免疫治疗进展齐忠慧;斯璐【摘要】恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善.目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开.Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗.该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】7页(P997-1003)【关键词】恶性黑色素;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫联合治疗【作者】齐忠慧;斯璐【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度极高，全球每年新发病例约20万例，我国每年新发病例达2万例[1]。

早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival，OS)较高，晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%～29%，ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%～19%。

传统化疗单药总体反应率(overall response rate，ORR)均小于20%，BRAF抑制剂的ORR虽达50%，但存在爆发性耐药问题。

白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广[2-3]。

相比之下，以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS，降低死亡及复发风险，改善无进展生存期(progression-free survival，PFS)。

• 60 •中_美容整形外科杂志202丨年1月第32卷第1期Chin J Aes丨h Plast Surg，Jan 2021 \ 〇l. 32 No. 1•综述.黑色素瘤的治疗进展陈珂欣吴敏靓王宇钟薛春雨【摘要】黑色素瘤是一种致死性较高的皮肤恶性肿瘤,易广泛转移且存在多种突变。

在全球范围内发病率持续上升。

尽管 进行了广泛的基础和临床研究，但黑色素瘤的治疗选择仍然十分有限，且疗效不佳：常规的放疗、化疗等辅助治疗因为敏感度差，毒副作用强而限制了其临床应用。

近年来由于免疫学及分子生物学的重大进展，免疫疗法及靶向治疗等方面有了重大突破,患者的生存率也显著提高，外科治疗和非手术治疗的关系也愈加密切：现对近年来黑色素瘤治疗方面的研究进展作一综述【关键词】黑色素瘤;手术治疗;免疫治疗;靶向治疗黑色素瘤是一种来源于转化黑素细胞的恶性肿瘤，发病率在全球范围内持续上升尽管黑色素瘤与其他皮肤癌相比并不常见，伹其致命性更强，约占皮肤癌相关死亡病例的73%1死亡的主要原因是广泛转移到淋巴系统和其他重要器官|3]。

皮肤黑色素瘤（cutaneous m elanom a,C M)的丨~IV期 5年生存率分别为97%(I A期）、84%(I B期）、68%(I I期）、55%(111期）J7%(IV期P。

黑色素瘤也可能发生在任何正常黑素细胞出现的非皮肤部位，包括眼部、胃肠道、泌尿生殖系统和鼻咽部等I":,C M主要有4种亚型，分别为浅表播散型、结节型、恶性雀斑样痣型和肢端雀斑样痣型；西欧高加索人种主要以浅表播散型为主（约占C M的70%而肢端雀斑样樣型黑色素瘤（arral lentiginous m elanom a,A L M)却在我国最为常见。

黑色素瘤预后极差，早期易转移，除化疗外,生物治疗、皮肤导向治疗和放疗是其他广泛应用于黑色素瘤治疗的辅助疗法。

然而，由于敏感度差、毒副作用强、抗药性强，这些治疗方法的疗效有限，需要探索新型有效的方法来应对逐渐进展的黑色素瘤。

生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 6 期 900 ~ 906Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述Reviews黑色素瘤免疫治疗作用机制研究进展张鹏晓1 ， 胡念2*1.上海理工大学健康科学与工程学院，上海 200093；2.上海健康医学院附属第六人民医院南院，上海 201499摘 要：皮肤癌是临床中皮肤科常见的恶性肿瘤，以皮肤恶性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma, CM ）侵袭性最强。

随着人们生活习惯的改变，黑色素瘤的发病率逐渐升高，其发病主要与紫外线辐射引起黑色素细胞突变有关，具有极强的免疫原性，研究CM 的发生发展机制对于疾病的治疗至关重要。

对皮肤恶性黑色素瘤的免疫治疗及其相关作用机制的研究进行了综述，以期为黑色素瘤的治疗提供新的思路。

关键词：黑色素瘤；靶向治疗；免疫检查点抑制剂；肿瘤微环境DOI ：10.19586/j.2095­2341.2023.0094中图分类号：Q939.91， R739.5 文献标志码：AThe Research Progress on Action Mechanism of Melanoma ImmunotherapyZHANG Pengxiao 1 ， HU Nian 2*1.School of Health Science and Engineering ， University of Shanghai for Science and Technology ， Shanghai 200093， China ；2.Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Sixth People ’s Hospital South Campus ， Shanghai 201499， ChinaAbstract ：Skin cancer is a common malignant tumor in dermatology in clinical practice ， and among which cutaneous malignant melanoma （CM ） is the most aggressive one. With the change of people's lifestyle ， the incidence of melanoma is gradually in­creasing ， and its development is mainly related to the mutation of melanocytes caused by ultraviolet radiation ， which is extreme­ly immunogenicity ， and the study of the mechanism of CM development is crucial for the treatment of the disease. This article re­viewed the research on immunotherapy of cutaneous malignant melanoma and its related mechanisms of action ， with the aim of providing a new way of thinking about the treatment of melanoma.Key words ：melanoma ； targeted therapy ； immune checkpoint inhibitors ； tumor microenvironment恶性黑色素瘤（cutaneous malignant melano­ma ， CM ）是最具有转移性的人类癌症之一，在人类生活方式改变和全球气候变化的双重影响下，皮肤黑色素瘤的发病率逐渐升高［1］。

黑色素瘤的印戒细胞免疫治疗研究进展随着医学技术的不断发展，治疗黑色素瘤的方法也在不断更新。

从传统的手术治疗、放疗、化疗，到免疫治疗和靶向治疗，每一种治疗方式都在不断地完善和改进。

而随着印戒细胞免疫治疗的逐渐成熟，对于黑色素瘤的治疗提供了新的思路。

印戒细胞免疫治疗是近年来发展起来的一种新型治疗方法。

它的基本思想是通过激发患者体内免疫系统的反应，从而达到对黑色素瘤细胞的杀伤作用。

而印戒细胞免疫治疗的关键在于寻找到恰当的免疫刺激剂。

目前，印戒细胞免疫治疗已经在黑色素瘤的临床治疗中发挥了重要作用，虽然印戒细胞免疫治疗还存在一些安全性的问题，但是它的疗效已经得到过多项研究的证明。

以下将对印戒细胞免疫治疗的发展历程和疗效进行分析探讨。

一、印戒细胞免疫治疗的发展历程印戒细胞免疫治疗的发展历程可以追溯到20世纪70年代初期。

1975年，Zagala等人在研究黑色素瘤细胞的过程中，发现了一种具有杀伤黑色素瘤细胞能力的T淋巴细胞，他们将这种细胞称之为“印戒细胞”。

在此基础上，人们开始针对印戒细胞的特性，寻找针对黑色素瘤细胞的新型治疗方法。

到了20世纪90年代初期，随着免疫治疗技术的不断发展，印戒细胞免疫治疗在黑色素瘤治疗中逐渐得到了应用。

当前，印戒细胞免疫治疗已经成为黑色素瘤治疗的重要手段之一。

二、印戒细胞免疫治疗的疗效印戒细胞免疫治疗作为一种新型治疗方法，在临床治疗中已经展现出了良好的疗效。

针对印戒细胞免疫治疗的研究，众多学者和科研人员都进行了大量的工作。

以下就是一些重要的疗效研究：1. Melanoma Antigen Recognized by T Cells 1(MART-1)的免疫治疗MART-1是黑色素瘤细胞中常见的抗原，它对印戒细胞免疫治疗具有重要作用。

2005年，Lakhani等人研究发现，在接受MART-1免疫治疗的黑色素瘤患者中，可以产生免疫反应，有效地杀伤黑色素瘤细胞。

而这种治疗的副作用也相对较小，没有严重不良反应的出现。

新一代免疫疗法治疗癌症的进展癌症是一种严重威胁人类生命健康的疾病，长期以来一直是医学界的难题。

传统的治疗方法包括手术、放疗和化疗等，虽然这些方法也有一定的疗效，但是常常会带来副作用，且不能完全治愈病患。

近年来，基于免疫学原理的新一代免疫疗法得到了迅速发展，并逐渐成为治疗癌症的重要手段。

一、免疫学原理免疫学原理是新一代免疫疗法的基础，它是研究机体免疫系统如何识别和攻击病原体、细胞和分子等外来物质的学科。

在这一原理基础上，免疫疗法的理念就是让机体自身的免疫系统来杀死癌细胞，从而达到治疗癌症的目的。

目前，主要有三种新一代免疫疗法：抗CTLA-4抗体疗法、抗PD-1/PD-L1抗体疗法和CAR-T 细胞疗法。

二、抗CTLA-4抗体疗法CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）是一种表达在T淋巴细胞表面的重要调节分子，能够通过与B7分子结合而抑制T细胞的活化和扩增。

而抗CTLA-4抗体疗法就是通过抑制CTLA-4的功能，来增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

目前，抗CTLA-4抗体疗法已经成功用于恶性黑色素瘤治疗，并取得了一定的疗效。

三、抗PD-1/PD-L1抗体疗法PD-1（programmed cell death protein-1）和PD-L1（programmed death-ligand 1）是一组重要的分子对，PD-1位于T淋巴细胞表面，PD-L1则广泛表达于肿瘤细胞和免疫细胞表面。

当PD-1与PD-L1结合时，就能抑制T细胞的活化和扩增，从而影响其攻击癌细胞的效力。

而抗PD-1/PD-L1抗体疗法就是通过抑制PD-1/PD-L1的结合，来增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

目前，抗PD-1/PD-L1抗体疗法已经成功用于多种癌症的治疗，并在某些类型的肿瘤中表现出了令人鼓舞的疗效。

四、 CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种新兴的免疫疗法，它通过工程化的T细胞来攻击癌细胞。

肿瘤免疫治疗的研究进展随着科技的发展和医学的进步，肿瘤治疗方法和手段不断更新和完善。

其中，肿瘤免疫治疗已成为新兴领域，备受关注。

肿瘤免疫治疗的核心是通过激活人体自身免疫系统，利用免疫细胞的功能，从而攻击、杀死肿瘤细胞。

肿瘤免疫治疗涉及诸多技术和方法，包括某些药物、基因治疗、细胞治疗等。

但是，最引人注目的是免疫检查点抑制剂的研究和应用。

免疫检查点抑制剂是目前欣欣向荣的肿瘤免疫治疗新药。

这类药物作用于免疫检查点，从而抑制体内抗肿瘤细胞免疫反应中免疫抑制途径的多种细胞表面蛋白分子，加强人体免疫系统对癌细胞的攻击能力。

目前，已经有多种免疫检查点抑制剂被批准用于治疗肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种癌症。

然而，免疫检查点抑制剂的应用也存在一些问题。

首先，免疫检查点抑制剂并非是对所有类型的癌症都有效。

其次，尽管免疫检查点抑制剂对许多癌症都有治疗效果，但该药物也会带来很多的不良反应，如肝毒性、免疫介导性肺炎、免疫相关性胰腺炎、免疫介导性甲状腺炎、肌病等等。

因此，临床治疗中需谨慎使用。

针对上述问题，一些研究人员不满足于目前的疗效水平，并不断尝试创新方法，提高肿瘤免疫治疗的成功率。

目前一些进展值得关注：一、CAR-T细胞免疫疗法：CAR-T细胞疗法通过改变体内T 细胞对肿瘤细胞的识别和攻击特性，以增强T细胞与癌细胞的互动。

研究显示，CAR-T细胞疗法对淋巴瘤、白血病等血液肿瘤效果突出，已经被FDA批准上市。

二、肿瘤疫苗：肿瘤疫苗是一种用来触发人体免疫系统对肿瘤细胞进行攻击的疫苗。

相比于其他治疗方法，肿瘤疫苗具有良好的毒性和副作用控制，而且不会破坏健康细胞。

但是目前，肿瘤疫苗还没有被FDA批准上市。

三、基因编辑技术：这是目前普及较少的肿瘤免疫治疗方法。

基因编辑技术是通过对人体免疫系统的基因进行修饰，以增强其对肿瘤细胞的攻击力。

与其他治疗方法相比，基因编辑技术所需时间和成本更高，但可能是未来肿瘤免疫治疗的首选方法之一。

肿瘤免疫治疗研究新进展肿瘤是一种常见的疾病，也是影响人类健康的主要因素之一。

随着医疗技术的不断发展，肿瘤免疫治疗成为目前备受关注的研究前沿。

最新研究表明，肿瘤免疫治疗在抗癌疗效、治疗持续时间和生存率等方面均有了新的突破。

一、肿瘤免疫治疗的原理肿瘤免疫治疗是指通过不同方式，激活机体免疫系统，以达到杀灭或控制肿瘤生长的一种新型治疗方法。

目前，常用的肿瘤免疫治疗方法主要有三种：免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和CAR-T 细胞疗法。

免疫检查点抑制剂是最为常见的治疗手段。

它通过抑制免疫细胞中的负性调节因子或增强肿瘤细胞的抗原呈递，使机体免疫系统重新认识和攻击癌细胞，从而实现治疗目的。

癌症疫苗是一种能够促进机体免疫系统对癌细胞进行攻击的疫苗，它采用肿瘤相关抗原作为疫苗成分，以刺激免疫系统产生对抗癌细胞的免疫应答。

CAR-T细胞疗法是一种将患者体内的T细胞转化，使其能够针对肿瘤表面的抗原进行杀伤，从而达到治疗效果的方法。

二、肿瘤免疫治疗新进展随着技术的不断升级和完善，肿瘤免疫治疗已经实现了显著的进步。

以下是最近的一些研究进展和成果：1. 免疫治疗的精准化一些研究机构正在致力于开发更为精准的免疫治疗方法，以更好地击败肿瘤细胞。

例如，有研究者正在开发一种名为基因编辑的技术，它能够直接编辑人体的基因，增加免疫细胞的抗体效果，从而更有效地杀灭肿瘤细胞。

此外，一些研究正在开发更为个性化的免疫治疗方法，以根据患者特异性和不同类型的肿瘤病在单个疗法内设计更多的个性化改变。

2. 免疫治疗的联合应用联合应用多种免疫治疗手段已经成为一些研究的热门方向。

研究团队已经开始将CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂和癌症疫苗等不同治疗方法进行联合治疗，旨在进一步提高治疗效果和生存期。

例如，研究人员最近进行的一项研究表明，低氧疗法与T细胞扩增疗法联合应用，对肺癌治疗具有显著效果，能够大大提高患者的生存期。

3. 免疫治疗的临床应用目前，肿瘤免疫治疗已经在临床上得到了广泛的应用。

盘点黑色素瘤治疗方法及临床进展展开全文在2011年前，转移性黑色素瘤患者的生存时间很短。

近年来，伴随着靶向和免疫治疗的兴起，转移性黑色素瘤几乎无药可用的局面被扭转。

同时，早中期黑色素瘤患者也有了更多选择。

下文将针对近年来靶向及免疫治疗在黑色素瘤领域的临床进展撷英介绍。

Part.1靶向治疗进展1. 与黑色素瘤相关的基因突变一部分黑色素瘤被发现存在基因突变，其中，最常见的就是BRAF 突变。

在国外，近50%的黑色素瘤患者存在BRAF突变，我国也有近1/4的患者携带该突变[1]。

与没有突变的患者相比，携带该突变的患者预后更差——与野生型相比，死亡风险会增加3倍[1]。

BRAF基因位于MAPK通路（即RAS/RAF/MEK/ERK通路）上，它是一条生长因子信号转导通路。

BRAF基因在通路中，负责编码丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，能够调控黑色素细胞的生长、分化和死亡。

最常见的BRAF突变为缬氨酸（V）突变为谷丙氨酸（E）（BRAF V600E），其次为缬氨酸（V）突变为赖氨酸（K）（BRAFV600K）。

除了最常见的BRAF突变，其他与黑色素瘤突变相关的突变包括NRAS（突变率为13.25%）、MEK1（6%）、KIT（2.6%）、CTNNB1（2%）、GNA11（2%）、GNAQ（1%）。

有意思的是，黑色素瘤的突变基本都是排他性的，这意味着患者通常只可能发生1种突变[2]。

2. 目前可用的黑色素瘤靶向药BRAF抑制剂＋MEK抑制剂针对BRAF突变的BRAF抑制剂，显著地改善了黑色素瘤患者的生存。

但用药后却难免发生耐药。

随后的研究发现，在BRAF抑制剂的基础上，添加MEK抑制剂，不仅能够显著提高有效率，还能阻止耐药的发生。

目前已获得美国食品与药物管理局（FDA）批准的BRAF抑制剂和MEK抑制剂包括：① BRAF抑制剂：•达拉非尼（商品名：Tafinlar）•维罗非尼（商品名：Zelboraf）•Encorafenib（商品名：Braftovi）② MEK抑制剂：•曲美替尼（商品名：Mekinist）•考比替尼（商品名：Cotellic）•Binimetinib（商品名：Mektovi）这些药及组合方案的获批情况如下表所示。

黑色素瘤是一种恶性程度相当高的恶性肿瘤，又称恶性黑瘤，大多原发于皮肤，也可起源于眼、鼻腔等处，早期可发生转移，转移部位多见肺、脑。

一旦诊断，应尽早作广泛肿瘤切除，并辅助免疫治疗等综合措施。

黑色素瘤其实对我们亚洲人来说还是比较少见，它多发生在白色人种中，黑色人种发生的概率更低。

但是随着我国经济的发展，各种环境污染，不健康的生活习惯等因素，造成了黑色素瘤的发病率有明显上升的趋势。

在这里我们必须要有足够的重视，关注黑色素瘤这个疾病。

黑色素瘤的症状：早期迹象黑色素瘤的最重要的警示标志是有痣或其他皮肤的生长，如胎记的大小，形状或颜色的任何变化。

观看过了一段半个月到一个月所发生的变化。

使用ABCDE规则评估皮肤的变化，如果您有任何以下变化，请到医院进行相关检查。

A是不对称的。

摩尔皮肤生长的二分之一不匹配的另一半。

B是边界不规则。

衣衫褴褛，缺口，或模糊的边缘。

C是颜色。

色素沉着是不统一。

深浅不一的棕褐色，棕色和黑色。

红色，白色和蓝色的破折号斑驳的外观。

颜色分布的变化，尤其是从边缘到周围的皮肤有痣的颜色的传播，也是黑色素瘤的早期征兆。

D是直径。

痣或皮肤生长大于6毫米（0.25英寸）或铅笔橡皮擦的大小。

这是任何增长的痣都应该关注的问题。

E是进化。

有一个变化的大小，形状，症状（如瘙痒或触痛），表面（尤其是出血），或彩色的摩尔。

在有的痣黑色素瘤的迹象包括：皮肤变厚，如先前平坦的摩尔增厚或提高。

表面，如缩放，糜烂，渗出，出血，结痂。

周围的皮肤，如皮肤发红，肿胀，或围绕一个较大的病变（卫星色素沉着）小新的色块。

感觉，如瘙痒，刺痛或灼痛。

一致性，如软化或小块，容易折断（脆性）。

黑色素瘤可以在现有的痣或皮肤上的其他标记开发，但它往往是在无人盯防的皮肤。

虽然黑色素瘤对身体的地方都能够种植，它往往发生在上背部的男性和女性，妇女的腿。

少的时候，它可以生长在脚底，手掌，指甲床，或粘膜，线体，如口腔，直肠，阴道腔。

在老年人中，面对的是最常见的黑色素瘤生长的地方。

基于纳米递送系统的黑色素瘤免疫治疗的研究进展戴爽;覃虹锟;王鑫怡;宗莉;王亚菁【摘要】目的了解基于纳米递送系统的黑色素瘤免疫治疗的进展.方法通过文献阅读和归纳总结,对近年采用纳米递送系统进行黑色素瘤免疫治疗的文献进行综述.结果应用于黑色素瘤免疫治疗的纳米载体主要是无机材料、有机材料和细胞仿生型纳米载体.结论基于纳米递送系统的黑色素瘤免疫治疗取得了一定进展,有望改善黑色素瘤免疫治疗效果.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2019(034)001【总页数】5页(P138-142)【关键词】纳米递送系统;黑色素瘤;免疫治疗【作者】戴爽;覃虹锟;王鑫怡;宗莉;王亚菁【作者单位】中国药科大学药学院药剂学教研室,南京211198;中国药科大学基础医学与临床药学学院生理学教研室,南京211198;中国药科大学药学院药物分析教研室,南京211198;中国药科大学药学院药剂学教研室,南京211198;中国药科大学基础医学与临床药学学院生理学教研室,南京211198【正文语种】中文【中图分类】R945黑色素瘤是一种恶性皮肤癌，其发病率占皮肤癌的5%，致死率却高达皮肤癌相关死亡的75%[1]。

早期黑色素瘤主要通过手术切除进行治疗，但晚期和已转移的黑色素瘤极难治疗，死亡率极高，晚期黑色素瘤病人5年生存率低于20%[2]。

转移瘤的治疗主要包括化学治疗[3]、放射治疗[4]、靶向治疗[5]和免疫治疗[6]。

其中免疫治疗近年来成为黑色素瘤治疗的研究热点之一，而与纳米递送系统联用更是有望解决黑色素瘤免疫治疗的现存问题。

本文就基于纳米递送系统的黑色素瘤免疫治疗研究现状进行简要综述。

1 黑色素瘤免疫治疗现状黑色素瘤是最具有免疫原性的肿瘤之一，易于逃脱免疫监控、易转移复发。

免疫治疗已被应用于黑色素瘤的治疗[7]，主要包括细胞因子治疗[8]、免疫检查点阻断免疫治疗[9]、过继性免疫治疗[10]和嵌合抗原受体T细胞免疫治疗[11]等。

恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗摘要：转移黑色素瘤是最具挑战性的恶性病治疗之一和往往有差预后。

直至近期，全身治疗选择有限，反应率差和无生存益处。

但是，通过靶向治疗和免疫治疗转移黑色素的治疗瘤已发生革命性变化；BRAF抑制剂，维罗非尼［vemurafenib］，和抗细胞毒T-淋巴细胞抗原4抗体，易普利单抗［Ipilimumab］，是第一批药物被证实有生存获益。

尽管这些治疗的成功，大多数患者最终进展，和研究进入反应和耐药性机制，合理地设计联合治疗和评价这些药物在辅助情况中的转移是至关重要的。

关键词：BRAF 抑制剂，皮肤，免疫治疗，易普利单抗，黑色素瘤，突变引言在最近几十年恶性黑色素瘤的发生率稳定地增加。

美国估计在2012 年将有76,250 例新黑色素瘤被诊断和预计9180 例死于此病［Siegel 等2012］。

早期被检出的皮肤黑色素瘤通常通过外科切除治愈，但一部分患者经受淋巴结或远处复发。

转移黑色素瘤被认为是最具挑战性的恶性病治疗之一和伴有差预后；中位生存时间范围从8至18个月取决于亚期［Balch等2009］。

直至最近，对转移黑色素瘤患者唯一被批准的全身治疗选择限于达卡巴嗪［dacarbazine ，DTIC］和白介素(IL-2)。

对细胞毒化疗和细胞因子治疗反应率低。

达卡巴嗪反应率约10%与中位反应时间4 -个月［Chapman等1999］; IL-2有16%的相似反应率，但5%实现持久完全缓解［Atkins 等2000］。

一项30 项III 期试验化疗与激素或基于免疫治疗联用分析发现用联合治疗反应率增加，毒性也增加，和与单独达卡巴嗪比较总生存(OS没有改善［Eggermont和Kirkwood ,2004 ; Eggermont和Schadendorf, 2009］。

在过去2年，两个新药，抗细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4单克隆抗体易普利单抗和BRAF抑制剂维罗非尼，在转移黑色素瘤患者随机对照试验中改善生存和已被批准治疗［Chapman等2011; Hodi等2010; Robert等2011］。

免疫治疗对黑色素瘤的疗效分析黑色素瘤，一种恶性程度极高的肿瘤，长期以来一直是医学界面临的严峻挑战。

然而，随着免疫治疗的兴起，为黑色素瘤的治疗带来了新的希望。

免疫治疗，简单来说，就是通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤。

对于黑色素瘤，免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂治疗，如PD-1/PDL1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂等。

免疫检查点就像是免疫系统的“刹车”，肿瘤细胞常常会利用这些“刹车”来逃避免疫系统的攻击。

而免疫检查点抑制剂则能够松开这些“刹车”，让免疫系统重新发挥强大的抗肿瘤作用。

在众多的临床研究中，免疫治疗在黑色素瘤的治疗中展现出了显著的疗效。

对于晚期黑色素瘤患者，免疫治疗能够显著延长患者的生存期。

过去，晚期黑色素瘤患者的预后极差，生存时间往往以月来计算。

但免疫治疗的出现，使得一部分患者的生存时间延长到了数年，甚至实现了长期生存。

以 PD-1 抑制剂为例，临床试验结果显示，与传统的化疗相比，PD-1 抑制剂能够显著提高患者的总体生存率。

而且，免疫治疗的疗效具有持久性。

一旦患者对免疫治疗产生反应，这种治疗效果往往能够持续很长时间，甚至在治疗结束后仍能发挥作用。

免疫治疗不仅对晚期黑色素瘤患者有效，对于早期黑色素瘤患者，在手术后进行免疫治疗作为辅助治疗，也能够降低复发的风险。

这意味着免疫治疗有望改变黑色素瘤的治疗模式，从单纯的晚期治疗扩展到早期的预防复发。

然而，免疫治疗并非对所有黑色素瘤患者都有效。

目前，预测免疫治疗疗效的生物标志物还不够完善。

虽然一些研究表明，肿瘤细胞PDL1 的表达水平、肿瘤突变负荷等可能与免疫治疗的疗效相关，但这些指标并不能准确地预测每一位患者的治疗效果。

另外，免疫治疗也存在一些副作用。

常见的免疫相关不良事件包括皮肤毒性、内分泌毒性、胃肠道毒性等。

这些副作用虽然大多数是可逆的，但在严重的情况下，也可能会危及生命。

因此，在进行免疫治疗的过程中，需要密切监测患者的身体状况，及时发现并处理这些副作用。

2020年黑色素瘤治疗进展盘点（全文）近年来，黑色素瘤在免疫治疗和靶向治疗方面数次取得突破性进展，诊疗模式日新月异。

2020年黑色素瘤领域的热点主要集中在BRAF 突变患者靶向或免疫治疗选择以及免疫治疗进展后策略两方面。

本文对2020年黑色素瘤治疗的重要研究进行回顾和解读。

01新辅助治疗进展OpACIN-neo研究结果发现，Nivo 3+Ipi 1新辅助治疗后的pRR 高达77%，值得注意的是，pRR患者复发率仅2%（1/64），但pNR 患者复发率高达62%（13/21），提示不同病理缓解率患者其生物学行为也不同，治疗不应一概而论[1]。

因此，PRADO研究提出根据淋巴结切除的病理缓解率指导后续治疗的理念，对于pCR患者建议观察，pPR患者建议行淋巴结清扫，pNR患者建议淋巴结清扫后接受辅助治疗。

今年ASCO年会首次公布了该研究的初步结果：Nivo 3+Ipi 1新辅助治疗后的pRR为71%，pCR为50%，其中pCR患者AE发生率低于其他患者，患者生活质量明显改善；RFS数据等有望在明年公布[2]。

目前新辅助治疗后手术模式、辅助治疗时间、影像学评价和病理学评价结果不一致、新辅助治疗失败后的治疗选择都在摸索阶段，期待更多的研究数据为我们指引方向，使新辅助治疗可以更加个体化。

02辅助治疗进展目前皮肤黑色素瘤标准辅助治疗方案包括PD-1单抗和BRAFi+MEKi，并已明确写入国内外指南。

既往研究数据表明，PD-1单抗可降低35%-43%复发风险，靶向治疗为53%，两者均有RFS获益，但辅助治疗的RFS获益能否转化为OS获益、不同分期获益是否有差异、BRAF突变患者辅助优选靶向还是免疫治疗等仍没有定论[3]。

今年相关研究进一步更新了生存及分层数据，在一定程度上回答了上述问题。

1、PD-1单抗辅助3年/4年生存数据更新2020年ASCO和ESMO年会上分别更新了KN-054（3年）和CM-238（4年）研究的生存随访数据[4-6]，进一步验证了Pembro/Nivo 用于高危复发黑色素瘤辅助治疗的疗效优于安慰剂/Ipi（表1）。

恶性肿瘤治疗的最新进展与挑战恶性肿瘤是一种常见且危险的疾病，它会给患者带来很大的身体和心理负担，也经常导致生命的丧失。

尽管目前医学界对恶性肿瘤的研究取得了很大进展，但治疗这种疾病的过程仍然面临着许多挑战。

在本篇文章中，我们将探讨恶性肿瘤治疗的最新进展与挑战。

一、免疫治疗免疫治疗是目前治疗恶性肿瘤的一种新型方法，它利用人体免疫系统的反应来攻击癌细胞。

免疫治疗目前在肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种恶性肿瘤治疗中已经获得了显著效果。

但是，尽管免疫治疗在某些情况下非常有效，但在其他情况下处理不当可能会导致许多副作用。

此外，患者的免疫系统可能会出现耐药性，这使得免疫疗法的效果难以维持。

二、基因治疗基因治疗是一种新型的癌症治疗方法，它利用基因工程技术来修复缺陷或替换缺失的基因。

基因治疗的优势在于可以直接针对恶性肿瘤的基因缺陷，达到治疗的目的。

由于基因治疗仍然处于实验阶段，许多科学家正在开发新的技术来克服目前存在的一些挑战，例如如何更好地进入肿瘤细胞，如何防止插入错误的位置等。

三、靶向治疗靶向治疗是目前针对恶性肿瘤的主要治疗方式之一。

靶向治疗可以针对恶性肿瘤的生长因子，抑制恶性肿瘤细胞的增殖和扩张。

靶向治疗已经在多种恶性肿瘤中取得了显著的疗效。

但是，靶向治疗也存在一些问题，例如患者的个体差异、肿瘤细胞易于产生耐药性等。

四、化疗化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，它通过使用药物来杀死癌细胞。

化疗可以被单独应用，也可以与其他治疗方法一起应用，例如外科切除、放射治疗和靶向治疗等。

尽管化疗的效果非常显著，但化疗也面临着诸多问题，例如常见的副作用如恶心、呕吐、脱发等，同时化疗药物对正常细胞的负面影响也很大。

此外，有些患者可能会产生化疗耐药性。

五、个体化治疗个体化治疗是一种新型的治疗方法，它可以根据患者的基因组进行治疗。

个体化治疗的优势在于可根据患者的基因组数据量身定制治疗计划，而不是采用通用的治疗方案。

但是，应用个体化治疗面临一些挑战，例如如何收集足够可靠的基因组数据，如何分析这些数据，并如何将这些数据与适当的治疗相结合。

抗肿瘤免疫治疗药物研究进展近年来，抗肿瘤免疫治疗药物已成为恶性肿瘤治疗领域的热点。

其原理是通过激活患者体内的免疫系统，让它们自身对抗癌细胞。

而这个领域研究的不断深入，已经带来了一些突破。

目前，通过抑制有抗肿瘤免疫细胞活性或者激活可能抑制免疫细胞的信号通路，已经有很多使用于临床的免疫调节剂了。

这些真正的抗癌小药只是一个开始，有着越来越多的成功的应用案例正在产生。

要说抗肿瘤免疫治疗最初的突破，必须提到CTLA-4抑制剂。

CTLA-4抑制剂是第一个被证明在动物模型和临床试验中，能够显著增加肿瘤细胞免疫治疗效果的分子。

到目前为止，该药物已经被FDA批准用于黑色素瘤和晚期血液瘤等癌症的治疗。

然而，CTLA-4抑制剂的疗效有限，因此，研究人员转向了PD-1/PD-L1途径。

相比CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更为显著。

PD-1是末梢的调节受体，而PD-L1则广泛表达在很多类型的癌细胞表面。

PD-L1和PD-1结合后，将会启动“自杀程序”，让免疫细胞被自身杀死。

研究家们就是通过逆转这个过程来让免疫细胞重新获得对癌细胞的攻击能力。

然而，这两种已经获得了FDA的批准，在临床实践中，仍然会存在一定的问题。

比如，相对于CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更为显著，但是，这也意味着更多的免疫细胞被激活，使得更多的患者可能会受到自身免疫细胞的攻击。

因此，一些研究人员想探寻新的靶点以提高治疗的安全性和效能。

事实上，在最近的研究中，似乎出现了一种被称为LAG-3的新标靶。

LAG-3是一种蛋白质受体，能够调节特定的免疫细胞发挥作用。

这种新型的免疫调节剂能够激活免疫细胞，增强免疫反应，从而有效的破坏肿瘤细胞。

值得一提的是，LAG-3与PD-1具有不同的作用机制，因此二者之间可能会具有协同作用。

正如一些最新的研究所表明的那样，联用LAG-3和PD-1抑制剂，显著地提高了肿瘤治疗的成功率。

而除了LAG-3，另一种成为抗肿瘤免疫治疗靶点的是IDO。

恶性肿瘤治疗的新进展及应用恶性肿瘤是一种生命威胁严重的疾病，对患者的身体和心理健康造成巨大影响。

随着医学科技的不断进步，恶性肿瘤的治疗也在不断取得新的进展，为患者提供更好的治疗方案和生存机会。

本文将对恶性肿瘤治疗的新进展及应用进行深入探讨，为读者提供全面的了解和参考。

一、肿瘤治疗的常见方法恶性肿瘤的治疗方法主要包括手术切除、放疗和化疗等，通常是综合应用这些方法来提高治疗效果。

手术切除是最直接的方法，通过手术将肿瘤组织切除，同时还可以进行术后的病理检查来确定肿瘤的类型和分级。

放疗利用高能射线破坏肿瘤细胞的DNA，达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。

化疗是利用药物来杀死肿瘤细胞或者抑制其生长和繁殖，通常是通过静脉注射的方式给药。

二、免疫治疗的新进展及应用免疫治疗是近年来恶性肿瘤治疗的一个热点领域，其核心原理是通过激活或加强患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。

免疫治疗的常见方法包括检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法和肿瘤疫苗等。

1.检查点抑制剂检查点抑制剂是免疫治疗的重要手段，目前已经在多种恶性肿瘤的治疗中取得了较好的效果。

检查点抑制剂能够激活T细胞，让其攻击肿瘤细胞。

PD-1和CTLA-4是两个常见的检查点蛋白，它们通过与肿瘤细胞表面的配体结合，抑制T细胞的免疫应答。

检查点抑制剂可以阻断这种抑制作用，从而增强T细胞的活性，使其攻击肿瘤细胞。

目前已经有多种检查点抑制剂获得了肿瘤的治疗批准，比如PD-1抑制剂帕博利珠单抗和CTLA-4抑制剂伊普利莫单抗等。

2. CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是近年来发展迅速的一种全新肿瘤治疗技术，其原理是通过改造患者自身的T细胞，使其携带特异性抗原受体(CAR)，能够直接识别和攻击肿瘤细胞。

CAR-T细胞疗法已经在治疗淋巴瘤等血液系统肿瘤中取得了明显的疗效，临床应用前景广阔。

3.肿瘤疫苗肿瘤疫苗是利用抗原特异性激活患者自身的免疫系统，特异性识别和攻击肿瘤细胞。

肿瘤疫苗的研发围绕着肿瘤相关抗原(TAA)展开，通过将这些抗原植入患者体内，诱导免疫系统产生特异性免疫应答，从而抑制和杀灭肿瘤细胞。