肺隐球菌感染的诊治进展

$综述$隐球菌病的诊治进展李平温海(第二军医大学附属长征医院皮肤科，上海!""""$)%摘要&隐球菌通常感染免疫功能低下的患者，荚膜多糖是其主要的致病因子，隐球菌主要通过肺进入机体从而引起肺隐球菌病，但因其嗜神经的特性，中枢神经系统也是隐球菌的主要靶器官’隐球菌感染的主要危险因素包括YDV感染和器官移植’由于感染部位的不同和患者的免疫功能的差异，其临床症状也多种多样，轻者无症状，重者危及生命’治疗方案主要由患者的免疫状态和病情的严重程度决定，主要包括多烯类和咪唑类抗真菌药物的治疗’即使经过抗真菌治疗，YDV患者隐球菌病的病死率仍较高，而 I7(隐球菌性脑膜炎+脑膜脑炎)患者的临床治疗失败率之高让人难以接受’现介绍近年来隐球菌病在诊断和治疗方面的进展，并对未来治疗的发展趋势作简要的评价’%关键词&隐球菌病;诊断;治疗%中图分类号&,$6*45%文献标识码&K%文章编号&%#6$)$&!6(!"%%)"$)"%&#)"/.前言隐球菌系环境腐生菌，常引起免疫功能低下人群的感染，同时格特隐球菌还可以引起较少数的免疫功能正常的人群的暴发感染’中枢神经系统感染(脑脊膜炎{脑膜脑炎)是隐球菌病的最主要的临床表现，肺部(皮肤(眼部以及泌尿生殖系感染的发病率也愈来愈高’隐球菌性脑膜炎+脑膜脑炎( NC2RA@A@@9;8MQ:Q<:R:S+8MQ:Q<AMQ@M219;:R:S， I7)是其高病死率的最主要的原因’隐球菌病主要是通过呼吸道吸入其病原体而发病，在免疫功能正常人群中常表现为无症状携带者，显性感染主要发生于免疫力低下的患者尤其是[细胞功能缺陷患者’很多疾病与隐球菌病有关，主要包括艾滋病(组织器官移植(血液肿瘤(肉瘤样病(特发性 F/i[淋巴细胞减少症以及高D<I综合征等［%］’虽然抗真菌药物的研究取得了很大的进展，隐球菌病尤其是 I7以及播散性隐球菌病的病死率仍然很高，在非洲尤为明显’目前虽然有高效抗反转录病毒治疗(YGG,[)的出现，但艾滋病患者隐球菌病的急性期病死率并未下降，器官移植患者隐球菌病的病死率在%5d e!"d之间，而一旦发生 I7，其病死率高达/"d［!］，应引起临床医生的足够重视’作者简介:李平，男(汉族)，博士研究生在读，主治医师47)89:;: ;C82:Q?RA84@A8通讯作者:温海，7)89:;:BMQ19:*&?SA1L4@A8,辅助检查隐球菌病的辅助检查主要包括影像学检查和实验室检查，后者是确诊隐球菌病的主要依据’!4%影像学检查影像学检查主要用于诊断肺隐球菌病和中枢神经系统隐球菌病，肺隐球菌病的影像学表现多样，与患者免疫状态有关，免疫功能正常患者以肺部结节多见，易误诊为肺癌［$］，亦可表现为斑片状影，而免疫功能缺陷患者多表现为渗出影’中枢神经系统隐球菌病头部影像学检查多无明显改变，少数情况下可以发现隐球菌肉芽肿及软化病灶’对于影像学检查高度怀疑隐球菌感染时，应及时行相关特异性检查如血清学检测，以防漏诊误诊’!4!真菌直接镜检脑脊液墨汁涂片是目前最常用的检查，该方法可以快速(早期诊断隐球菌病’对脑脊液样本进行离心可以增加镜检的灵敏度，但是淋巴细胞溶解所产生的伪粒子可以造成结果的假阳性［/］，髓小球(脂肪小滴(组织细胞同样可以造成假阳性结果，且涂片结果并不能反映临床疗效，因此具有一定的局限性’!4$组织病理学肺(皮肤(骨髓(脑以及其他部位组织的病理学染色检查可以检测到带荚膜的隐球菌，且离心的脑脊液样本的病理学检查比墨汁涂片具有更高的灵敏度［5］’其他体液以及针穿样本如从淋巴结(肾上腺等同样可以做细胞学检查’实时超声引导下的经皮胸腔穿刺肺部结节(肿物(浸润性损害部位可以安全(正确地诊断肺隐球菌病’常见非特异的染色方法包括吉姆萨和吖啶橙染色等’特异性染色包括几丁质的卡尔科弗卢尔荧光染色剂( 9;@AZ;L) AN)染色，细胞壁的JIE染色等等’吖啶橙染色以及随后的荧光显微镜检查其敏感度与印度墨汁染色检查(乳胶凝集反应类似’作为隐球菌细胞壁的独特成分，多糖荚膜可以通过特异的染色方法观察，包括粘蛋白卡红(阿申蓝染色等等［/］’!4/血清学检测检测血清或体液中的荚膜多糖抗原是目前最常用的血清学方法，目前市售乳胶凝集反应试剂盒可以检测出%"Q<+8H的荚膜多糖抗原，该类试剂盒的敏感性和特异性因标本的种类不同而稍有差异’类风湿因子是造成假阳性最主要的原因，而前带效应被认为是脑脊液胶乳凝集反应假阴性的最主要原因［/］’目前也有检测多糖抗原J^I的酶联免疫试剂盒［#］，其结果不受类风湿因子的影响，敏感性和特异性与乳胶凝集试剂盒相当’!45真菌培养和鉴定真菌培养和鉴定是诊断隐球菌病的金标准，通常，通过/&e6!1的培养，阳性标本即可见菌落形成，但系统性抗真菌治疗的患者需要更长时间才可见菌落形成’真菌培养往往会因为菌量过低或活力不佳而容易出现假阴性结果，对标本进行离心后培养可以提高阳性率’另外，支气管分泌物(尿液标本等通常存在其他微生物的污染，杂菌的快速生长会抑制隐球菌的生长而干扰结果的判断［/］’!4#分子生物学方法分子生物学方法并不是隐球菌病的常规诊断方法，但因其具有高灵敏的和高度特异性，可以克服传统诊断的各种缺陷，因此在菌种鉴定(分型(分子流行病学方面应用广泛’这些方法包括基因测序(a ,以及其他基于a ,的方法，如巢式a ,技术(多重a ,技术，在非传统隐球菌所致隐球菌病的诊断中具有非常重要的应用价值’此外，a ,指纹图(a ,),UHa(GUHa以及多位点序列分析(IHE[)在隐球菌病的致病菌基础研究和流行病学研究中应用广泛［6］’O药物治疗氟胞嘧啶(5)U )是第一个发现具有抗隐球菌活性的药物，但隐球菌易对其产生耐药性’多烯类抗真菌药物两性霉素K(G8K)对大多数真菌有效，且较少出现耐药，但具有严重的不良反应，主要是急性肾功能衰竭’G8K脂质体制剂的肾毒性作用明显减轻’另一个不良反应就是低钾血症和低镁血症’三唑类抗真菌药同样具有明显的抗隐球菌活性，最常用为氟康唑，亦可以选用伊曲康唑治疗，新的药物如伏立康唑和泊沙康唑在体外也具有明显的抗隐球菌活性，在某些临床研究中将其作为补救治疗可取得明显疗效［&，*］’$4%中枢神经系统隐球菌病中枢神经系统隐球菌病最常见为脑膜炎{脑膜脑炎( I7)!与疾病严重程度有关的因素包括:脑脊液印度墨汁涂片阳性(脑脊液白细胞计数g !"+)H(脑脊液或血清隐球菌抗原滴度m%k%"!/(出现神经外感染或高脑脊液压(异常脑部成像以及精神状态的改变等等［%］’目前推荐分阶段治疗 I7，首先使用G8K i5)U 诱导治疗，随后使用氟康唑巩固治疗和维持治疗［%"］’美国感染病学会(DFEG)!"""年推荐治疗隐球菌脑膜炎的方案为G8K("46e%8<$c<)%$T)%)i5)U (%""8<$ c<)%$T)%)，通常诱导!周，但应个体化’如有下列情形，诱导期应延长:临床症状无改善者(!周后脑脊液培养仍阳性者(脑脊液持续高抗原滴度者(不能给予5)U 的患者［%］’对于肾功能损害的患者，可以使用G8K的脂质体制剂(脂质体两性霉素$ e#8<$c<)%$T)%或两性霉素脂质体复合物58< $c<)%$T)%)!诱导治疗成功后，采用氟康唑(/"" 8<+T)巩固治疗至少%"周，氟康唑可根据病情持续#e%!个月的治疗’对于YDV患者，%"周治疗后可将氟康唑减量至!""8<+T，终身维持治疗’但近年来研究显示，通过YGG,[患者免疫功能恢复后，可根据患者具体情况停止氟康唑维持治疗［%%］’不能耐受氟康唑的患者可使用伊曲康唑(/""8<+T)代替［%"］’!"%"年DFEG推荐的新标准稍有变化，对于YDV阴性患者诱导治疗时间改为/周，氟康唑巩固治疗改为至少&周，且根据病情变化可适当调整’对于YDV患者，巩固治疗改为至少&周［%!］’国内专家推荐的治疗方案为两性霉素K("45e%8<$c<)%$T)%)联合氟胞嘧啶(%""8< $c<)%$T)%)诱导治疗，至少&周，而后采用氟康唑(!""e/""8<+T)巩固治疗至少%!周［%%］’研究表明，氟康唑作为初始治疗药物治疗时其疗效逊于G8K，在小规模YDV的 I7患者中，与G8K i5)U 相比，单独使用氟康唑治疗具有更高的治疗失败率，其脑脊液培养转阴的时间更长［%$］’氟康唑单独治疗的低效可能与真菌的耐药有关，且氟康唑治疗的合适剂量还有待临床研究确定，有文献报道氟康唑剂量的增加并不能增加其疗效，但是也有报道称高剂量的氟康唑(%!""8<+T)治疗可以降低 I7患者的病死率［%/］，矛盾的结论仍需进一步研究证实’I7患者常有中枢神经系统颅内压(D a)的增高，其机制不甚清楚，可能与脑脊液的吸收障碍有关，对于怀疑 I7的所有患者均应检测颅内压，目前降低颅内压的办法有反复腰穿引流或腰椎置管引流或脑脊液脑室腹腔分流术，而乙酰唑胺治疗高颅内压的疗效欠佳［%5］’$4!肺隐球菌病隐球菌主要经肺进入机体而发病，免疫功能低下的宿主具有发生肺隐球菌病的高危因素，但肺隐球菌病同样可以发生于免疫功能正常宿主’局限性肺疾病的患者血清中通常难以检测到隐球菌抗原［%#］，如果血清中抗原滴度上升则提示该患者有肺外播散的可能’对于肺隐球菌病的治疗目前尚缺乏前瞻性的研究，治疗方案来源于无对照的病例报告以及小样本患者的研究’只有轻至中度肺部症状的无肺外播散的免疫功能正常患者通常给予氟康唑(/""8<+T)治疗，疗程#e%!个月，如果患者不能耐受氟康唑，可选用伊曲康唑(!""e/"" 8<+T)治疗，疗程#e%!个月’新的药物如泊沙康唑与伏立康唑也可应用，但尚需临床研究进一步证实其疗效’另一方案为G8K("45e%8<$c<)%$ T)%)治疗，总量为%"""e!"""8<［%"］，对于严重肺疾病的患者可采用与中枢神经系统同样的治疗方案加以治疗’对于免疫功能低下的肺隐球菌病患者，通常会发生肺外播散，因此在该类患者中均推荐做腰椎穿刺检查以及血清抗原监测，如果患者已确诊 I7(肺外播散或患有严重肺隐球菌病，其治疗方案同免疫抑制的中枢神经系统隐球菌病患者’在免疫抑制患者中，维持治疗是必须的［%"］’在艾滋病患者中，如果患者已接受YGG,[或其免疫功能改善( F/m %""+)H)可以中断维持治疗，如果患者不能耐受氟康唑，可以选用伊曲康唑(!""e/""8<+T)终身治疗’对于表现为孤立的肺结节患者可考虑外科手术治疗，也可达到治愈的目的［%6］’因剖腹探查或误诊为肿瘤或其他疾病而行手术切除者，术后应常规应用抗真菌药治疗，疗程至少!个月［%%］’$4$非中枢神经系统(肺隐球菌病除中枢神经系统与呼吸道外，隐球菌病可以发生于机体的任何器官’其中以皮肤感染最为常见’对于多数患者而言，皮肤隐球菌病继发于血源播散，但也有少数报道为原发性隐球菌感染’隐球菌还可以感染前列腺，但是该类患者抗真菌治疗效果不佳’该类患者临床报道不多，多为病例报告，通常为播散性感染，可参照中枢神经系统隐球菌病方案进行治疗’原发性皮肤隐球菌感染的治疗可以采用氟康唑，!""e/""8<+T，治疗%e$个月，亦可采用外科手术治疗［%&］’R展望隐球菌病具有较高的发病率和病死率，已经引起了国内外学者的高度关注，其发病机制和治疗策略是研究的重点’通过佐剂免疫治疗，提高机体的细胞与体液抗真菌免疫反应从而改善机体对抗真菌治疗的反应，是目前研究的热点’使用隐球菌荚膜的单克隆抗体治疗隐球菌病已经取得了一定的进展，隐球菌荚膜多糖抗体可以增强巨噬细胞(中性粒细胞(嗜酸性粒细胞和小胶质细胞对新生隐球菌的吞噬和杀伤作用［%*］，鼠来源的荚膜特异性单克隆抗体治疗!"例隐球菌病的一期临床研究在国外已经完成［!"］，高剂量的单克隆抗体可以暂时降低血清中多糖抗原的水平，但肌痛(背痛以及短暂的荨麻疹反应是主要的副作用，其临床疗效仍需进一步研究’[1%型细胞因子DU()+也被用于 I7的治疗，DU()+可与G8K协同作用抑制细胞内新生隐球菌的生长， I7幸存者脑脊液中的DH)#( DU()+([(U)*和DH)&要明显高于死亡者［!%］’DU() +还可以降低脑脊液中的隐球菌负荷，目前仍需通过大规模临床实验验证其疗效’鉴于免疫治疗目前尚处在萌芽阶段，开发新的高效杀真菌活性药物及低毒性药物仍是我们急需解决的问题’参考文献［%］,:RRMN I，JA;T89Q FH4a19N89@AR1MN92C AZ@NC2RA@A@@AS:S［P］47>2MNR_2:Q a19N89@AR1MN，!""*，%"(%5):!/$$)!//$4［!］HANR1A;9NC_，aA:09R J，]M;;MN 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㊃综 述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2016.03.013作者单位:535000广西钦州市第二人民医院呼吸内科(曾能永);530021南宁,广西医科大学第一附属医院呼吸内科(徐云欢㊁孔晋亮)通信作者:孔晋亮,E m a i l :158514904@q q.c o m 肺隐球菌病诊治进展曾能永 徐云欢 孔晋亮ʌ摘要ɔ 肺隐球菌病主要因新型隐球菌或格特隐球菌导致的肺部机会性感染,通常发生在免疫功能低下的患者,偶尔发生在免疫功能正常患者,且近年感染率有增加的趋势㊂肺隐球菌病的流行病学最新发现聚焦在因暴露环境的变化和宿主免疫危险因素的增加所致的爆发性流行㊂通过对隐球菌的基因结构和功能等分子病理学的研究,进一步提高对隐球菌可塑性和微进化能力的认识㊂患有肺隐球菌病的免疫抑制患者尤其是艾滋病患者通常存在诊断不足并缺乏适当的治疗,容易导致播散性隐球菌病㊂免疫正常肺隐球菌病患者常表现为病灶局限,病程自限的特点㊂肺隐球菌病的临床表现变化较大,从无症状到呼吸衰竭均可发生,影像学根据患者免疫基础不同而呈现出非特异性和多种多样的改变,侧流测定,一种简单㊁实用㊁即时㊁便宜的抗原检测试验,最近已经引入临床作为隐球菌病诊断的方法之一,具有替代乳胶凝集试验的潜力㊂对于症状严重和病变范围大的肺隐球菌病,治疗上推荐两性霉素B 联合或者不联合氟胞嘧啶作为诱导治疗,氟康唑巩固和维持治疗;对于无症状至中度症状且病灶局限的肺隐球菌病患者推荐单用氟康唑治疗㊂ʌ关键词ɔ 隐球菌;肺隐球菌病;诊治进展基金项目:国家自然科学基金项目(81260663);广西自然科学基金项目(2013G X N S F A A 019166)R e s e a r c h p r o g r e s s o f d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f p u l m o n a r y C r y p t o c o c c o s i s Z e n g N e n g y o n g *,X u Y u n h u a n ,K o n g J i n l i a n g .*D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e S e c o n d P e o p l e ᶄs H o s p i t a lo fQ i n z h o u ,Q i n z h o u535000,C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r :K o n g J i n l i a n g ,E m a i l :158514904@q q.c o m ʌA b s t r a c t ɔ P u l m o n a r y C r y p t o c o c c o s i s (P C ),a o p p o r t u n i s t i c l u n g i n f e c t i o n s c a u s e d p r e d o m i n a n t l y b yC r y p t o c o c c u sn e o f o r m a n so rC r y p t o c o c c u s g a t t i i ,o f t e no c c u r r i n g i ni mm u n o c o m pr o m i s e d p a t i e n t sa n d o c c a s i o n a l l y i n i mm u n o c o m p e t e n t p a t i e n t s ,w h o a r e g r a d u a l l y i n c r e a s i n g .T h e n e w i n s i g h t s o f e p i d e m i o l o g y o fP Ch a v eb e e n f o c u s e do n i t s t h r e e o u t b r e a k s t h a t r e f l e c t o n t h e c h a n g e o f e n v i r o n m e n t a l e x po s u r e s a n d t h e i n c r e a s i n g o fh o s ti mm u n er i s kf a c t o r s .T h es t u d i e so ft h e y e a s t ᶄsd y n a m i c g e n i cs t r u c t u r ea n d f u n c t i o n ,h a v e i m p r o v e d t h e u n d e r s t a n d i n g o f t h e y e a s t ᶄsm o l e c u l a r p a t h o l o g y .I mm u n o s u p p r e s s e d p a t i e n t s e s p e c i a l l y a c q u i r e di mm u n o d e f i c i e n c y s y n d r o m e (A I D S )p a t i e n t s w i t h P C u n d e r d i a g n o s e da n d w i t h o u t a p p r o p r i a t e t r e a t m e n t e a s y t o c a u s e d i s s e m i n a t e d c r y p t o c o c c o s i s .w h e r e a s i mm u n o c o m p e t e n t pa t i e n t s o f t e n p r e s e n t a s l o c a l i z e d ,s e l f -l i m i t i n g d i s e a s e .T h ec l i n i c a l p r e s e n t a t i o no fP Ci sn o ns p e c i f i cv a r i e sa l o n g a s p e c t r u mf r o ma s y m p t o m a t i c i n f e c t i o n t o r e s p i r a t o r y f a i l u r e ,a n d t h e r a d i o l o g i c a l p r e s e n t a t i o nn o n s p e c i f i c a n dv a r i e da l s o ,b a s e so nt h eu n d e r l y i n g i mm u n es t a t u so f t h e p a t i e n t .l a t e r a l f l o wa s s a y (L F A ),an e w p o i n t -o f -c a r e ,s i m p l e ,p r a c t i c a l ,a n dc h e a p t e s tf o ra n t i g e nde t e c t i o n ,i n t r o d u c e da so n e m e t h o df o rt h e d i ag n o s i s o fP Ch a s t h e p o t e n ti a l o f a l t e r n a t i v e l a t e x a g gl u t i n a t i o n t e s t (L A ).T r e a t m e n t r e c o mm e n d a t i o n s i n c l u d e i n d u c t i o nt h e r a p y w i t ha na m p h o t e r i c i n B+/-f l u c y t o s i n ea n dt h ec o n s o l i d a t i o ns t a g e w i t h f l u c o n a z o l e i s r e c o m m e n d e df o rs e v e r ed i s e a s e ,w h i l e f l u c o n a z o l e f o rm i l d -t o -m o d e r a t e ,l o c a l i z e dd i s e a s e o n l y.ʌK e y wo r d s ɔ C r y p t o c o c c u s ;P u l m o n a r y c r y p t o c o c c o s i s ;P r o g r e s s o f d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t ㊃812㊃国际呼吸杂志2016年2月第36卷第3期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2016,V o l .36,N o .3F u n d p r o g r a m:T h eN a t i o n a lN a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a(81260663);T h eN a t u r a lS c i e n c e F o u n d a t i o no fG u a n g x i(2013G X N S F A A019166)从1895年的一个微不足道的隐球菌病个案报道至今,人类对隐球菌的研究已经有一个多世纪,但由于自然气候的变化㊁隐球菌自身不断的进化以及易感人群的增多等因素,隐球菌病已成为一个主要的机会感染㊂由于肺隐球菌病临床㊁影像等表现特异性不高,导致误诊㊁漏诊现象比较普遍,一旦合并中枢神经系统感染,其病死率高达55%[1]㊂因此,虽然到目前为止关于隐球菌的研究已经很多,但仍远未足够有效控制目前隐球菌病的流行,对其发病机制及诊疗策略仍需进一步深入研究,以达成更好的诊治方案㊂因此,本文就肺隐球菌病(p u l m o n a r y c r y p t o c o c c o s i s,P C)诊治研究进展结合国内外文献进行叙述,以提高对该病的认识和重视程度㊂1病原学和病理生理学1.1病原学隐球菌属于环境腐生物,真菌分类学上,隐球菌属归入半知菌亚门㊁芽孢菌纲㊁隐球酵母目㊁隐球酵母科,其中新生隐球菌和格特隐球菌为人类主要致病菌㊂其无性繁殖体表现形式为无菌丝的单芽孢酵母样菌,体外有小或无荚膜,而在人体内形成厚荚膜,菌体直径增加,致病力较体外明显增强㊂新生隐球菌广泛分布于全球各地,分为新生变种(血清型D)㊁格卢必变种(血清型A)及混合变种(血清型A D)㊂三种新生隐球菌变种均可在鸽子粪便污染的土壤和某些树种的心材里分离出来,这可能是新生隐球菌的主要生存环境[2]㊂格特隐球菌(以前新生隐球菌变种血清型B和C)可以从桉树㊁樱桃树㊁橡树㊁雪松㊁冷杉等树种及周围土壤分离出来,其分布有地域性,如澳大利亚㊁巴布亚新几内亚㊁非洲部分地区㊁地中海地区㊁印度㊁东南亚地区等热带和亚热带地区为主要分布区域[3],但近二十多年来加拿大温哥华岛和美国西北部太平洋沿岸等温带地区出现了格特隐球菌感染的爆发[4-5]㊂近年来有文献报道在欧洲㊁美国东部出现格特隐球菌的确诊病例[6]㊂1.2病理生理学相关研究表明隐球菌的隐性感染在人类中普遍存在㊂如法国一项研究[7],研究对象来自非洲的人类获得性免疫缺陷病毒(h u m a ni mm u n o d e f i c i e n c y v i r u s, H I V)阳性的隐球菌病患者,这些患者过去均在法国居住过,平均居住时长为9年㊂研究结果显示从这些非洲隐球菌病患者分离出的隐球菌种类与在法国国内的隐球菌种类高度同源,表明这些患者已存在较长时间隐球菌的潜伏感染㊂其他非H I V的患者在临床发病之前已经存在隐球菌潜伏感染亦是有依据的[8]㊂最初吸入人体肺部的隐球菌,是马上被清除或被肉芽肿包裹作为潜伏感染或发病致全身播散,取决于宿主免疫反应㊁病原体的数量和毒力㊂其中,宿主免疫因素对发病与否起到重要作用㊂人类自身免疫系统功能即使是细微的异常,尤其是细胞介导的免疫异常,会影响免疫细胞对隐球菌的清除能力㊂对于免疫功能正常的隐球菌病患者,实际上可能已经存在潜在的免疫损害㊂最近有文献报道[9-10]免疫功能正常的隐球菌性脑膜炎患者检测出大量抗粒细胞-巨噬细胞刺激因子抗体,影响粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子对吞噬细胞和肺泡巨噬细胞的调节作用,从而对人体免疫产生微扰㊂P C患者亦同样存在,汪金林等[11]报道20例免疫功能正常(实验组)的P C患者血清中γ干扰素(I F N-γ)的浓度显著低于健康体检者(对照组),而人体可通过Ⅰ型辅助T细胞(Th e l p e r c e l l t y p e I,T h I)产生I F N-γ,促进巨噬细胞对抗原的提呈和自身的活化,启动机体的免疫反应,吞噬并杀灭隐球菌,达到消除炎症及保护肺组织的作用㊂人类免疫基因变异,会影响细胞免疫,减弱免疫细胞对隐球菌的清除能力,R o h a t g i 等[12]最近研究发现人类免疫基因的基因变异与隐球菌病的易感有关㊂因此,表面显示免疫功能正常的隐球菌病患者建议进一步查明有无潜在的免疫受损因素㊂对于因H I V感染㊁免疫抑制药物使用㊁恶性肿瘤㊁特发性C D4+T淋巴细胞减少症等所致免疫抑制的患者,其辅助T淋巴细胞功能存在缺陷,这类患者感染隐球菌容易发生重症或播散性隐球菌病[13-14]㊂对于隐球菌感染的表现,除了与宿主免疫因素㊁病原体的数量等有关外,不断改变的隐球菌的毒力亦起到重要的作用,近年来相关基因研究[15-16]显示隐球菌有极强的可塑性和微进化能力㊂有研究报道[17]把从同一患者脑脊液分离出的隐球菌分为两组,一组行即时检测隐球菌基因表达,另一组将隐球菌放在不同环境中培育,然后将两组隐球菌的基因表达进行对比,研究结果发现两组隐球菌在不同的环境中的基因表达不同,表明隐球菌的毒力组成可能是多基因和复杂多变的㊂2流行病学认识隐球菌病的流行病学对确诊该病起到很大的作用㊂目前认为主要由以下四种原因致隐球菌病的全球流行,且在不断演变中㊂其一,H I V的全球流行对隐球菌病的大量出现起到重要影响作用,据统计,在H I V感染高峰期每年多达60万艾滋病患者死于隐球菌病,但目前随着高效抗逆转录病毒治疗(h i g h l y a c t i v e a n t i r e t r o v i r a l t h e r a p y, HA A R T)的推广,因隐球菌病死亡的艾滋病病例数有所下降㊂由于在绝大多数H I V高流行地区的医疗技术落后及设施缺乏,H I V相关的肺隐球菌病的确诊存在明显不足㊂在撒哈拉以南非洲国家乌干达的一个关于H I V相关肺隐球菌病患病率的调查[18],研究对象为132例咳嗽超过2周的成年H I V感染者,在开始时均不考虑存在肺隐球菌病,且行支气管肺泡灌洗液涂片抗酸杆菌均阴性,结果15例(11%)B A L F培养出新型隐球菌,其中14例有肺部影像学表现,最常见表现类型分别为肺间质浸润(29%),肺叶实变(21%),混合表现(21%)㊂最引人注目的证据来自南非的8421名矿工的尸解研究[19],结果发现589例肺隐球菌病(发病率7%),只有1.2%生前诊断肺隐球菌病, 46.9%患者生前诊断隐球菌脑膜炎,意味着超过一半的肺隐球菌病死者在生前没有得到确诊㊂其二㊁始于二十世纪㊃912㊃国际呼吸杂志2016年2月第36卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2016,V o l.36,N o.3六七十年代的实体器官移植,恶性肿瘤放化疗治疗,长时间激素治疗及抗肿瘤坏死因子α(T N F-α)单克隆抗体应用等细胞介导的免疫功能疗法等多种原因导致现在肺隐球菌病的爆发并持续进行[20-22]㊂但此类患者的患病率相对较低,在美国的一个基于普通人群的大型研究里其患病率小于1/ 100000[23],在同一个研究里显示美国23个移植中心在移植相关性感染监控网上发布的数据表明实体器官移植受者一年的隐球菌病累计发生率低于0.25%,在侵袭性真菌病程超过5年的患者中,8%为隐球菌病,其中39%患者隐球菌病局限于肺部㊂其三㊁过去的二十多年里格特隐球菌在温带局部地区出现局部爆发流行㊂既往一直认为格特隐球菌感染好发于热带和亚热带地区的免疫正常宿主,但最近二十多年里加拿大温哥华岛和美国西北太平洋沿岸等温带地区出现格特隐球菌感染爆发流行[4-5],同时近年在欧洲㊁美国东部出现格特隐球菌确诊病例[6],均表明格特隐球菌感染正在扩大流行范围㊂相关原因可能与气候变化及易感人群暴露在格特隐球菌定植的环境增多有关[6,24-26]㊂K i d d等[27]在公共场所的水㊁泥土和树标本中分离格特隐球菌,提示该菌的播散可能与人类活动介导传播有关,这表明随着各国人员之间的交往越来越密切,格特隐球菌有可能发生更广泛地区的流行㊂其四,因职业环境因素等原因暴露于隐球菌孢子环境增多所致的免疫功能正常者罹患肺隐球菌病[28],虽然其发病率极低,但近年来有上升趋势[21]㊂因此,弄清隐球菌病的流行病学对确诊肺隐球菌病起到很大的作用㊂3临床表现P C临床表现无特异性,大多无症状或症状轻微㊂根据轻重缓急的临床表现可分为以下三种情况:①无症状,多见于免疫正常患者,大多数病例因常规胸部体检发现[29-30]②慢性型,常起病隐匿,以咳嗽㊁咳痰㊁胸痛㊁发热㊁夜间盗汗㊁呼吸困难㊁体质量减轻㊁全身乏力和咯血等为主要表现,查体无特殊阳性体征,此型患者最多见[22,29]㊂③急性型,肺隐球菌病偶尔可表现为急性的严重下呼吸道感染,导致急性呼吸衰竭,这种情况尤其多见于A I D S患者,临床上表现为高热㊁显著的气促和低氧血症,与肺孢子菌肺炎十分相似[31]㊂免疫正常患者也有出现急性呼吸衰竭的报道[32]㊂在温哥华岛格特隐球菌流行时,免疫正常成人可发生严重肺部感染并导致呼吸功能衰竭[33]㊂此外,患者临床表现与免疫状态存在较密切关系,免疫正常患者多数仅累及肺,其中30%~50%的患者无症状,引起播散性隐球菌病少见,部分患者不用治疗病灶可自行吸收[30,34]㊂免疫抑制患者病变广泛,容易引起全身播散,急性呼吸衰竭发生率高,病死率高[35]㊂其中,A I D S患者在接受HA A R T 后,免疫功能恢复或抗原滴度下降时可出现临床症状恶化的现象,称为免疫重建炎症综合征[36],表现包括脑膜炎相关症状的出现㊁纵隔淋巴结肿大及呈空洞坏死样进展的肺炎等㊂4影像学P C的影像学表现多种多样,主要是受患者的免疫状态影响,基本影像学形态表现主要有结节团块型㊁肺炎型和混合型三种[34,37]㊂免疫功能正常者肺部病灶大多数较局限,结节团块型最多见,可以是单发或多发,边缘可有毛刺和或分叶改变,易误诊为肺癌[30,38]㊂免疫抑制患者肺部表现出更广泛多变的影像学改变,大多呈弥漫的㊁播散的肺炎型和混合型病变,易误诊肺炎或肺结核㊂结节病变比例较少,易形成空洞㊂其中A I D S患者常常表现为弥漫分布的间质性改变[38-39],与其他机会感染如肺孢子菌肺炎很难鉴别[31]㊂在H I V阴性的免疫抑制患者中肺炎型为最常见的影像表现[40]㊂此外,较少见的伴随表现有胸腔积液㊁纵膈淋巴结肿大㊁网格或线样影㊁弥漫粟粒影,磨玻璃样渗出影等,其中,弥漫粟粒影极易误诊为粟粒性肺结核[14,38]㊂虽然上述伴随表现较少见但比免疫功能正常者多见㊂对于病灶的分布,大多分布于下肺外周呈宽基底状紧贴胸膜[34,38]㊂18F-f l u o r o d e o x y g l u c o s e正电子断层发射成像检查肺部隐球菌病灶通常显示放射性异常浓聚,易导致误诊为肺癌[34,41]㊂5诊断临床上诊断P C有多种方法,但在只有非特异性症状和影像表现而没有危险因素的情况下,临床医师往往很难对隐球菌病作出早期诊断,从而影响预后㊂P C确诊主要依靠肺组织病理检查,取自无菌部位如穿刺肺内病灶所得的脓液标本的病原学涂片和培养阳性亦有确诊意义;取自痰㊁咽拭子或支气管肺泡灌洗液的标本涂片或培养阳性,以及L A阳性有临床疑似诊断价值[37]㊂利用乳胶凝集试验(l a t e xa g g l u t i n a t i o n t e s t,L A)检测隐球菌荚膜多糖抗原,是目前临床上诊断隐球菌感染的最重要方法之一,不仅有助于早期诊断,还可用于疗效和预后的评估[42],但P C灶局限的患者血清中通常难以检测到隐球菌抗原[40],如果血清中抗原滴度上升则提示该患者有肺外播散的可能㊂此外,对于晚期的H I V感染患者和其他严重免疫抑制患者合并肺部病变,血清隐球菌抗原检测和血真菌培养对诊断有很大帮助,如果结果阳性,排除其他呼吸性病原体感染,则支持P C的诊断㊂B A L F进行隐球菌抗原检测是一个非常有效的诊断技术,隐球菌抗原滴度达到1ʒ8时具有100%的敏感度和98%的特异度[43]㊂此外,隐球菌荚膜多糖抗原检测有两个重要指导意义,首先,血清或脑脊液荚膜多糖抗原高滴度有提示预后意义,高滴度(>1ʒ1024)与全身高隐球菌负荷和脑脊液隐球菌高定量计数有关,是患者在行全身系统抗真菌治疗期间死亡的预测因素[44]㊂其次,通过监测多糖抗原的滴度结合其他临床因素可作为制定治疗方案的参考[45]㊂鉴于L A需要较高的实验室条件,故限制了在资源有限地区的开展,而在这些地区,晚期A I D S感染隐球菌病比较常见,在某些地区,C D4+细胞计数小于100/L的H I V患者无症状隐球菌病的患病率从2%至21%不等[46]㊂因此,迫切需要一种简单㊁便宜的可以替代L A 的检测方法㊂侧流测定(l a t e r a l f l o wa s s a y,L F A),是一种快速㊁可靠㊁便宜㊁实用的即时床旁检测隐球菌荚膜多糖抗原方法,2009年发明并被引入临床作为隐球菌病的诊㊃022㊃国际呼吸杂志2016年2月第36卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2016,V o l.36,N o.3断方法之一,该检测方法结果与L A㊁酶联免疫吸附法和培养等方法对比具有高度一致性,甚至能检测出一些其他血清学检测为阴性的格特隐球菌感染,非常适用于资源有限地区,现在已经被推广作为H I V患者抗逆转录病毒治疗及隐球菌感染高危者的预防性抗真菌治疗前的筛查[47-49]㊂6治疗WHO㊁美国感染性疾病协会㊁美国胸科协会均于近年更新了治疗隐球菌病的指南,推荐的治疗方案不断增多,但主要药物和方法仍然局限于两性霉素B(和两性霉素B 脂质体复合物)㊁氟康唑㊁氟胞嘧啶三种老药单独或联合使用㊂其中主要抗隐球菌药物两性霉素B因为价格㊁供应和难以管控的致命性的肾毒性㊁顽固性低钾血症和贫血等副作用限制其应用㊂最广泛应用且有效的经典治疗方案是美国感染性疾病协会2010年更新的隐球菌病诊疗指南[50]推荐的根据患者免疫状态不同而有所变化的治疗方案,目的在于控制感染和防止隐球菌播散性疾病的发生,特别是隐球菌性脑膜脑炎㊂对于肺隐球菌病的治疗取决于患者的免疫状态及病情轻重,在免疫抑制患者中,治疗方案取决于肺部病变的严重程度,对于无症状㊁轻至中度肺部病变且没有隐球菌播散的患者,建议接受6~12个月400m g/d氟康唑治疗㊂相反,对于严重肺部受累的患者,即使没有隐球菌播散证据,也建议采用与隐球菌播散性疾病相同的治疗原则,分为诱导治疗㊁巩固治疗㊁维持治疗㊂诱导期首选两性霉素B0.7~1.0m g㊃k g-1㊃d-1联合氟胞嘧啶(100m g㊃k g-1㊃d-1),疗程至少2周.特别强调,推荐两性霉素B治疗的所有患者均可用两性霉素B脂质体复合物代替,特别是那些有肾功能损害患者㊂继诱导治疗之后,巩固治疗建议使用氟康唑400m g/d,持续至少8周,再之后建议使用氟康唑200m g/d维持治疗至少12个月或直至宿主免疫功能的恢复㊂同样的方案用于患肺隐球菌病的器官移植受者亦极少出现复发[51]㊂对于免疫正常宿主,肺部病灶局限,极少出现隐球菌播散,因此预后较佳,尤其是没有症状的P C呈自限性倾向,人类可以通过自身免疫清除病灶[34],但亦有全身播散的报道,因此,对于无症状患者亦有学者建议服用氟康唑治疗[52]㊂对轻-中度的患者,推荐氟康唑400m g/d,疗程6~12个月㊂对于重度患者同样建议采用与隐球菌播散性疾病相同的治疗原则㊂无论是免疫正常或抑制的患者,如果氟康唑不能耐受,伊曲康唑200~400m g/d可作为替代方案选择㊂较新的唑类药物,伏立康唑和泊沙康唑可作为不能耐受氟康唑或更多常规治疗无效的救助治疗[53-54]㊂对于常规药物治疗症状无缓解,影像提示肺部病灶持续存在的患者,亦可考虑外科手术切除治疗,胸腔镜或胸腔镜辅助小切口手术是治疗局限性肺隐球菌病的优选有效手段,但应强调术中避免挤压,术后给予抗真菌治疗至少2个月,以避免造成隐球菌播散㊂因剖胸探查或误诊为肿瘤或其他疾病而行手术切除者,术后应常规应用抗真菌药治疗,疗程至少2个月[37,50]㊂病灶大而多的患者治疗是一个重要的例外,这些患者建议使用两性霉素B联合氟胞嘧啶4~6周,接着使用氟康唑6~18个月,疗程取决于是否行外科手术治疗[50]㊂近年来有学者报道缩短诱导期使用两性霉素B的时间,增加氟康唑的剂量的治疗方案用于H I V相关隐球菌性脑膜炎取得了跟常规方案一样的临床效果[55-56]㊂同样有研究报道单纯口服高剂量氟康唑联合氟胞嘧啶用于H I V相关隐球菌脑膜炎取得良好效果[57]㊂这些新疗法对于不能耐受静脉滴注两性霉素B的患者是个很好的选择㊂I F N-γ具有提高宿主免疫功能,促进感染清除作用,可以作为临床抗隐球菌治疗效果欠佳患者的辅助治疗[58]㊂上述新治疗方法有待进一步在肺隐球菌病患者中实践研究㊂无论何种治疗,其疗程结束后均需随诊,3个月1次,至少半年㊂总之,P C的病原体㊁宿主㊁和诊治指南均在不断演变中㊂鉴于导致隐球菌病的危险因素众多且复杂,因此,临床医师必须考虑发生这种侵袭性真菌感染的各种情形并制定目前已知的最好的诊治对策㊂参考文献[1]J a r v i s J N,H a r r i s o nT S.P u l m o n a r y c r y p t o c o c c o s i s[J].S e m i nR e s p i rC r i tC a r eM e d,2008,29(2):141-150.D O I:10.1055/s-2008-1063853.[2] L a z e r a M S,S a l m i t o C a v a l c a n t i MA,L o n d e r o A T,e t a l.P o s s i b l e p r i m a r y e c o l o g i c a l n i c h e o f C r y p t o c o 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隐球菌肺炎痊愈的标准隐球菌肺炎是一种由隐球菌引起的肺部感染，通常发生在免疫系统受损的人群中。

隐球菌是一种真菌，存在于土壤、鸟粪和植物中，可以通过呼吸道进入人体。

对于免疫系统正常的人来说，隐球菌通常不会引起疾病，但对于免疫系统受损的人群，特别是艾滋病患者、器官移植术后患者和接受免疫抑制剂治疗的人来说，隐球菌肺炎可能会成为严重的健康威胁。

隐球菌肺炎的治疗通常需要长期的抗真菌药物治疗，并且需要严密的监测和管理。

在治疗过程中，病人需要遵循一定的标准来评估痊愈情况，以确保疾病得到有效控制。

下面将介绍隐球菌肺炎痊愈的标准，帮助病人和医生更好地了解治疗过程和痊愈标准。

首先，隐球菌肺炎痊愈的标准之一是临床症状的改善。

在治疗过程中，病人通常会出现发热、咳嗽、呼吸困难等症状，而在治疗有效后，这些症状会逐渐减轻甚至消失。

通过观察病人的临床症状的改善情况，可以初步判断治疗的有效性和痊愈的可能性。

其次，影像学检查结果的改善也是评估隐球菌肺炎痊愈的重要标准之一。

隐球菌肺炎患者通常会进行X光、CT等影像学检查，以评估肺部病变的情况。

在治疗有效后，肺部病变会逐渐减轻甚至消失，这些改善的影像学检查结果可以作为痊愈的重要依据。

此外，隐球菌肺炎痊愈的标准还包括真菌培养和血清学检测结果的阴性转化。

在治疗过程中，医生通常会通过真菌培养和血清学检测来监测病原体的存在和数量。

当这些检测结果转为阴性时，表明病原体已经被有效清除，痊愈的可能性较大。

最后，免疫学指标的恢复也是评估隐球菌肺炎痊愈的重要标准之一。

隐球菌肺炎通常发生在免疫系统受损的人群中，因此监测免疫学指标的恢复情况对于评估痊愈至关重要。

当免疫学指标恢复到正常范围时，痊愈的可能性较大。

综上所述，隐球菌肺炎痊愈的标准包括临床症状的改善、影像学检查结果的改善、真菌培养和血清学检测结果的阴性转化以及免疫学指标的恢复。

在治疗过程中，病人和医生需要密切合作，严格遵循这些痊愈标准，以确保疾病得到有效控制，最终实现痊愈。

伏立康唑治疗隐球菌感染的研究进展（全文）伏立康唑(C16H14N5OF3)是一种新型三唑类抗真菌药，其具有广谱、强效、耐受性较好等优点，作为氟康唑的衍生物，它用氟嘧啶基取代了氟康唑的三唑环部分，并增加了一个甲基。

结构上的改变使得伏立康唑能高度选择性抑制多种真菌细胞膜的麦角甾醇的生物合成，比氟康唑抗菌谱更广，杀菌效力更强，其可杀伤包括曲霉菌在内的多种真菌。

此外，伏立康唑还能调节免疫，诱导单核细胞内的Toll样受体2、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、核因子κB 的表达[1]。

因此，伏立康唑在临床中应用广泛，现将就其药理作用、基础研究及其在隐球菌感染中的治疗作如下综述。

1 伏立康唑的药理作用伏立康唑主要由肝微粒体中细胞色素P450异构酶CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4催化通过氟嘧啶环的N-氧化、氟嘧啶的羟基化和甲基羟基化途径来代谢清除[2]。

同时，它又是CYP2C19和CYP2C9的强抑制剂，CYP3A4的中度抑制剂，故其可影响很多经肝药酶代谢的其他药物在体内的代谢[3]，适当地调整药物剂量、监测血药浓度及不良反应便显得尤为重要。

伏立康唑具有较短的抗生素后效应[4]，其半衰期随血浆浓度而变，在标准剂量给药下其半衰期平均为6 h，为达到有效血药浓度，一般需要每日2次给药。

其可口服或注射给药，口服吸收快而完全，且不受胃内酸碱度影响，生物利用度超过其他三唑类抗真菌药(>85%～90%)，给药后1～2 h便可迅速达到较高的血药浓度[1]。

不管通过哪种途径给药，给药48 h后伏立康唑几乎可以清除殆尽，仅剩下不到5%的原型药物经肾排出[1]。

伏立康唑的药代动力学有较大的变异性，尤其是CYP2C19基因多态性对于伏立康唑的药代动力学具有重要影响，据统计，约1/5的亚洲人属于伏立康唑慢代谢型[5,6]。

伏立康唑的治疗窗较窄，血药浓度过高容易诱发不良反应，而过低则会影响疗效[1]，所以监测血药浓度对于药物治疗的有效性至关重要。

肺隐球菌病临床诊疗进展
韩文雅;周阳煜;王梅芳;薛新颖
【期刊名称】《中国防痨杂志》
【年(卷),期】2024(46)7
【摘要】肺隐球菌病是呼吸道吸入隐球菌引发的侵袭性真菌病,既可见于免疫功能低下者,也可见于免疫功能正常人群。

隐球菌病最初影响患者肺部,可出现全身播散,如脑、血液等播散。

其中,隐球菌脑膜炎是导致患者死亡的主要并发症。

近年来,肺隐球菌病的发病率呈增长趋势,而其临床表现缺乏特异性,易出现误诊和漏诊。

笔者对肺隐球菌病的诊疗进展进行综述,旨在加强临床医生对该疾病的认识及重视程度,以提高该疾病的早诊早治率,改善患者预后。

【总页数】9页(P830-838)
【作者】韩文雅;周阳煜;王梅芳;薛新颖
【作者单位】湖北医药学院附属十堰市太和医院呼吸与危重症医学科;首都医科大学附属北京世纪坛医院呼吸与危重症医学科
【正文语种】中文
【中图分类】R563
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