第八章解热镇痛药和非甾体抗炎药

第八章非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。

临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。

此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。

抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines, PGs)的生物合成有关。

已经证明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。

前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。

另外，前列腺素也是一类炎症介质。

非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。

近年来发现环氧合酶有COX1和COX2两种亚型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找高选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物。

非甾体抗炎药按化学结构类型分为：水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。

一、水杨酸类阿司匹林（Aspirin）已在临床应用了100多年，为有效的解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、风湿痛及类风湿痛等。

近年来经研究发现阿司匹林为不可逆的环氧合酶抑制剂。

阿司匹林还能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，阿司匹林现已用于心血管系统疾病的预防和治疗。

长期服用阿司匹林有时可导致胃肠道出血，这是由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。

另外阿司匹林及水解产物水杨酸酸性较强对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。

因此，对阿司匹林进行一系列结构修饰，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基将其制成盐、酰胺、酯类以降低羧酸对胃肠道的刺激性。

如在临床上应用的有乙酰水杨酸铝（Aluminum acetyl salicylate），乙酰水杨酸赖氨酸盐--赖氨匹林（Aspirin-Lysine ），阿司匹林精氨酸盐(Aspirin-Arginine)，双水杨酯（Salsalate），贝诺酯（Benorilate）等。

解热镇痛药及非甾体抗炎药（一）提要解热镇痛药能使发烧病人的体温降至正常，常兼有镇痛和抗炎作用；非甾体抗炎药多具有解热镇痛抗炎作用，而无甾类药物的副作用。

解热镇痛药和非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的生物合成而起到解热、镇痛抗炎的作用。

解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类，非甾体抗炎药（NSAID）按化学结构可分为吲哚乙酸类、3，5-吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类和苯并噻嗪类。

本章重点介绍解热镇痛药及非甾体抗炎药分类、发展及典型药物的结构、名称、理化性质。

解热镇痛药和非甾体抗炎药大都具有解热、镇痛、抗炎作用，这些药物通常都可用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。

这类药物的解热、镇痛、抗炎机制都与抑制前列腺素（Prostaglandine，PG）在体内的生物合成有关。

研究表明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2（PGE2）的致热作用最强。

前列腺素虽然本身致痛作用较弱，但能增强其它致痛物质如缓激肽、5-羟色胺、组胺等的致痛作用，加重疼痛。

此外，前列腺素也是一类炎症介质。

前列腺素是由花生四烯酸（AA）经环氧酶（COX）的作用合成的，花生四烯酸（AA）的另一条代谢途径是经5-脂氧酶（LO）的催化生成白三烯类（LTs），此类化合物可增加血管的通透性，导致水肿。

解热镇痛药和非甾体抗炎药是通过抑制花生四烯酸环氧酶、阻断前列腺素的生物合成或抑制5-脂氧酶（LO）而达到消炎、解热、镇痛作用。

目前此类药物新的发展趋势是设计对这两种酶同时抑制的双重抑制剂。

非甾体抗炎药（NSAID）近年来研究发现有抗肿瘤作用。

第一节解热镇痛药解热镇痛药是作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。

但对正常人的体温没有影响。

这类药物中多数药物在体外均有抑制前列腺素环氧酶的作用，且解热镇痛作用一般与抑制环氧酶的活性相平行。

解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同，作用部位主要是在外周，因此不能代替吗啡类镇痛药使用。

第五章解热（镇痛）和非甾体抗炎药教学重点：1. 解热（镇痛）药。

2. 非甾体抗炎药物。

3. 抗痛风药。

教学难点：1. 手性中心在药物结构中的作用。

2. 药物结构修饰的方法和思路。

3. 药物与受体的作用方式对药效的影响。

教学设计：1. 从阿司匹林的结构修饰介绍如何消除或减少药物的副作用。

2. 芳基乙酸和芳基丙酸类药物的区别。

3. 通过Darzens反应介绍芳基丙酸的合成方法。

4. 手性中心在芳基丙酸类药物中的作用。

5. 以选择性COX-2抑制剂为例，介绍药物作用靶点对药效和副作用的影响。

教学方法：多媒体演示。

教学时数：4学时。

抗炎药物包括甾体抗炎药及非甾体抗炎药。

甾体抗炎药除了具有抗炎作用外，还具有其他多种生物活性。

本章主要讨论非甾体抗炎药物。

非甾体抗炎药物的类型较多，就作用机制而言，非甾体抗炎药物主要针对炎症机制而发挥抗炎作用的药物和抑制尿酸沉淀而起作用的药物，前者包括解热镇痛药物和非甾体抗炎药物，而后者则又称为痛风治疗药物。

这三类药物的治疗用途各异，但在药物品种及其作用机制上密切相关。

第一节解热（镇痛）药（antipyretic analgesics）解热镇痛药是指能降低超过正常体温温度的药物。

该类药物在治疗剂量内对正常体温没有影响，并且能够升高痛觉的阈值，使痛觉神经对疼痛的感觉变得迟钝，所以该类药物在降温的同时，通常也有止痛的效果。

解热镇痛药的作用位点为下丘脑的热量控制中心，通过抑制环氧合酶的活性而减少前列腺素的合成和花生四烯酸的转化，对牙痛、头痛、神经肌肉痛等常见的慢性钝痛有良好的作用，而对创伤性剧痛和内脏痛无效。

由于解热镇痛药作用于外周神经系统，与吗啡类镇痛药的作用机制不同，所以该类药物不易产生耐受性和成瘾性。

一、水杨酸类1860年化学合成了水杨酸，1875年发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床，但其对胃肠道刺激较大。

1898年，德国Bayer药厂的Hoffmann 从一系列水杨酸衍生物中找到了阿司匹林（aspirin），其解热镇痛效果优于水杨酸钠，且副作用较低，临床应用至今100余年仍不失为有效的解热镇痛和抗风湿药，广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、发热、神经痛、关节痛及急性和慢性风湿痛等。

第8章解热镇痛药、非甾体抗炎药及抗痛风药选择题每题1分(d) 3-苯基-4-(4-甲磺酰苯基)-1，4-二氢一呋喃-2-酮具有下列化学结构的药物是_______。

(a) 阿司匹林(b) 安乃近(c) 吲哚美辛(d) 贝诺酯具有下列化学结构的药物是_______。

(a) 依托度酸(b) 丙磺舒(c) 甲氧苄啶(d) 别嘌醇下列药物中，哪个具有3，5-吡唑烷二酮的基本结构_______。

(d) 与乙醇在浓硫酸存在下成具有香味的酯化学结构为下列的药物与下面_______药物作用相似。

(a) 苯巴比妥(b) 肾上腺素(c) 布洛芬(d) 依他尼酸下面_______药物在常用剂量中，仅具有解热、镇痛作用，不具有消第8章解热镇痛药、非甾体抗炎药及抗痛风药填空题1 每空1分第8章解热镇痛药、非甾体抗炎药及抗痛风药概念题每题2分第8章解热镇痛药、非甾体抗炎药及抗痛风药问答与讨论题每题4分试比较前列腺素、血栓素和白三烯的化学结构和生理作用。

试叙述阿司匹林作用机理（含反应的使用及对反应机制的深刻理解。

说明萘丁美酮对胃肠刺激较小原因及该设计方法意义为非酸性前体药物，其本身无抑制环氧合酶COX活性，小肠吸收后，经肝脏首过效应代谢为活性代谢药物，即原药6-甲氧基-2-萘乙酸（类似萘普生）起作用，由此对COX有选择性抑制作用，不影响血小板聚集和肾功能不受损害，用于治疗风湿性关节炎，因不含有酸基，对胃肠道粘膜刺激小，不良反应低。

阿司匹林可能含有什么杂质？主要杂质种类及来源：主要杂质是未反应完第8章解热镇痛药、非甾体抗炎药及抗痛风药合成/代谢/反应/设计题每题6分1,2各占1分，3,4为2分以无水糖精钠合成吡罗昔康1,2,3,4,5,6各为1分以4-甲基苯乙酮合成塞来昔布1,2,3 各占2分完成塞来昔布代谢反应1. 2.3.1,2,3 每个各2分完成布洛芬代谢反应1.1分2.1分3.1分4.1分5.2分完成双氯芬酸的氧化代谢反应1. 2. 3.4.1,2各1分，3,4各2分完成芬不芬的代谢反应1. 2.3. 4.51,2,3,4各1分，5为2分请写出萘普生合成路线前三步每步1分，后两步3分写出扑热息痛的合成路线每步3分，试剂1分，产物2分。