下载文档原格式
66例磷酸奥司他韦不良反应的国内外文献分析摘要：目的分析磷酸奥司他韦所致不良反应（ADR）的发生规律及临床特点，为临床安全用药提供参考。
方法检索PubMed、中国知网、万方、维普期刊论文数据库自建库起 - 2023年6月的关于磷酸奥司他韦致 ADR的个案报道文献，收集患者相关信息进行统计分析。
结果纳入61篇文献，共66例患者磷酸奥司他韦所致ADR，女性多于男性，用药原因以甲型流感居多。
磷酸奥司他韦诱发62例（93.94%）ADR发生在用药4d内，用法用量构成比最高的为 75 mg，bid，累及多个系统-器官，以中枢神经系统（39.39%）为主，患者停药后转归良好。
结论奥司他韦诱发ADR是可逆的，在用药早期加强监测的同时应认识和重视罕见ADR的发生，确保患者临床用药安全有效。
关键词：奥司他韦；不良反应；文献分析Analysis of 66 cases of adverse reactions of oseltamivir phosphate at home and abroadJiang Xianhong (Gastroenterology Department, Leshan People's Hospital, Leshan,Sichuan 614000 )Abstract: Objective Analyze the occurrence regularity andclinical characteristics of adverse drug reactions (ADRs) caused by oseltamivir phosphate, and provide reference for safe clinical medication. Method Retrieve case reports on oseltamivir phosphate induced ADR from PubMed, CNKI, Wanfang, and Vip journal paperdatabases from June 2023 onwards, and collect patient related information for statistical analysis. Results Sixty six patientswith ADR caused by oseltamivir phosphate were included in 61articles,with more females than males. The main cause of medicationuse was influenza A. 62 cases (93.94%) of ADR induced by oseltamivir phosphate occurred within 4 days of medication, with the highest proportion of usage and dosage being 75 mg, bid, involving multiple systems and organs, mainly the central nervous system (39.39%) . The patient's prognosis was good after discontinuation of medication. Conclusion The induction of ADR by oseltamivir is reversible. Early monitoring of medication should be strengthened while recognizing and paying attention to the occurrence of rare ADRs to ensure the safety and effectiveness of clinical medication for patients.Key words: oseltamivir; Adverse reactions; document analysis磷酸奥司他韦是目前使用最广泛的是流感暴发时预防和治疗的最佳选择药物，它口服给药方便安全，2009年流感流行时期已在美国被批准用于1岁以上的患者[1]。
儿科奥司他韦超说明书用药调查研究刘姗娟【期刊名称】《《中国医药科学》》【年(卷),期】2019(009)015【总页数】4页(P62-64,211)【关键词】奥司他韦; 儿科; 甲乙型流感; 超说明书用药; 合理用药【作者】刘姗娟【作者单位】湖北省荆州市妇幼保健院药剂科湖北荆州 434020【正文语种】中文【中图分类】R978.7磷酸奥司他韦，于1999 年在瑞士首次上市，WHO 批准其为抗人禽流感的首选药物。
奥司他韦是一种前体药物，其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐是一种强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂[1]。
2001 年9 月，奥司他韦作为处方药进入中国市场。
卫生部颁布的《甲型H1N1 流感诊疗方案（2010 年版）》[2]和《流行性感冒诊疗方案（2018 年版）》[3]均推荐奥司他韦为抗流感首选药，且推荐了包括1 岁以内儿童的用法用量。
笔者查阅各个厂家的说明书，均记载奥司他韦的适应证为：用于成人和1 岁及1 岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗，但未注明1 岁以下儿童用法用量。
去年流感爆发期，奥司他韦在我院儿科使用量较大，临床药师发现，该药有较多超说明书使用的情况存在。
在我国，由于药品说明书具有法律效力，但是超说明书用药没有统一概念，也没有明确立法，即使有些超说明书用药情况具有一定的合理性，但易引起争议和医疗纠纷。
笔者回顾性调查分析了我院2017 年1 ～ 12月儿科住院患者中奥司他韦超说明书使用情况，旨在为奥司他韦在儿科超说明书使用的合理性和规范化管理提供参考依据。
1 资料与方法1.1 一般资料利用医嘱点评系统抽取我院2017 年使用磷酸奥司他韦颗粒治疗的住院患者的用药医嘱1000 份。
抽样标准：（1）患者年龄＜13 岁；（2）病历资料完整。
1.2 超说明书用药判定标准笔者对比了不同厂家磷酸奥司他韦的最新版本的说明书，内容大同小异。
我院儿科患者主要使用的是磷酸奥司他韦颗粒（宜昌长江药业有限公司，国药准字H20080763，规格：15mg×10 袋），磷酸奥司他韦颗粒是《儿童流感诊断与治疗专家共识（2015 年版）》[4]推荐的儿科流感用药。
病毒唑利巴韦林达菲等毒副作用布洛芬片消化道症状出现于16％长期服用者，包括消化不良、胃烧灼感、胃痛等，停药上述症状消失。
神经系统症状如嗜睡、晕眩，耳鸣少见，出现在1％-3％的患者。
有些患者可发生肾功能不全，多发生在有潜在性肾病变者。
对于5岁以下的儿童也要禁用利巴韦林，因为其不良反应过大。
利巴韦林有众多不良反应，最为突出的为溶血性贫血，还有遗传毒性、生殖毒性和致癌性，利巴韦林可能会导致流产，因此在妊娠用药分级中属于X级，即禁用于孕妇以及孕妇的男性配偶。
由于身体清除最少要6个月，所以男女服用过利巴韦林6个月之后才能怀孕。
治疗丙肝时，患者往往要连续几个月服用利巴韦林，出现溶血性贫血及其他不良反应的几率更大。
伴随有贫血的患者服用本品，引起致命或非致命的心肌损害，故具有心脏病史或明显的心脏病症状患者，不可使用利巴韦林，截至2006年，世界卫生组织药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共8600余例，涉及不良反应26000余例次；利巴韦林（又称病毒唑）不适用儿童手足口病和病毒性感冒。
根据北京儿童医院对医院里2007年下半年的门诊处方抽样分析，12.82%的处方里含有利巴韦林，其中超过81.17%是针剂，将近70%是用于3岁以下的孩子，同时合用抗菌药的占85.80%。
在美国，片剂的利巴韦林用于治疗3岁以上慢性丙型肝炎、流行性出血热；雾化剂则用于治疗住院婴幼儿由呼吸道合胞病毒所致的严重下呼吸道感染。
而欧洲药品评估局（EMEA）目前批准的利巴韦林制剂仅有片剂，用于慢性丙型肝炎。
在我国，利巴韦林的剂型过多，包括口服片、滴剂、颗粒剂、胶囊、喷雾剂等。
并非抗病毒的良药利巴韦林的适应证只有两种，“其一是用于腺病毒性肺炎的早期治疗及呼吸道合胞病毒（RSV）引起的病毒性肺炎和支气管炎；其二是丙肝，但必须强调的是，治疗丙肝时，利巴韦林要与干扰素一起使用。
国内大概有一两百家药厂在生产利巴韦林，不同厂家的说明书中对于利巴韦林描述的适应证也不尽相同。
可威——临床常见问题答疑目录一、可威-药动学 (3)Q1. 服用奥司他韦后的人体药代药动情况，例如是否能透过血脑屏障、是否具有首过效应、在体内是经过什么酶催化、可能产生的药物相互作用、体内清除率如何，是否会有积蓄的情况。
(3)血脑屏障问题： (3)首过效应（First Pass Effect） (4)药物相互作用： (4)体内清除率[]： (5)二、可威—安全性及用法用量 (5)Q1. 妊娠期、哺乳期妇女、婴儿、肝肾功能不全患者等特殊人群可否用药，用药剂量应该是多少？有没有相关的文献支持？ (5)妊娠期妇女 (5)哺乳期妇女 (6)婴儿 (6)肝肾功能不全的患者[2] (7)肾功能不全患者 (7)肝功能不全患者 (7)免疫抑制的患者[2] (7)Q2. 磷酸奥司他韦临床常见副作用有哪些？如何处理？ (7)Q3. 服用奥司他韦后是否会引起白细胞下降的情况，怎样处理？ (8)三、可威-有效性 (8)Q1. 超过48小时用药，治疗效果是否有差异？ (8)Q2. 奥司他韦治疗疗程为5-7天，如果病情好转能不能在没有达到疗程时候就停止用药，停药后病情会不会又反复。
例如，临床上有儿童在用药两天后就退烧了，是否还需要继续服药？ (9)Q3. 临床奥司他韦用于更多其他适应症的报道案例及文献 (9)四、可威-耐药性 (9)Q1. 查明奥司他韦耐药性的详细机制、最新的耐药率数据。
(9)耐药机制 (9)官方统计最新耐药数据 (10)五、可威-其他问题 (10)Q1. 可威说明书上标注只可用于一岁以上婴幼儿且表明适应症为甲型和乙型流感，如何解释？ (10)Q2. 在百度上查奥司他韦就会出现很多副作用，影响医生用药的信心，怎么办？ (11)Q3.一般情况下感冒容易感染的病毒有哪些？ (11)Q4. 临床医生对于流感可能有自己的一些习惯处方，例如：以麻杏石甘颗粒、连花清瘟胶囊等为代表的一些中成药+抗生素处方，我们应该如何应对？ (11)16年新增问题 (12)Q1.奥司他韦价格太贵； (12)Q2.发烧的病人，咽痛+头痛，高度怀疑流感，检查结果血象高，提示可能是细菌感染。
一、咨询问题奥司他韦该如何使用？二、答复问题奥司他韦属于抗病毒药。
一类叫做神经氨酸酶抑制剂的抗病毒药物。
它可以用于来治疗甲型和乙型流感的治疗和，在特定情况下，也可以用来预防甲型和乙型流感预防。
特定情况指流感并发症高风险人群密切接触传染期病人的48 小时内。
1、奥司他韦适用于哪一类人群？美国疾控疾病预防控制中心（CDC）推荐以下确诊或怀疑流感的患者进行抗病毒治疗：住院患者；病情严重、复杂或进展的患者；有流感并发症高风险的患者。
其他平素身体健康、有症状的、没有并发症高危因素的门诊患者，尚仍在起病48 小时之内，基于临床判断，也可以考虑抗病毒治疗。
国内奥司他韦说明书写的是用于1 岁及以上儿童的甲型和乙型流感的治疗，13 岁及13 岁以上儿童的甲型和乙型流感的预防。
奥司他韦可安全用于1 岁以上的儿童。
甚至，对于更小的儿童，2012 年时美国FDA 特批它可以用于14 天以上的婴儿。
为方便服用和精确剂量给药剂量，儿童通常选择颗粒剂型（15 mg/袋）。
2、奥司他韦如何服用？疗效如何？1）奥司他韦服药的时机？疗效如何？奥司他韦用于治疗时，于症状出现后越早用越好，流感症状包括：头疼、发烧、肌肉疼、疲劳乏力、咳嗽、鼻塞、咽喉疼痛等。
需要在症状出现的48 小时之内启用，这样可以缩短症状持续时间。
奥司他韦用于预防时，也是在特定的并发症高风险人群接触感染期病患病人的48 小时内后越早用药效果越好。
同样，需要在接触病患48 小时之内启用。
如果已经超过48 小时，通常作用不大，服药不太可能带来太大益处。
但如果病情严重、或是住院患儿者、或是有发生并发症的高危因素，则超过48 小时之后仍然可以考虑使用。
2）如何服用？用于治疗时，一天两次，服用5 天。
用于预防时，一天一次，服用7-14 天不等。
颗粒需要用温开水完全溶解后口服。
具体剂量请遵医嘱。
即使中途症状好转，也需要服完整个疗程。
与食物同时服用可以减少它对胃的刺激作用。
如果任何时候忘记服药，应尽快补服。
奥司他韦锁定本词条由“科普中国”百科科学词条编写与应用工作项目审核。
奥司他韦（Oseltamivir）是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。
奥司他韦是基于结构的合理药物设计的成功案例，在这种药物的研发过程中大量应用了计算机辅助药物设计的手段，根据靶酶的三维结构有针对性地设计了高效低毒专一性强的神经氨酸酶抑制剂。
罗氏制药有限公司是奥司他韦的专利持有人，目前他们生产的奥司他韦磷酸盐胶囊剂（商品名中国大陆称达菲，港译特敏福，台湾译为克流感）是市场上唯一的奥司他韦制剂。
2005年10月间，由于禽流感在世界范围的扩散，全球掀起一股抢购达菲的风潮，罗氏也因为不肯开放奥司他韦的专利权、限制达菲销售等行为而遭到广泛的谴责。
▲适应症和用法用量奥司他韦特异性抑制神经氨酸酶，对由H5N1、H9N2等亚型流感病毒引起的流行性感冒有治疗和预防的作用。
根据罗氏公司网站公布的信息，在起病后24小时内服用奥司他韦的患者，病程会减短30%-40%，病情会减轻25%，作为预防用药，奥司他韦对流感病毒暴露者的保护率在80%-90%之间。
现在上市的奥斯他韦有两种剂型，一种是胶囊，一种是口服悬浊液。
胶囊的规格是75mg，悬浊液溶剂是水，规格是12mg/mL。
生产商推荐的使用剂量，用于流感治疗，从症状开始的两天起，成人和青少年（13岁以上）每日服用两次，每次75mg，连续是用5天。
一岁以下的婴儿还没有推荐使用的剂量。
对于流感预防，成人和青少年（13岁以上）每日服用75mg，连续服用7天，可以得到6周的保护，服用的时间越长，累计的剂量越大，得到保护的时间越长。
▲不良反应在罗氏提交美国联邦食品和药品管理局的申报材料中指出，奥司他韦主要的不良反应显示为消化道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，其次是呼吸系统的不良反应，包括支气管炎、咳嗽等，此外还有中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳等。
国内外指南推荐的儿童流感治疗方案（最全版）流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，由于流感病毒(主要是甲型流感病毒)的易变性和不可预知性，常造成流感的暴发流行，甚至造成全球范围的大流行[1]。
每年有5%～10%的成年人、20%～30%的儿童罹患流感，有300万～500万重症患者，造成25万～50万人死亡[2]。
而儿童是流感的高发人群及重症病例的高危人群，为进一步提高儿童流感的诊断及治疗水平，国内外均制定了流感诊断和治疗推荐方案和专家共识，以期为流感患儿的治疗提供方向和提高患儿的治愈率，减轻并发症。
2011年我国卫生部刊发了流感诊断与治疗指南，但其中涉及儿童流感的内容较少。
中华医学会儿科学分会呼吸学组组织我国流感防治研究领域的病原学、流行病学、实验室诊断、临床、疾病预防控制等方面专家，在总结既往流感诊疗方案和临床实践的基础上，参考国内外最新研究成果，制定了适合我国儿科临床使用的《儿童流感诊断与治疗专家共识(2015年版)》[3]。
美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)和美国儿科学会(American Academy of Pedia－trics，AAP)2016年提出了《2016－2017年控制和预防儿童流感的推荐方案》[4]。
现主要介绍流感的临床分型、治疗及重症病例的治疗。
1 临床分型根据儿童的临床表现和实验室检查情况分型，给予不同的干预方案。
1.1 流感样病例发热(腋下体温≥38 ℃)，伴咳嗽或咽痛之一，缺乏实验室确定诊断为某种疾病的依据[5] 。
1.2 疑似流感病例在流感流行季节，符合下列情况之一者，考虑疑似流感病例[6]：(1)发热伴急性呼吸道症状和/或体征(婴幼儿和儿童可仅表现为发热，不伴其他症状和体征)。
(2)发热伴基础肺疾病加重。
(3)住院患儿在疾病恢复期间又出现发热，伴或不伴呼吸道症状。
在全年任何时候，出现发热伴呼吸道症状，并且发病前7 d内与流感确诊病例有密切接触者，应高度怀疑为流感患儿，需及时进行流感病原学检查。
FDA expands Tamiflu’s use to treat children younger than 1 yearParents, health care professionals must ensure proper dosingFDA批准扩大达菲的适应证用于1岁以下儿童流感的治疗。
家长和医疗工作者须确保使用合适的剂量。
The U.S. Food and Drug Administration today expanded the approved use of Tamiflu (oseltamivir) to treat children as young as 2 weeks old who have shown symptoms of flu for no longer than two days.2012年12月21日FDA批准扩大达菲的适应证用于2周以上的儿童表现流感感染症状不超过两天的治疗。
The drug is not approved to prevent flu infection in this population. In addition, the safety and efficacy of Tamiflu to treat flu infection has not been established in children younger than 2 weeks old.达菲并未被批准用于1岁以下儿童流感的预防。
此外，该药在治疗小于2周儿童流感患者中的有效性和安全性还未被证实。
Tamiflu was approved in 1999 to treat adults infected with flu who have shown symptoms for no longer than two days. It has since been approved to treat flu in children ages 1 year and older who have shown symptoms of flu for no longer than two days, and to prevent flu in adults and children ages 1 year and older.达菲早在1999年就被获批用于成人表现流感感染症状不超过两天的治疗，后来又被批准用于1岁以上人群表现流感感染症状不超过两天的治疗，同时还可预防成人和1岁以上儿童流感的预防。
Although there is a fixed dosing regimen for patients 1 year and older according to weight categories, the dosing for children younger than 1 year must be calculated for each patient based on their exact weight. These children should receive 3 milligrams per kilogram twice daily for five days. These smaller doses will require a different dispenser than what is currently co-packaged with Tamiflu.尽管1周岁以上患者有根据体重分类而制定的固定给药方案，但是小于1周岁的患者必须根据各自的准确体重来制定给药剂量。
这些儿童人群应接受3 mg/kg的剂量，每天2次，连续用药5天。
这些更小的剂量则需要不同于当前的药品包装。
“Pharmacists must provide the proper dispenser when filling a prescription so parents can measure and administer the correct dose to their children,” said Edward Cox, M.D., M.P.H, director of the Office of Antimicrobial Products in the FDA’s Center for Drug Evaluation and Research. “Parents and pediatricians must make sure children receive only the amount of Tamiflu appropriate for their weight.”药剂师必须在配药的时候准备适当的药品包装，以便家长能给自己的孩子使用恰当的剂量。
家长和儿科医生必须确认儿童患者所接受的治疗剂量适用于他们的体重。
Tamiflu is the only product approved to treat flu infection in children younger than 1 year old, providing an important treatment option for a vulnerable population. According to the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), children younger than 2 years are at higher risk for developing complications from the flu, with the highest rates of hospitalization in those less than 6 months of age.达菲仅批准用于治疗1周岁以下儿童的流感治疗，作为这类弱势群体的重要治疗手段。
按照疾病控制和预防中心的建议，2周岁以上儿童流感患者出现并发症的风险更高，而6个月以下儿童住院治疗的几率则最高。
The FDA expanded the approved use of Tamiflu in children younger than 1 year based on extrapolation of data from previous study results in adults and older children, and additional supporting safety and pharmacokinetic studies sponsored by both the Nation al Institutes of Health and Roche Group, Tamiflu’s manufacturer.FDA扩大达菲适应证用于1岁以下儿童流感的治疗是基于之前成人和1岁以上儿童的研究数据通过外推法所获得。
另外支持性的安全性和药代动力学研究由美国国立卫生研究院和罗氏共同完成。
Pediatric legislation permits efficacy to be extrapolated from previous study results in adults and older children if the illness being studied and the effects of the drug are sufficiently similar in adult and pediatric patients. Data on how the drug is metabolized in the body (pharmacokinetic data) indicated a dose of 3 mg/kg twice daily provided concentrations of Tamiflu similar to those observed in older children and adults, and is expected to provide similar efficacy in this very young age group.如果现在的病情研究报告和药物效果和再成人和儿童患者足够相似的话，儿童法规便认可来自大龄儿童和成人之前相关研究结果的外推法。
药代动力学数据显示3 mg/kg的剂量一天2次，在那些大龄的儿童和成人中观察到的达菲浓度类似，因此便有望在1周岁以下儿童患者中也能提供相似的有效性。
Almost all of the 135 pediatric patients enrolled in the two safety studies had confirmed flu. Results from these studies showed the safety profile in children younger than 1 year was consistent with the established safety profile of adults and older children. The most common side effects reported with Tamiflu use in this age group include vomiting and diarrhea. Although not seen in the new studies, rare cases of severe rash, skin reactions, hallucinations, delirium, and abnormal behavior have been reported.几乎所有135例确诊的儿童流感患者参加了2项安全性研究。
这些研究结果显示1周岁以下儿童的安全性特性与成人和大龄儿童的安全性特性一致。
达菲在这个年龄组最常见的不良反应是呕吐和腹泻。
目前还没有新的研究报道称发现极小概率出现的严重皮疹、皮肤反应、幻觉、精神错乱和异常行为等不良反应。
The FDA monitors drugs for side effects and believes reporting side effects is important. Health care professionals and patients should report any side effects associated with Tamiflu’s use to FDA’s MedWatch program.FDA监管药品的不良反应，并且认为报道不良反应是非常重要的，希望医疗工作者和病人能通过FDA的MedWatch报道任何与达菲相关的不良反应。
