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他汀类药物不良反应及相关因素的研究进展杜贺;陈少萍【期刊名称】《中国心血管杂志》【年(卷),期】2014(000)006【总页数】4页(P463-466)【关键词】他汀类药物;不良反应;相关因素;进展【作者】杜贺;陈少萍【作者单位】200433 上海，第二军医大学长海医院心血管内科;200433 上海，第二军医大学长海医院心血管内科【正文语种】中文大量研究奠定了他汀类药物在心血管疾病一级和二级预防中不可动摇的地位，强化调脂的理念已经深入临床。
他汀类药物具有良好的耐受性，不良反应少，对肝脏和肌肉潜在的不良反应已得到医患重视。
但是目前他汀还存在临床应用、临床安全性等众多问题，2012年2月29日，美国食品药物管理局(FDA)的官方网站上又发布了有关他汀类药物说明书需修改的告示，因此重新认识他汀的安全性对于贯彻指南、推动临床降脂实践非常必要。
本文重点围绕他汀类药物的肌肉毒性、认知损害、白内障、糖尿病、肿瘤和肝损害等几方面不良反应的最新临床研究进展进行阐述。
已有大量文献报道了他汀类药物的肌肉毒性，他汀相关横纹肌溶解呈剂量依赖性，发生的危险性在0.04%～0.20%，病死率达7.8%，每一百万个处方有0.15个死亡［1］。
较轻肌肉毒性的发生也呈剂量依赖性，发生率接近0.1%～1.0%［2］。
尽管肌酸激酶(creatine kinase，CK)一过性和无症状地升高普遍存在，但持续性CK升高也时有发生。
虽然大多数患者不需要肌肉活检［3］，但CK升高患者必须定期复查CK，这样可发现持续性升高CK、早期诊断肌病(有症状或无症状)。
1.1 毒性效应他汀类药物肌肉毒性的分子机制目前仍不清楚，如果患者在能量产生方面存在缺陷，就易出现肌肉毒性，最近体内外研究发现他汀可能会引起细胞内氧化应激反应，损害线粒体功能、破坏肌细胞内钙离子稳态从而产生肌肉毒性［4-5］。
与不服用他汀的对照组比较，服用辛伐他汀患者骨骼肌辅酶Q10的减少与线粒体氧化磷酸化最大化的减少是协同的，这可以部分解释他汀诱导肌痛及运动不耐受性的潜在机制［6］。
他汀类药物有哪些主要的副作用?2001年8月8日，媒体广泛报告有31例服用他汀类降脂药拜斯亭的病人先后死于严重的肌病，该药的生产厂家与美国食品及药物管理局一同发表声明，主动将拜斯亭撤出了市场，这也就是轰动一时的“拜斯亭事件”。
在此之前，他汀类药物一向被认为很安全，因此医生和病人对这个突如其来的消息都深感惊诧，也自然引起了病人的恐慌。
俗话说“是药三分毒”，美国食品及药物管理局也有句名言“无副作用的药物就不是药物”，药物有副作用并不可怕，可怕的是我们对副作用一无所知或不加重视。
通过拜斯亭事件，我们进一步了解和预防他汀类药物的副作用，看来已是刻不容缓了。
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。
他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。
他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。
延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。
结构比较：辛伐他汀（Simvastatin）是洛伐他汀（Lovastatin）的甲基化衍化物。
美伐他汀（Mevastatin，又称康百汀，Compactin）药效弱而不良反应多，未用于临床。
目前主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀（Pravastatin）。
他汀类药物的不良反应概述目的探讨他汀类药物在治疗高血脂症的同时可能出现的各种不良反应。
方法对目前相关资料报道的有关他汀类药物的不良反应作一总结概述，以反映出他汀类药物出现不良反应的依据，概率从而引起人们对其的重视。
结果他汀类药物偶可引起肌病、肌炎和横纹肌溶解，甚至引起急性肾功能衰竭，但很少见；他汀类药物可引起肝损害，多发生在开始用药的三个月以内，减少用药或停药后可恢复；他汀类药物可引起脑损害，出现记忆力下降，易激惹、认知障碍等精神和神经症状，及时停药可缓解，近期脑出血患者不建议应用；他汀类药物可引起内分泌损害，包括血糖、甲状腺激素和性腺分泌异常，但增减幅度不高；他汀类药物与肾功能损害关系不大；他汀类药物可引起心脏损害；心衰患者要权衡利弊，他汀类药物与肿瘤的关系目前有争议。
标签：他汀类药物；不良反应一、他汀类药物与肌病（一）他汀相关性肌病分类1、肌痛：表现为肌肉疼痛或无力，通常发生在腿部、臀部和背部的肌肉群组织中，在手指或其他类似部位不会发生。
不伴肌酸肌酶（Greatine kinase.CK）升高。
2、肌炎：有肌肉症状，同时伴有CK轻中度增高。
3、横纹肌溶解：有肌肉症状并伴随CK显著升高，超过正常值上限的10倍以上，常有褐色尿及肌红蛋白尿，甚至引发急性肾功能衰竭，为肌病最严重的表现形式。
在随机对照试验中，他汀相关性肌病的发生率大概为1.5%-5%，引起肌痛的发生率5%，出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种疾病和联合使用多种药物的患者。
引起肌病的常见人群：老年（尤其大慢性肾功能于80岁，女性）体型瘦小、虚弱，合并慢性肾功能不全（尤其因糖尿病引起）及围手术期患者发生肌病危险较高，部分老年患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不良反应，导致生活质量下降，并可能增加跌倒所致创伤。
另外，合用其它特殊药物，贝特类（尤其是吉非贝齐）烟酸类（罕见）环孢富素、HIV蛋白酶抑制剂，维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁及酗酒等。
世界最新医学信息文摘2019年第19卷第72期 155有效改善患者的心肌代谢情况，并能抑制患者体内自由基，而阿托伐他汀钙片对于患者血脂的调节效果较为理想，同时能够保护血管内皮。
本文通过我院收治的310例冠心病稳定型心绞痛患者作为研究对象，对照组患者仅使用阿托伐他汀钙片治疗，治疗组患者使用曲美他嗪胶囊联合阿托伐他汀钙片进行治疗。
治疗组患者的总有效率明显优于对照组，曲美他嗪胶囊联合阿托伐他汀钙片治疗能够有效提高患者的临床有效率（P<0.05），差异具有统计学意义。
研究结果表示，曲美他嗪胶囊胶囊联合阿托伐他汀钙片在本次研究中比仅用阿托伐他汀钙片的治疗效果更好，能够有效提高患者的临床治愈率，一定程度上改善患者的生活质量。
探讨评估冠心病稳定型心绞痛患者通过曲美他嗪胶囊联合阿托伐他汀钙片进行治疗的临床疗效，值得临床推广和研究。
参考文献[1] 温绍锦.探讨曲美他嗪联合阿托伐他汀治疗冠心病稳定型心绞痛的应用效果[J].中外医疗,2018,38(5):124-125,128.[2] 卜伟.曲美他嗪联合阿托伐他汀对稳定型心绞痛病人SOD和MDA的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2017,15(20):2578-2580.[3] 韦吉伟,蓝瑞琼.曲美他嗪联合阿托伐他汀治疗冠心病的临床疗效[J].中国现代医药杂志,2017,19(3):44-46.他汀类药物的不良反应在医学领域，相关医疗人员将3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂称之为他汀类药物，就目前而言是整个医疗领域中临床疗效最显著的调酯药。
并且，此药物在治疗高酯血症患者中具有显著的疗效。
通过在临床中使用他汀类药物以后，有效地减少了患有高酯血症的患者其他心血管病的发生概率以及病死率等。
但是随着他汀类药物的广泛使用中逐渐出现一系列的不良反应情况，需要我们对这些不良反应做出分析。
他汀类药物的长期服用以及广泛推广，使得很多患者在服用后出现了不同程度的不良反应事件发生，其不良反应分别包括：肝脏损害、他汀类药物与肾脏损害以及他汀类药物较为少见的不良反应等。
他汀类药物对糖尿病影响的研究进展他汀类药物能够降低心血管事件发生率以及死亡率，成为目前世界上最常用的药物之一，特别是他汀类药物对于2型糖尿病患者获益情况也是被大家认可的。
2012年美国食品药品监督管理局发布信息称重新修改他汀类药物的说明，提到他汀类药物的使用会致空腹血糖和糖化血红蛋白会存在小幅度增加的风险，引得了许多公共关注。
据估计服用他汀获益的人群中每40人就存在1人出现该风险，其发病机制尚未清楚，可能是通过影响胰岛素抵抗及细胞糖代谢。
但我们明确的是服用他汀获益超过他汀可能带来的糖尿病风险。
标签：他汀类药物；糖尿病；心血管；不良反应他汀类药物是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA 还原酶）的竞争性抑制剂，其通过使HMG-CoA还原酶活性降低而减少胆固醇合成，通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体的mRNA表达，增加LDL-C 受体数量，从而增加血浆LDL-C清除，使血浆LDL-C浓度下降，同时还能抑制甘油三酯（TG）生成，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度，干扰血小板聚集、凝血、纤溶过程等调脂外作用，从而促使粥样斑块稳定及体积减小[1，2]。
胰岛素抵抗和胰岛β细胞衰竭是2型糖尿病（T2D）的主要病理异常[3，4]。
糖尿病血脂异常包括空腹及餐后甘油三酯水平增加、L-LDL增加及HDL减少[5]。
上述变化加速了2型糖尿病患者的动脉粥样硬化的进展。
糖尿病被视为心血管风险因素等价物。
Sattar等[6]分析了13项他汀实验，共计91140参与者，其中4278名参与者在平均四年期间确诊为糖尿病。
各项实验均表明他汀会增加9%的糖尿病事件发生的风险。
该荟萃分析表明使用他汀类药物的高龄患者发生糖尿病事件风险最高，但无论基线体指数还是L-LDL浓度的改变都不会消除残余风险。
1 他汀类药物与糖尿病相关研究进展1.1 糖尿病患者全因死亡率关于T2D存在的大血管风险，相关研究已趋成熟。
・专家论坛・自２００１年西立伐他汀撤出市场后，他汀类药物的安全性成为人们关注的一个重要问题。
随着降脂研究的不断深入和大规模临床试验结果的不断报道，他汀类药物的临床应用越来越广泛，已成为冠心病防治的重要药物，目前世界上数百万人在服用他汀类药物，他汀类药物的年销售额为数十亿元人民币，积累了丰富的他汀类药物的临床试验资料。
同时，对他汀类药物的安全性有了进一步的认识。
２００２年８月，美国心脏病学会／美国心脏协会／美国国家心、肺、血研究所（ＡＣＣ／ＡＨＡ／ＮＨＬＢＩ）发布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议，美国脂质学会（ＮＬＡ）他汀类药物安全评估工作组于２００６年４月在《美国心脏病学杂志》上发表了关于他汀类药物安全性的最新结论和推荐，以及系列专题讲座。
这对于提高人们对他汀类药物安全性的认识、促进他汀类药物的合理应用具有重要意义。
一、他汀类药物与肝功能损害他汀类药物对肝功能的影响是临床医师和患者关注他汀类药物安全性的一个方面。
以往资料表明，通常有０．５％～２．０％服用他汀类药物的患者会出现转氨酶升高，并与剂量有关，但与他汀类药物种类无关。
最新资料显示，使用起始剂量和中等剂量他汀类药物者，转氨酶升高＞３倍正常值上限（ＵＬＮ）的比率＜１％，高剂量（８０ｍｇ／ｄ）则为２％～３％。
不过研究结果表明，转氨酶＞３倍ＵＬＮ常呈一过性，即使继续沿用原剂量，７０％患者转氨酶将自然恢复。
他汀类药物引起肝功能衰竭非常罕见。
ＮＬＡ专家指出，如果转氨酶升高的同时伴有肝肿大、黄疸、胆红素升高等情况，则提示发生了肝脏毒性。
单纯转氨酶升高不是急、慢性肝功能损害的临床或组织学证据，并非表明发生肝功能损害或肝功能不全。
只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀类药物使用的禁忌证。
对于慢性肝病或代偿性肝硬化患者，并非禁用他汀类药物。
二、他汀类药物与肌损害肌损害是他汀类药物安全性的另一个方面。
临床试验中应用他汀类药物治疗的患者肌肉症状发生率为１．５％～３．０％，而临床实践中则为０．３％～３３．０％。
2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的研究及治疗进展李川;李莉【摘要】近年来,非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的患病率逐年上升,此现象在糖尿病患者中尤为突出.明确及了解T2DM和NAFLD 之间的发病机制和治疗是十分有必要的.二者经常共存,胰岛素抵抗是联系二者之间的纽带,并使疾病走向不良的结局.目前尚无特效方法针对此方面治疗,控制体重是主要治疗方法,TZDS、GLP-1、他汀类等药物及减重手术可缓解疾病的进展.本文根据T2DM合并NAFLD的病理生理联系、发病机制以及治疗手段作如下综述.【期刊名称】《中国继续医学教育》【年(卷),期】2019(011)004【总页数】3页(P114-116)【关键词】2型糖尿病;非酒精性脂肪性肝病;胰岛素抵抗;机制;胰高血糖素样肽-1;治疗【作者】李川;李莉【作者单位】中国医科大学附属盛京医院第一内分泌科,辽宁沈阳110000;中国医科大学附属盛京医院第一内分泌科,辽宁沈阳110000【正文语种】中文【中图分类】R587非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为慢性肝病的主要病因,据流行病学统计全球NAFLD 的发病率为25%～45%，是世界范围内日益增长的公众健康问题[1]。
2型糖尿病（T2DM）是一种由于胰岛素抵抗引起全身代谢紊乱而导致的慢性疾病。
2011年全球T2DM患者已达3.7亿，80%在发展中国家，估计到2030年，全球将有近5.5亿糖尿病患者[2]。
NAFLD在病理上分为：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。
虽然大多数的NAFLD有自限性，但是如不加以重视，即使是轻微的肝脂肪变性和炎症也可能进展为肝纤维化和肝细胞癌，糖尿病及代谢综合征可以加速肝脏纤维化的进展[3]，NAFLD 也可使 T2DM 的发病风险增加 0.33～ 5.5倍[4]。
目前认为胰岛素抵抗是NAFLD 合并 2 型糖尿病共同的发病机制及基础。
他汀类药物副作用大，到底吃还是不吃他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂，是患者减少心血管事件的首选药物，近年心血管疾病发病率不断提高，随着老龄化社会的发展，人们生活方式改变导致慢性疾病逐渐增多，由于缺乏体育锻炼等因素导致高脂血症发病率逐年上升，他汀类药物在临床中得到广泛应用，大多数患者对他汀类药物耐受较好。
近年来关于他汀类药物不良反应报告不断增多，严重不良反应包括神经系统不良反应等，其他不良反应有腹泻头痛与皮疹等，可发生面部头皮与四肢的感觉异常。
需要了解他汀类药物的副作用，采取有效措施减少对机体的影响。
一、他汀类药物的功能特点他汀类药物是HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂。
随着经济水平的提高，肥胖人口急剧上升使国内患心血管及病人群日益庞大，高胆固醇是心血管疾病的危险因素，低密度脂蛋白胆固醇升高是重要致病性危险因素，他汀类药物在减少再次行血管重建术等方面具有重要价值。
普伐他汀为开环羟酸结构具有亲水性，很少影响其他外周细胞内胆固醇的合成。
普伐他汀降血脂药物主要作用于肝脏不良反应少，可避免其他降脂药的亲脂性造成的副作用。
他汀类药物是肝脏合成胆固醇的限速酶还原酶抑制剂，可以减少冠动脉硬化病变进展，他汀类药物具有稳定动脉粥样硬化斑块作用等。
随着我国进入老龄化阶段，动脉粥样硬化性心血管疾病成为导致老年人死亡的主要原因，胆固醇升高为特点的高脂异常是ASCVD发生的重要危险因素，他汀类药物药理作用包括调脂与非调脂作用，1）调脂作用机制为化学结构中开放酸部分与HMG-CoA还原酶有特异竞争性抑制作用。
2）他汀类药物非调脂作用体现在用于冠心病治疗有效降低血脂水平，有效改善冠脉粥样硬化患者症状与心肌缺血客观指标，提示他汀类药物具有有益的非调脂作用，目前肯定有改善内皮细胞功能等。
他汀类药物可以改善血管内皮功能。
二、他汀类药物的副作用他汀类药物在临床主要用于治疗高胆固醇血症减少心血管疾病的发生，他汀类药物临床应用多适应症广泛，当前用于临床的他汀类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀与普伐他汀等。
他汀类药物降脂与损伤肝脏、改善认知功能、降低心衰肿瘤风险等作用影响总结延缓或逆转斑块他汀类药物的降脂治疗措施可显著降低冠心病和外周血管疾病患者的心血管事件发生率。
强化降低1D1-C水平可延缓或逆转斑块的形成与发展，有效预防泛血管疾病事件的发生。
血脂异常是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生、发展中最主要的致病性危险因素之一。
他汀类药物在ASCVD的一、二级预防中发挥了重要作用。
血脂异常经常伴有其他疾病或病理生理状态，如糖尿病、慢性肾脏病等，根据合并疾病的不同，药物的选择和起始剂量也有不同。
损伤肝脏他汀的肝脏损伤是客观存在的。
在接受他汀治疗的患者中，A1T升高大于正常上限3倍的发生率0.5%〜2.0%,严重肝损害发生率0.001%,多发生在用药后的3个月内。
老年人使用他汀类药物常规剂量时较少发生肝功能异常，使用大剂量时肝功能异常的发生率增高。
停药后肝酶水平即可下降，但在他汀用药患者出现肝酶升高时，首先需查明并纠正引起肝酶异常的其他原因，而不是直接停药。
他汀相关横纹肌溶解症他汀类药物无明显肾毒性，不会导致肾功能恶化，可导致一过性蛋白尿，可能与肾小管重吸收减少相关。
他汀相关横纹肌溶解症是严重肾功能损害的原因之一，表现为严重肌痛、肌肉坏死，肌红蛋白尿可导致急性肾损伤和死亡。
他汀类药物导致横纹肌溶解非常罕见，发生率约0.01%,老年人较普通人群发生横纹肌溶解的风险高4倍。
当他汀用药期间出现肌肉不适和/或无力伴或不伴肌酸激酶（CK）升高时首先查明并纠正导致上述情形的其他原因（如甲减、剧烈运动等），再考虑是否为他汀所致。
影响血糖调控阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀在正常人和2型糖尿病（T2DM）患者中均具有类似的对血糖调控的不良影响，而匹伐他汀和普伐他汀对血糖调节具有较中性的作用。
糖尿病患者在能满足降脂目标的前提下可以首选匹伐他汀和普伐他汀。
若降脂强度不达标，可以选择中高强度的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，每日剂量可降低1D1-C>50%,另外也可以考虑匹伐他汀或普伐他汀联用其他降脂药。
