苯溴马隆治疗痛风和高尿酸血症10年经验(2009-06-30 10:01:07)关键字：血尿酸高尿酸血症痛风苯溴马隆摘要本文报道了10年来采用苯溴马隆口服75~200mg/天，治疗200例病人（103例痛风，97例高尿酸血症）的疗效。
血尿酸水平平均下降54%，痛风患者的关节损害在治疗后的一年末，其严重性和发生率下降75%，且在随后的几年很少复发。
所有病例的痛风石沉积在6~18个月内消失。
足量的液体摄入和碱化尿液可有效降低尿路疾患的发生（发生率仅3%），尽管在治疗前有35%患者尿酸排泄过多，而33%患者存在尿路结石史或相关泌尿系统问题。
本药耐受性良好，高达96%患者可耐受。
肾脏的耐受性也通过常规分析和功能检查得到证实，长期服用对肝脏、神经和眼是安全的。
生物学指标和临床应用结果提示，苯溴马隆适用于绝大多数痛风和高尿酸血症患者。
（S.A. Med. J. 59,701,1981）痛风性关节炎只有在血尿酸水平维持在持续稳定的低水平才能有效疗效。
这一结论，是通过对无症状性高尿酸血症患者进行长达10~20年的观察，研究如何预防对骨关节、肾脏和血管的长期损伤作用后得出的。
尽管秋水仙碱和抗炎药对于控制急性痛风的发作非常有效，但却不能针对病因治疗，也无法干预关节、软组织、肾脏和动脉损伤的病变进程。
通过减少尿酸的合成（黄嘌呤氧化酶抑制剂），或促进尿酸经肾脏排泄，可以把血尿酸控制在饱和浓度的6.4mg/dl以下。
但后者更加合理，因为只有20%患者存在尿酸生成过多，其余80%患者均有不同程度的肾脏排泄不足。
别嘌呤醇已经在临床上大量使用了多年，它可以降低30%~35%血尿酸水平，副作用发生率为15%~20%，高达12%以上的服用者可因严重副作用而被迫中断治疗。
丙磺舒由于半衰期较短，每日需服用2~3次，其平均降血尿酸水平为33%，副作用不常见，但高达1/3的患者可因严重毒性反应而中断治疗。
此外，丙磺舒也与某些经肾脏排泄的药物相互影响。
苯磺唑酮同样具有降尿酸作用，其副作用包括血液异常，可引起25%患者停药治疗。
此药具有促进抗凝血作用。
此外丙磺舒和苯磺唑酮小剂量服用时，均可诱发短暂性尿酸增高，此作用可被乙酰水杨酸拮抗。
由于上述药物具有诸多降尿酸作用的局限性、可能的副作用及与其他药物的相互作用，促使人们寻找更有效和更好耐受性的化合物。
在苯唑呋喃类药物中，苯溴马隆被证实是一种有效的药物，并且在生物活性和临床疗效方面作用更强。
实验证实，苯溴马隆是一种尿酸经肾脏重吸收的强抑制剂，在25mg及以上的剂量使用时，对于痛风和非痛风患者均有明显的降低尿酸血症和促尿酸排泄的作用。
欧洲的研究结果在7年后也被美国的研究者所证实。
苯溴马隆的的降尿酸作用是迅速的，服药后尿尿酸排泄大约在5小时达到峰值，其促排泄作用持续15~21小时。
它的一些代谢物也参与了这一延长排尿酸的作用。
这一作用也不受尿酸PH值影响。
肾功能不足可降低排尿酸作用，因此必须把肌酐清除率维持在15~20ml。
苯溴马隆 100mg的生物作用相当于丙磺舒1.5g，大于别嘌呤醇300mg。
阿司匹林与苯溴马隆合用可轻微降低后者的促尿酸排泄作用，然而药物研究和临床试验均显示阿司匹林可以完全清除噻嗪类利尿剂产生的高尿酸血症作用。
与丙磺舒不同，苯溴马隆不影响肾小球对有机酸的分泌，也不影响青霉素经尿道排泄。
特异性实验和长期的临床观察表明，苯溴马隆对肾脏的电解质排泄、肾小球滤过率和肾功能均无影响。
苯溴马隆的降血尿酸水平作用似乎只与其促排作用有关，它既不影响尿酸经唾液、胃和胆汁的排泄，也不影响其在肠道的清除。
10例患者每日口服苯溴马隆200mg，连服2周的研究证实，苯溴马隆的降尿酸作用没有酶类的参与。
直到1967年，已经有一些欧洲国家和日本研究了苯溴马隆治疗痛风的作用，而北美在1975年完成了325例患者的大样本、对照性研究。
加拿大、法国和希腊均有相关的临床报道。
而最近Matzkies和他们合作者报道，通过对3899名患者的观察，苯溴马隆在剂量低至50mg/天甚至25mg/天时仍然有显著疗效。
我们的临床经验建立在1968年以来200例高尿酸血症患者的长期治疗基础上。
从这一大样本研究得出的结论进一步证实了我们以前的报道。
病人与方法：1.病例组200例病人包括103例痛风患者，其中52例只有关节损害，23例另有肾结石或尿路结石史，16例有关节损害和痛风石，12例同时有关节损害、痛风石和既往的泌尿系统疾病。
41例患者有原发性无症状性高尿酸血症，42例有继发性无症状性高尿酸血症，14例有严重的肾功能不足。
103例痛风患者（男性100例，女性3例0），年龄为25~83岁（平均51.9岁）。
33%有家族痛风史，27%的患者痛风持续10~40年，50%患者持续1~5年。
38%病例的高尿酸血症（>700mg/天）不伴有尿道疾病史，但39%病例与尿道疾病有关。
无痛风石患者的平均尿酸清除率为6.13ml/min，而伴有痛风石者为4.57ml/min。
无泌尿系统症状病史的患者平均尿PH值为5.83，有症状者为6.05。
超过50%的患者合并有高甘油三酯血症、高脂血症、肥胖和糖尿病等相关问题，17%患者合并高血压，6%患者有蛋白尿，12例患者有轻度肾功能不足，9例有肝硬化或脂肪肝。
1/3患者酗酒。
1例亚洲籍患者有2/3的腺苷-磷酸核糖转移酶和50%的腺昔脱氨基酶缺乏。
73例患者首选苯溴马隆作为抗高尿酸血症药，另有29例则是作为以前的疗效差或耐受性差的药物的替代品（即20例苯扎隆，1例丙磺舒和8例别嘌呤醇）。
原发性无症状性高尿酸血症：41例生物学功能失调的患者均无既往的使用利尿剂、抗炎药或肾功能不足病史，尿酸清除率显著降低的痛风患者也如此（尿酸清除率平均值5.73ml/min，62%患者低于6.2ml/min）。
37例男性和4例女性患者（平均42.8岁）的代谢紊乱的发生率与痛风患者一样高，可称之为嘌呤代谢紊乱的“痛风前阶段”。
继发性无症状性高尿酸血症：42例患者（37例男性，5例女性，平均45岁）的病情与利尿剂应用、抗炎治疗和/或伴有肾病（如：肾病综合征，狼疮肾病和膜性肾小球肾病等）有关。
患者治疗前的尿酸清除率平均5.35ml/min，74%患者低于正常值—标准差。
2例并用苯溴马隆替代苯扎隆治疗，1例替代别嘌呤醇。
严重的肾功能不足：12例严重肾功能不足（平均血清肌酐水平6.1mg/dl）患者与高尿酸血症有关，并采用苯溴马隆治疗。
另有2例通常需做血液透析的患者也采用苯溴马隆治疗。
2. 剂量苯溴马隆按常规剂量口服，并随病情发展调整经过8年的治疗后，如果血尿酸水平低于5mg/dl，可进一步减少剂量，即使患者有痛风石病史。
从第五年起所有原发性高尿酸血症患者均可采用苯溴马隆50mg/天治疗。
对于继发性非症状性高尿酸血症的严重病例，如果是由于肾病的自然病程导致肾脏损害引起的，用药剂量则应增加。
严重肾脏损害和其他治疗组的极少数病例，服用大剂量苯溴马隆（达300mg/天）。
单剂量服药时建议于早晨口服50mg或100mg；口服剂量为150mg或200mg时则早晨100mg，其余晚上服用。
这样可使全天的血尿酸水平维持稳定。
3. 治疗持续时间（疗程）痛风组患者：用药时间达10年8个月（平均5年1个月），有29例服药超过5年。
原发性无症状性高尿酸血症：最长治疗时间为8年5个月（平均3年1个月），有15例超过3年。
继发性无症状性高尿酸血症：最长治疗时间为9年（平均3年4个月），有15例超过3年。
严重肾功能不足：最长时间为4个月（平均35天）。
4.相关治疗措施预防关节损害和出现泌尿系统症状相当重要，相关措施包括：⑴口服秋水仙碱1mg/天，连续2-3个月以上（痛风组患者）；⑵足量的液体摄入（2.1升/天）；⑶口服碳酸氢钠、小苏打、氯化钠或钾盐以碱化尿液（中性更好）对于有尿结石史或尿酸盐产生过多，以及存在增加尿酸排泄或排尿减少等环境因素情况下（如无节制饮食，过度出汗），更应强调足量的液体摄入和碱化尿液。
我们发现，在治疗的头一年，应当强调严格控制嘌呤摄入和饮酒。
经过一年的成功治疗后，这一限制只是起到锦上添花的作用。
5。
随访治疗开始时对病人的观察较频繁，而后至少每4个月1次。
观察项目包括：血尿酸水平、24小时尿尿酸排泄和清除率及尿液PH值，以及尿酸盐结晶和红、白细胞计数等。
至少一年做一次肾功能和血液检测。
出现关节不正常或痛风石时则立即进行反复的关节放射影像学检查。
同时，特别关注苯溴马隆对肝脏、神经系统和眼的影响。
结果：1。
生物学指标采用苯溴马隆治疗后，所有患者的血尿酸水平呈现戏剧性的快速下降，而后保持相当稳定而且，远低于5mg/dl的“安全水平”。
少数病例的血尿酸水平稍高于6mg/dl，但可能是由于并发症引起的。
伴或不伴有痛风石的患者，其终末血尿酸水平无显著差异。
苯溴马隆的持续性促排尿酸作用，是通过持续性增加尿尿酸排泄而体现的（超过开始时的27-40%）。
所有病人在治疗期间的尿酸清除率也相应地提高（平均增加180%）。
排尿量的增加（2.1L/天）促进了药物的促排尿酸作用。
对于严重肾功能不足的患者，每天服用苯溴马隆100mg、200mg和300mg 后，只是分别降低血尿酸水平23%、27%和46%，分别增加尿尿酸排泄3%、27%和33%，对尿酸盐清除的增加作2.临床结果只有坚持足够的疗程才能取得较满意的临床疗效。
表3显示了苯溴马隆对比性治疗对痛风临床过程的戏剧性改变的结果。
我们对73例采用苯溴马隆作为首选用药的痛风患者计算其关节症状发作的“严重度指数”，依据每次发作的程度和持续时间按1-3评分，计算出全年关节症状发作的积分值。
结果发现，苯溴马隆治疗后3个月，“严重度指数”从治疗前的9降至4，在随后9个月进一步下降至2。
在治疗的前3个月，18/73（24%）患者出现明显或中度的痛风发作。
在图中的曲线下分别用黑点、圆圈和半圆圈来表示严重度。
从治疗的第一个月开始，痛风的明显发作变得少见，关节损害的总人数也明显减少。
5例轻微关节疼痛者与中断秋水仙碱的用药有关，部分与增加促排尿酸药物的日用量有关。
采用大剂量和快速增加剂量的患者更容易出现关节症状发作，但伴有痛风石患者病情并不会更严重。
一些患者关节损伤的程度可因治疗前的一些伴发因素而加重。
在开始治疗后的前10-12个月，对饮食进行严格的控制，有利于减少并发症的发生，这一点前面已经讨论过。
我们发现，采用苯溴马隆治疗一年后，轻中度关节损害的发生率非常低，一例明显发作者是在4年后的酗酒后发生，一例患者在第6年参加宴会后轻度发作；而另外3例轻度关节疼痛是由于减少苯溴马隆服药剂量引起的，并且在几天内自行缓解。
与此同时，我们也发现，所有病例的其他非典型性肌肉、软组织和外周血管症状均明显而快速地改善。
