冻干机清洁验证

Science &Technology Vision科技视界随着2010版《药品生产质量管理规范》[1]的实施,对生产设备的清洁验证的要求进一步提高,基于风险管理的理念,如何将相关的风险降至最低,防止生产过程中交叉污染的发生,确保产品质量。

生产结束后对生产设备的清洁方式就显得尤为重要,因此,需根据生产品种的特性制订出“有效、合理”的设备清洁操作规程,并对实施的清洁方法进行验证,通过验证报告判断所制订的清洗方式是否可行。

由于冻干剂的生产工艺较为复杂,生产使用的设备较多,生产风险相对较高,在此针对冻干生产线生产设备清洁验证的有效性进行相应的探讨。

1清洁设备的确定冻干产品生产工艺过程主要包括配制、除菌过滤、灌装、冻干、轧盖、灯检、包装等过程。

依据产品工艺流程图及所使用的设备,筛选与药液直接接触的设备为清洗对象,主要包括共用设备和专用设备,如配制罐、过滤器、灌装机、药液管道等。

2制订设备清洁操作规程清洁不同的生产设备应制定相应的清洁操作规程,清洁操作规程应包括清洁的目的、范围、责任人员、清洁周期、清洁部位的确定、清洁剂的选择(名称、成分、规格、配制方法及浓度)、清洁工具的确定、清洗方法的建立(包括清洗时间、清洁剂的用量、清洁剂的温度及流量等)、清洁过程监控及记录、清洁后检验标准、消毒灭菌及储存条件、使用前的检查等。

清洁剂的选择原则:安全、无危害性、对设备无腐蚀性、易于清洗、其残留量容易检测。

现常用的清洁剂有:纯化水、1%~2%氢氧化钠溶液、1%~2%碳酸钠溶液、75%乙醇、注射用水(一般用于最后一次清洗)等。

3拟订清洁验证方案设备清洁验证方案由清洁验证实施小组拟订,技术部、生产部、QA 及QC 修改补充,公司总工批准实施。

验证方案的拟订应考虑如下问题:3.1确定具有代表性的品种一般情况下,一条生产线可进行多个产品的生产,清洗方式可能有所不同,首先应对产品进行分组,常用的分组原则为产品处方中原辅料的溶解性(极易溶解与易溶、溶解、略溶、微溶及不溶)、活性及毒性。

验证实施计划表验证实施计划审批本计划发放部门：制造部、质量部、技术支持部验证方案编码： VP-L-40-00丽珠集团丽珠制药厂冻干粉针车间冻干箱手工清洁验证方案目录1. 概述2. 验证目的3. 相关文件4. 清洁、消毒方法5. 验证合格标准6. 取样6.1 取样用具6.2 取样方法7．验证项目7.1 设备内表面清洁度检查7.2 药物残留物验证8. 偏差与漏项说明9. 最终结论和评价10. 验证周期1.概述当冻干箱没有按自动程序进行清洗灭菌时采用手工清洁消毒，手工清洁消毒分为中间产品进箱前的清洁消毒和中间产品出箱后的清洁消毒。

清洗部位有：大碟阀、箱体内喷水管、顶壁、后壁、左壁、左壁上的观察窗、右壁、导热液总进液管和回液管、温度探头及导线、隔板四周、隔板固定杆、液压杆、箱门、观察窗、硅胶密封条、箱底、预置板、隔板上下表面、箱门外壁以及关门手柄。

为证明冻干箱在按照冻干箱清洁与消毒规程【SOP-L-c-8-05】手工清洁消毒后，冻干箱内清洁效果能达到预定的生产工艺要求，能够有效避免污染与交叉污染，特进行此次手工清洁消毒验证。

冻干机相关技术参数：有效隔板面积：19.8m²隔板尺寸长：1500mm隔板尺寸宽：1200mm隔板数量：11+1验证实施部门：冻干粉针剂车间验证实施负责人：敖卓列验证实施人员：QA、灌装班操作人员、质量检验室化验员2.验证目的证明冻干箱在按照冻干箱清洁与消毒规程【SOP-L-c-8-05】手工清洁消毒后，冻干箱内清洁效果能达到预定的生产工艺要求，能够有效避免污染与交叉污染。

3.相关文件检查检查各文件是否完整、齐全，结果记录于附表一。

4.手工清洁消毒规程概述经0.45um微孔滤膜过滤后再经121℃、0.1MPa、50分钟的湿热灭菌的注射用水和纯化水为清洁剂，75%乙醇作为消毒剂。

4.1产品进箱前的清洁消毒使用绸布毛巾用75%乙醇依次擦拭大碟阀、箱体内喷水管、顶壁、后壁、左壁、左壁上的观察窗、右壁、导热液总进液管和回液管一遍，每擦拭2-3平方米清洗一次绸布毛巾，分别清洗温度探头及导线，擦拭隔板四周、隔板固定杆、液压杆、箱门、观察窗、硅胶密封条、箱底、预置板、隔板上下表面、箱门外壁以及关门手柄, 具体操作见冻干箱清洁与消毒规程【SOP-L-c-8-05】。

冻干机清洗消毒效果验证1验证目的证明经过按照配制过滤系统的清洗消毒规程，对配制过滤系统进行清洗消毒后，该设备上药物残留量限度及微生物限度达到了规定的要求，确认所使用的清洗消毒方法能将配制过滤系统清洗消毒至符合工艺要求。

2 范围本验证方案适用于针剂工段配液过滤系统（包括浓配罐、稀配罐、输要管路及过滤器）的清洗消毒验证。

3 责任4概述在针剂制剂生产过程中，从浓配、稀配、过滤药液直接与配制系统内表面及过滤器接触，配制过滤系统的清洗消毒是否干净直接影响下一批产品的质量，因此我们对配制过滤系统的清洗消毒方法进行验证，以***做为清洗对象，对配制过滤系统的清洗消毒方法进行验证。

5清洁程序执行配制过滤系统的清洗消毒规程SOP—P50095.1 在线清洗5.1.1在药液灌装完成后，排空配液罐，关闭管道阀门，卸下钛棒，折叠滤芯，并将过滤器外壳重新安装好，打开罐体顶部清洗球阀门，用注射用水冲洗罐体内部，打开罐体排污阀冲洗至排污阀出水澄清为止，关闭排污阀。

5.1.2 向配液罐加注射用水至1/3处，打开管路上所有阀门并打开药液泵，使注射用水冲洗至管道的终端或灌装机头（注：输液配液过滤系统需开启灌装机，使每一个灌装机头都得到冲洗）。

5.1.3 打开所有排污阀（终端出水口、取样口、液位计出水口，高位罐排污口、罐体排污口等）冲洗至出水澄清为止，在线清洗完成。

5.1.4 如果更换品种时，用大量注射用水冲洗罐体，至排污阀出水澄清为止，罐体放入1/3体积的注射用水，冲洗管道及终端至澄清，重复以上操作5-6次，清洗完成。

5.1.5 液位计的清洗：将液位计的上下卡环松动取下液位计，用细长毛刷刷洗至目检无异物，再用注射用水冲洗5-6次，然后在罐体上安装好。

5.2 在线灭菌5.2.1 在线灭菌流程：排空管路—打开所有溢流阀门—通入纯蒸汽灭菌—用注射用水冲洗。

5.2.2 在罐体及管道在线清洗后，检查并打开所有排污阀、溢流阀，打开罐体上部纯蒸汽阀门，向罐体通入纯蒸汽，待罐体温度显示至100℃，各排污口溢流蒸汽时，关小各排气口阀门，待温度显示121℃时开始灭菌计时。

冻干机验证的方法制药业中，在冻干药品的清洁度上是不允许妥协的，冻干机的污染可能会导致精力和资源上的浪费，甚至更糟的是，对于无菌产品这样洁净度要求更高的产品，甚至会产生健康和安全问题。

所以对于冻干机的清洗验证是很有必要的。

然而冻干机的清洗验证是一个非常“费力”的过程，如果再考虑到生产设备的闲置时间成本，那么二者结合构成了制药生产成本中昂贵的一部分。

所以冻干机的验证一定要按照专业的方法来，下面就给大家具体介绍一下。

1、干燥箱搁板制冷速率试验接通水阀，打开电源开关，当搁板温度调整到20℃时开始计时，降至-50℃时，查看此过程所用时间。

2、搁板温度的均匀性试验在每层搁板的任意位置放置五支接触面为平面、精度为±0.1℃的温度传感器，关闭干燥箱的门，启动机器加热至50℃，保温30min，观察各探头所显示的温度计算温差，再将机器制冷至0℃，保温30min，观察各探头所显示的温度计算温差，再继续讲机器制冷至-50℃，保温30min，观察各探头所显示的温度计算温差。

3、在位灭菌试验经清洗后的干燥箱，再将嗜热芽孢菌芽孢制成的生物指示剂放置于干燥箱内各层搁板上，当温度升至121℃，压力达到0.11MPa时，保温30min将生物指示剂取出，直接放于56℃～60℃培养24～48h。

之后取出根据颜色反应判断灭菌效果，培养后取出应保持紫色为灭菌合格；若变黄色则判为灭菌不合格。

4、噪声试验测量点位置沿冻干机周边布置，一般取设备正面、后面、两侧面共四个位置作标准测量点位置。

周边每隔5m左右的间距增加一个辅助测点位置，相邻两测量点位置的噪声测量值之差大于5dB(A)时，应在量测量点位置之间增加一个辅助测点位置。

测量点距地面的高度为1.55m±0.0075m，距冻干机周边的水平距离为1m。

5、冻干机的真空泄漏率试验当干燥箱、水汽凝结器内压力达到5Pa，关闭隔离阀真空泵保压30min后，记下真空表数值，按下式计算真空泄漏率。

XXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031－01清洁验证文件XXXXXXX制药有限公司2007年验证立项申请表一、验证方案的审批二、验证方案执行人员目录1.引言-------------------------------------------------------------------- 1.1概述-------------------------------------------------------------------1.2验证目的---------------------------------------------------------------2.人员职责---------------------------------------------------------------- 2.1验证小组--------------------------------------------------------------- 2.2生产部-----------------------------------------------------------------2.3QA---------------------------------------------------------------------3.文件控制----------------------------------------------------------------4.验证时间----------------------------------------------------------------5.产品列表----------------------------------------------------------------6.清洁方法----------------------------------------------------------------7.验证原理----------------------------------------------------------------8.取样方法----------------------------------------------------------------9.清洁程序及取样----------------------------------------------------------10.检测方法--------------------------------------------------------------- 10.1目测检查--------------------------------------------------------------10.2微生物限度检查------------------------------------------------------11.接受标准----------------------------------------------------------------12.再验证------------------------------------------------------------------1.引言1.1概述设备名称：冻干机生产厂家：上海东富龙科技有限公司最大抽水量：260kg /批容积：3.32m3本设备用于对灌装半压塞后的西林瓶装冻干粉针剂溶液进行冷冻干燥,除去药液中的水分并进行压塞密封,得到冻干粉针剂的目的。

冻干机验证的一般步骤及主要内容
1.编制验证计划：根据冻干机的设计和要求，制定验证计划，明确验证的目标、方法和步骤，并确定验证所需的资源和时间。

2.准备验证设备和工具：确保验证所需的设备和工具正常工作并经过校准，准备好验证模拟物（如液体溶液）和相关记录表格。

3.进行设备安装和预验证：根据冻干机的安装说明书进行设备安装，并验证冻干机的安装是否符合要求，同时进行预验证，检查冻干机的各项功能是否正常。

4.进行性能验证：验证冻干机的性能是否符合预定要求，主要包括以下内容：
-凝结点测试：测试冻干机的凝结点，确保凝结点温度低于最低工作温度，防止冷冻阶段中的溶剂结冰。

-采样测试：取样器的测试，用以检测设备的采样性能是否稳定和准确。

-冻干过程监测：对冻干机进行实际使用测试，并监测关键参数如温度、压力、真空度等，以确保在实际操作中冻干机能够保持稳定和准确的工作。

5.进行验证记录和数据分析：根据实际情况记录验证结果和数据，并进行数据分析，以评估冻干机是否满足要求。

6.进行验证报告编写和审查：根据验证结果编写验证报告，包括验证目的、方法、结果和结论等内容，并由相关人员进行审查和确认。

7.实施纠正和预防措施：根据验证结果和报告的意见，如果发现不符合要求或存在问题，对冻干机进行纠正和预防措施，确保设备能够正常工作。

8.完成验证总结和归档：总结验证结果和经验教训，并进行归档，以备将来参考和查阅。

通过以上步骤和内容的验证，可以确认冻干机能够在正常操作下满足预定要求和性能，并为后续的生产运行提供保障。

编号：YZ-SOP-DG-020-00Lyo-13型真空冷冻干燥机清洁验证方案Xxxx制药有限公司目录1. 概述 (2)1.1设备特性描述 (2)1.2使用本设备生产的产品 (2)2. 验证目的 (2)3. 职责 (2)3.1验证委员会 (2)3.2设备部 (2)3.3质量管理部 (2)3.4生产技术部 (3)3.5验证小组 (3)4. 原理 (3)5. 验证内容 (3)5.1验证的准备工作 (3)5.1.1 验证所需文件资料 (3)5.1.2 验证所需的试验条件 (4)5.2参照检测对象的选择 (4)5.3确定最差条件参数 (4)5.4确定检验方法 (4)5.5取样方法的确定 (4)5.5.1 化学验证取样 (4)5.5.2 微生物验证取样 (5)5.6取样回收率试验 (5)5.7确定残余物限量标准 (6)5.7.1 化学样品可接受标准 (6)5.7.2 微生物取样可接受标准 (6)5.8取样计划 (6)5.8.1 取样点的确定 (6)5.8.2 验证次数 (6)5.9验证实施 (6)5.10拟订验证周期，修改设备清洁程序 (6)5.11验证结果评定与结论 (7)6. 附件..................................................................................................................... 8-191.概述Lyo-13型真空冷冻干燥机是由控制系统、制冷系统、循环系统、真空系统、液压系统、气压系统六个部份组成，各系统结构分布合理，能够充分利用系统资源。

其原理就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在一定真空条件下使水蒸气直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结时的冰架中，因此干燥后体积不变、疏松多孔。

1.1设备特性描述与药液直接接触部位为316L不锈钢材质，操作结束实施在位清洗与在位消毒。

真空冷冻干燥机的清洁验证方案有限公司GMP实施 VL PR—QJ08–2011有限公司验证文件文件名称真空冷冻干燥机清洁验证方案文件编号 VL PR—QJ08—2011起草人起草日期年月日起草部门验证方案会签单会签部门签名日期质监部QA 年月日质监部QC 年月日生产部年月日设备部年月日物控部年月日生产车间年月日验证领导小组审批审批意见:批准人: 年月日审批意见:批准人: 年月日12—1有限公司GMP实施 VL PR—QJ08–2011目录 1.概述2.验证目的3.相关文件检查4.再验证项目中各部门及人员责任5.手工清洁消毒概述:6.参照产品的选择与限度标准7.取样8.验证项目9.结论10验证周期11附录12—2有限公司GMP实施 VL PR—QJ08–2011 1 概述当冻干箱没有按自动程序清洗灭菌时采用手工清洁消毒，手工清洁消毒分为中间产品进箱前的清洁消毒和中间产品出箱后的清洁消毒。

清洗部位有:大碟阀、箱体内的喷水管、顶壁、后壁、左壁、左壁上的观视窗、右壁、导热液总进液管和回液管、温度探头及导线、搁板四周、搁板固定杆、液压杆、箱门、观察窗、硅胶密封条、箱底、预置板、搁板上下表面、箱门外壁以及关门手柄。

冻干机相关技术参数:3 有效搁板面积:24.6m搁板尺寸长:1500mm搁板尺寸宽:1200mm搁板数量:13+12 验证目的:为证明冻干箱在按照冻干机清洁规程进行手工消毒后，冻干箱内清洁效果能达到预定的生产工艺要求，能够有效避免污染与交叉污染，特进行此次手工清洁消毒验证。

3.相关文件检查3.1 依据:药品生产质量管理规范(2010年修订)药品生产质量管理规范(2010年修订)附录中国药典2010版药品生产验证指南(2003)3.2 采用文件文件名称存放地点GLZY-24B冷冻干燥机清洗的标准操作规程质监部GLZY-24B冷冻干燥机的标准操作规程质监部人员进出洁净区净化的标准操作程序SOP CL—TY003 质监部检查人: 日期: 年月日 4.再验证项目中各部门及人员责任4.1 验证小组成员及责任12—3有限公司GMP实施 VL PR—QJ08–20114.1.1 再验证项目小组成员小组组成姓名所在部门职务组长生产部组员质监部组员冻干车间组员生产部组员设备部组员质监部组员质监部4.1.2 再验证项目小组责任验证项目小组组长:负责验证方案的审核，组织验证全过程的实施，起草验证报告。

冻干粉针剂生产线清洁验证方案目录1.1 目的 (3)1.2 范围 (3)1.3 职责 (3)1.4 验证前培训 (3)1.6 验证对象描述 (4)1.7 可接受标准 (5)1.8 验证步骤及结果 (3)1.9 偏差 (26)1.10 变更 (26)1.11 术语 (26)1.12 参考文件 (27)1.13 修订历史 (27)1.14 附录列表 (27)1.1目的为保证产品质量，防止污染和交叉污染，对生产线上设备进行清洁验证，确保生产结束后，各设备按相关清洗程序清洗后，上批残留的量应低于限量标准，不会对下批产品造成交叉污染。

1.2范围1.2.1本验证方案适用于江苏复旦复华药业有限公司冻干粉针剂车间生产线清洁验证工作。

1.2.2验证配液系统是否符合清洁要求，并对pH、TOC、可见异物、内毒素、微生物限度、电导率等进行验证。

1.2.3验证灌装加塞机是否符合清洁要求，并对pH、TOC、可见异物、内毒素、微生物限度、不溶性微粒等进行验证。

1.2.4验证冻干机是否符合清洁要求，并对TOC、微生物限度、可见异物等进行验证。

1.2.5验证所有设备内、外表面。

1.3职责1.3.1设备使用部门：负责验证文件的起草及并实施。

1.3.2工程部：负责验证过程中水、电、汽（气）的正常供应和调度工作，确保验证顺利进行。

1.3.3QC部门：负责化验，包括残留限度、不溶性微粒、内毒素检查、微生物限度、TOC。

1.3.4QA部门：负责取样，对清洁验证全过程进行监控，QA经理负责相关确认文件的审核，QA文档管理员负责给出验证文件的文件编号以及相关文件的发放、回收及归档。

1.3.5质量管理负责人：负责相关确认文件的批准。

1.4验证前培训验证小组应在本验证方案批准后进行培训，并确保所有参加本验证工作的人都已熟知本方案要求，并记录在《培训记录表》（QA-MAN-005-H）。

1.5文件记录要求1.5.1严格按照《良好的文件记录规范》（QA-MAN-003）中对质量记录填写的要求进行验证报告的填写及记录。

1. ................................................................................................................ 概述22. ................................................................................................................ 目的23. ................................................................................................................ 验证小组成员及职责24. ................................................................................................................ 清洁验证风险分析25. ................................................................................................................ 文件及培训确认46. ................................................................................................................ 清洁描述47. ................................................................................................................ 清洁评估58. ................................................................................................................ 验证过程89. ................................................................................................................ 验证周期910. .............................................................................................................. 偏差统计分析91.概述根据2010年版GMP的要求，注射剂投入生产时，与产品直接接触的设备需做清洁验证。