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基金项目：国家自然科学基金（８２２７０２４３）通信作者：吴钢，Ｅ ｍａｉｌ：ｗｕｇａｎｇｍｄ＠１６３．ｃｏｍ维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展居昊 吴钢（武汉大学人民医院心内科，湖北武汉４３００６０）【摘要】全球现有６０００多万人罹患慢性心力衰竭，尽管针对这类患者的药物研究不断取得突破，但射血分数降低的心力衰竭患者的死亡和住院风险仍很高。
在心力衰竭发生过程中，ＮＯ ｓＧＣ ｃＧＭＰ通路活性降低是疾病进展的重要机制。
新型药物维利西呱直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，修复ＮＯ ｓＧＣ ｃＧＭＰ通路，从而保护心脏，改善心力衰竭患者的症状和预后。
现就维利西呱的机制及目前的应用现状做一综述。
【关键词】维利西呱；慢性心力衰竭；ＮＯ ｓＧＣ ｃＧＭＰ通路【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ ０８ ０１０ＶｅｒｉｃｉｇｕａｔｉｎＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅＪＵＨａｏ，ＷＵＧａｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ４３００６０，Ｈｕｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｍｏｒｅｔｈａｎ６０ｍｉｌｌｉｏｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｏｒｌｄｗｉｄｅａｒｅｓｕｒｆｅｒｒｅｄｆｒｏｍｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｐａｔｉｅｎｔｓｈａｓｍａｄｅａｍａｊｏｒｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ，ｔｈｅｒｉｓｋｏｆｄｅａｔｈａｎｄｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｄｕｃｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎｉｓｓｔｉｌｌｈｉｇｈ．Ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＮＯ ｓＧＣ ｃＧＭＰｐａｔｈｗａｙｄｅｃｒｅａｓｅｓ，ｗｈｉｃｈｄｏｅｓｄａｍａｇｅｔｏｔｈｅｈｅａｒｔａｎｄｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓ．ＴｈｅｎｅｗｄｒｕｇｃａｌｌｅｄｖｅｒｉｃｉｇｕａｔｄｉｒｅｃｔｌｙｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｓＧＣａｎｄｒｅｐａｉｒｓｔｈｅＮＯ ｓＧＣ ｃＧＭＰｐａｔｈｗａｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｔｈｅｈｅａｒｔａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｙｍｐｔｏｍｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．Ｎｏｗ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｃｕｒｒｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓｏｆｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ；Ｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ；ＮＯ ｓＧＣ ｃＧＭＰｐａｔｈｗａｙ 心血管疾病目前仍是全球范围内损害人体健康的主要原因。
沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗慢性心力衰竭的临床研究1. 引言1.1 研究背景慢性心力衰竭是一种常见且严重的心血管疾病，其发病率和死亡率在全球范围内不断增加。
沙库巴曲缬沙坦和比索洛尔是目前治疗心力衰竭常用的药物，分别属于血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂。
既往的研究显示，这两种药物在单独应用时可以改善患者的症状和生活质量，减轻心脏负担，降低心衰的进展和死亡风险。
关于沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔在治疗慢性心力衰竭方面的疗效及安全性的研究相对较少。
本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔对慢性心力衰竭患者的临床疗效和安全性，为临床实践提供更为全面和准确的药物选择建议。
通过开展临床研究，可以为患者提供更有效的治疗方案，提高心力衰竭患者的生活质量，降低并发症的发生率，延长患者的生存期。
1.2 研究目的研究目的是探讨沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗慢性心力衰竭的临床疗效和安全性，评估其对患者心功能和生存状况的影响及长期疗效。
通过对心力衰竭患者进行系统观察和分析，比较治疗组与对照组在心功能改善、心衰住院率、心衰急性恶化次数、生存率等指标上的差异，为制定更有效的临床治疗方案提供依据。
研究目的还在于探讨沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗慢性心力衰竭的作用机制，探讨其对心衰发病机制、心脏重构、炎症、氧化应激等方面的影响，为临床治疗提供更深入的理论基础。
通过本研究，旨在为慢性心力衰竭患者提供更有效的治疗方案，以减轻病痛，提高生活质量，延长生存期。
2. 正文2.1 研究方法本研究采用随机对照试验方法，选取符合入选标准的慢性心力衰竭患者作为研究对象。
患者被随机分为沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗组和对照组，治疗组接受沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗，而对照组接受常规治疗。
在治疗期间，对两组患者的心功能、生活质量、心血管事件发生情况等进行监测和比较分析。
治疗组患者在每次随访时都接受定期的临床评估和实验室检测，以确保治疗方案的有效性和安全性。
养心氏片治疗心力衰竭研究进展心力衰竭是一种常见的心血管疾病，严重影响患者的生活质量和预期寿命。
随着人口老龄化和生活方式的改变，心力衰竭的患病率不断攀升，成为全球范围内的公共卫生问题。
目前，治疗心力衰竭的药物有限，临床上仍面临许多挑战。
养心氏片是一种传统中药制剂，已被广泛应用于心力衰竭的治疗，并取得了一定的临床疗效。
本文将就养心氏片治疗心力衰竭的研究进展进行综述，以期为临床实践提供参考。
一、养心氏片的成分和药理作用养心氏片是一种中成药，由不同比例的黄芩、甘草、熟地黄、白术、茯苓、人参、丹参、山药、五味子、丹皮等所组成。
这些中草药具有补气养血、清热凉血、益气固表、养阴凉血、健脾温中、益肾填精、活血化瘀、祛风除湿等药理作用。
黄芩和白术具有清热利湿、化痰止咳的作用；甘草可调和药效、解毒、缓急、止痛；熟地黄、山药、人参、丹参等药物则能补养心脏，调节心脏功能。
养心氏片具有调节心脏功能、改善心力衰竭症状的功效。
二、养心氏片治疗心力衰竭的临床疗效养心氏片治疗心力衰竭的临床疗效已得到多项临床研究的验证。
一些临床试验结果显示，养心氏片可显著改善心力衰竭患者的心脏功能、减轻心脏负荷、改善心肌供血等，从而减轻患者的症状、提高生活质量。
一项对120例慢性心力衰竭患者的临床研究显示，服用养心氏片后，患者的心功能明显改善，心功能分级得到显著改善，心肌收缩和舒张功能均有所提高，心血管功能也有所增强，临床症状显著好转。
养心氏片还可改善心力衰竭患者的血流动力学参数和心肌功能，减轻患者的排液功能障碍，减少水肿和肺淤血的发生。
值得注意的是，养心氏片对心力衰竭患者的临床疗效不仅局限于症状的改善，还能减少住院率、降低心力衰竭导致的死亡率，对改善患者预后具有重要意义。
养心氏片治疗心力衰竭的药理作用与机制主要包括以下几个方面：1. 调节心脏功能。
养心氏片中的熟地黄、山药、人参等具有滋养心脏、调节心脏功能的作用，可增强心肌收缩力，改善心室舒张功能。
慢性心力衰竭患者症状群的研究进展（完整版） 慢性心力衰竭（以下简称心衰）是各种心脏疾病的严重和终末阶段，由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损，心排血量不能满足机体需求[1]，因此心衰患者普遍经历多种症状。研究表明，与单个症状相比，共同存在的多种症状存在协同作用，可加重心衰患者的症状负担，降低其治疗依从性，对其生活质量、健康状态及预后造成严重的负面影响[2－5]。因此“减轻症状负担，改善生活质量”是心衰患者疾病管理中需应对的首要问题[1]。症状管理领域逐渐兴起了症状群的研究，这为心衰患者的症状管理提供了新的思路和视角。与单个症状的管理相比，对症状群进行管理可以提高症状管理的效率，节约医疗成本[6]。在我国，心衰患者症状群的研究尚处于探索与萌芽阶段。本文回顾近几年国内外相关研究，对心力衰竭患者症状群的定义、发生机制及评估方法进行综述，以期为国内心力衰竭患者的症状管理提供循证依据。
1 症状群的定义 症状(Symptom)是指患者主观感受到的不适，LENZ等[7]于1997年提出多种症状可以同时出现且相互影响，DODD等[8]于2001年首次提出症状群(Symptom Clusters)的概念，定义为3种或3种以上同时出现且相互关联的症状，群内症状不一定具有相同的病原学机制。如症状群内的疼痛症状可能由疾病本身引起，而群内另一疲劳症状可能由治疗引起。KIM等[9]于2005年对症状群进行概念分析，将症状群定义为由2种或2种以上共同出现且相互关联的症状组成。群内的症状相对稳定，且群内症状之间的关系可能比其他症状群之间的关系更强。BARSEVICK[10]回顾了1995－2007年关于症状群的研究，指出虽然症状群内症状的数量仍存在争议，但症状群由相互关联的症状所组成已经成为共识。AKTAS[11]于2013年在文献回顾的基础上提出，两个症状也可以组成症状群，且群内症状数量可能没有上限。BARSEVICK[12]对2008－2015年关于症状群的研究进行系统评价，提出两个症状组成的症状群是有临床意义和统计学意义的。明确症状群的操作性定义是症状群研究的一个重要问题，但目前症状群的定义尚未统一。
症状群起源于精神病学和心理学领域，用于精神疾病、心理障碍的分类和诊断[13]。随后症状群逐渐应用于临床医学，以肿瘤疾病的研究居多[12]。随着心血管疾病患病人数越来越多，近几年许多学者开始研究心力衰竭[14]、急性冠脉综合症[15－16]、心肌梗死[17－18]、房颤[19－20]、心脏搭桥术后[21－22]等疾病的症状群。
2 症状群的发生机制 症状群的发生机制研究将为制定症状管理策略提供依据，此类研究多涉及动物实验和数学模型，目前国内外尚处于探索阶段。大量研究探讨了神经心理症状群（抑郁、认知障碍、疲乏、睡眠障碍、疼痛）的生物学机制，KIM等[23]在文献回顾的基础上提出，在分子水平上，共同的生物通路（促炎症细胞因子、下丘脑－垂体－肾上腺轴和单胺神经递质系统）可能是群内症状发生的基础，而促炎症细胞因子的激活可能是该生物通路的初始阶段。但是这3种机制之间更复杂的关系还需进一步研究。HERR等[24]发现心衰患者存在疾病行为症状群（焦虑、抑郁、日间嗜睡、认知功能障碍、疲乏），而早期的动物模型已经证实促炎症细胞因子在疾病行为综合征中发挥重要作用[11]，因此可借鉴此机制来探讨疾病行为症状群的生物学机制。有研究显示心衰患者的情绪症状和胃肠道症状同属一个症状群[25]，李永刚[26]运用结构方程模型来探讨其发生机制，结果显示情绪可通过自主神经系统、下丘脑－垂体－肾上腺轴的中介作用对心衰患者消化系统症状产生影响，且情绪对消化系统症状严重程度的影响程度强于心功能。KUPPER等[27]研究发现心衰患者躯体症状（如睡眠不足等）、情绪症状（如抑郁、悲伤等）与炎症因子（如sTNFR2、IL－1ra等）有关。相比较于癌症患者症状群的研究，心衰患者症状群发生机制的研究尚处于初始阶段，今后可通过动物模型来深入探讨其生物学机制。
3 症状群的稳定性与动态变化 症状群的稳定性是指在不同人群中或不同时间上的一致性，即横向稳定性和纵向稳定性[11]。症状群的横向稳定性已被证实，如疾病行为症状群即可以发生于心衰患者[24]，也可以发生于癌症患者[28]。症状群内在不同时间点上重复出现的症状被定义为核心症状，例如疲劳、虚弱等症状在不同时间点评估时都重复出现，纵向稳定性主要依据核心症状来衡量。宣凡馨[25]研究发现，心衰患者的疲倦症状群在入院前（T1）、出院后3个月（T2）、出院后6个月（T3）时仍然稳定存在，群内没劲/没精神、气短症状在T2、T3时发生率仍较高，且相互关联较强。越来越多的证据支持癌症患者症状群随时间的稳定性[12]，但在心衰疾病中相关研究还较少。
CANHUA等[29]提出症状群的动态变化有两种情况，一种是在不同时间点上症状群内症状会发生变化，另一种是在稳定的症状群中各症状的发生率、严重程度、困扰程度会随时间发生变化。如宣凡馨[25]研究发现，心衰患者的睡眠困难、心悸症状在入院前、出院后3个月、出院后6个月的3个时间点均存在，但是在T1时属于疲倦症状群，在T2、T3时与胸痛、咳嗽组成新的症状群，命名为病感症状群。出汗症状在T1、T2时发生率均较高，但在T3时发生率小于15％，因此未被纳入症状群中。症状群发生变化可能与疾病进展有关，预示着患者身体状况好转或加重。综上所述，症状群的稳定性与动态变化对于疾病的治疗、预后有重要的临床意义。由于疾病的变异性，以及临床特征、治疗方法、数据收集与分析方法等有差异，症状群的稳定性与动态变化不易评估，相关研究在心衰疾病中还较少。
4 心力衰竭患者症状的评估方法 症状评估是症状群研究的重要环节，评估症状的方法有访谈法、心脏健康日记和问卷调查法等。其中最常用的是问卷调查法，通过一些特异性量表来评估某一段时间内患者经历的症状。目前症状群的评估工具尚未统一，研究者可根据研究目的进行选择。由于采用的评估工具不同，不同研究者提取的症状群也不尽相同。
4.1访谈法 有研究者采用质性研究的方法来评估患者的症状。如RIEGEL等[30]采用量性与质性相结合的方法来调查慢性心衰患者的症状体验，采用心力衰竭躯体感知量表（Heart Failure Somatic Perception Scale, HFSPS）来调查患者的生理症状，采用半结构式访谈了解患者对症状的感知情况，访谈提纲如“你过去一周出现了哪些症状？”，“这个症状是新出现的吗？”，“这个症状出现时你感觉如何？”，“这个症状意味着什么？”等。最后根据访谈的结果将患者分为两组，一组患者不能正确识别症状，不认为出现的一些身体不适应该被称为症状，也不认为是由于心衰引起的。另一组患者能够识别、解释和监测一些症状。采用质性访谈法确立症状群在癌症领域已得到广泛应用[31－33]，如LOPEZ等[34]对10名妇科癌症患者进行为期12个月的质性访谈，通过内容分析确定了几种叙述性症状群：疲劳、失眠、疼痛、抑郁和虚弱。有学者提出叙述性症状群对研究症状群的定义具有重要意义[11]。访谈法在心衰患者症状群的研究中较少，今后研究者可验证该方法在心衰患者中的可行性及科学性。
4.2症状日记 在医学领域，日记是一种数据收集方法，指记录随时间流逝，个体的主观体验、认知、行为等信息[35]。日记法可追朔到20世纪初，最早应用于心理学和精神病学领域，随后逐渐应用于临床医学。症状日记主要有两种格式：分类账和日志[36]。分类账日记是指当患者疼痛、疲乏等症状发作时才记录下来，优点是日记通常只有几页纸。日志类型的日记是指患者每天都要记录，无论症状是否发生，优点是研究者可以获得更详细的疾病信息。传统的症状日记是纸质版的，也有学者编制了电子症状日记，如基于网络的克罗恩病症状日记[37]。如今症状日记已广泛应用于多种慢性疾病的症状管理中，如哮喘症状日记[38]、慢性阻塞性肺疾病症状日记[39]、肠易激综合征症状日记[40]等。心脏健康日记（Heart Health Diary, HHD）是由心脏病学、心脏康复、心衰专科护士等组成的专家小组开发的，用于评估心衰患者的症状[36]。专家小组根据心衰的相关指南，确定了患者需要注意和记录的症状和体征。HHD是分类账格式和日志格式的组合，附有说明书、用药指导，患者每日需要记录的信息有：体重、血压、脉搏、血糖、疲乏、呼吸困难、咳嗽、肿胀等，除了这些固有的信息，患者还可以记录每天的感受、心情等。这本日记的大小为7×20cm，患者可以放在衣服口袋里，方便随时记录。有研究发现，症状日记可以影响心衰患者的心源性死亡率、全因死亡率及与心衰有关的再入院率，与不写症状日记的心衰患者相比，经常写症状日记的患者其全因死亡率较低[41]。症状日记可以记录患者每天的症状体验及其对日常生活的影响，及时记录可以减少回忆偏倚，有助于医务人员全面了解患者病情变化情况。但是日记持续时间长，依从性难以保证。有学者提出症状日记要求患者每天关注自己的症状变化，可能无意中会增加患者的症状负担[42]。症状日记在疾病管理中的可行性、有效性及可靠性还需进一步验证。
4.3问卷调查法 4.3.1单一症状评估工具 单一症状评估工具指一个量表只能评估一种症状，适用于研究者根据临床经验或循证依据事先基本确定了症状群。有研究者使用简明疲乏量表（Brief Fatigue Inventory, BFI）、躯体疼痛量表（Bodily Pain Scale, BPS）、睡眠障碍量表（General Sleep Disturbance Scale, GSDS）等量表来提取心衰患者的症状群[24]。该类型量表结构简单，患者易接受，但不能评估患者经历的所有症状，因此容易忽略一些发生率较低、患者不重视的症状。
4.3.2多种症状评估工具 多种症状评估工具在症状群研究中应用较广泛，一个量表包括多个症状，因此可以较全面的评估患者经历的症状。
