结直肠癌的治疗进展

微卫星稳定/错配修复完整型结直肠癌的免疫联合治疗进展（完整版）结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其分子亚型的研究近年来受到广泛关注。

在临床上，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）对微卫星高度不稳定（high microsatellite instable, MSI-H）/错配修复缺失（mismatch repair deficient, dMMR）的转移性CRC表现出显著的效果。

此类肿瘤的特征是高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB），这导致了炎症性肿瘤微环境，这种微环境中含有浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL），特别是记忆细胞和细胞毒性T淋巴细胞。

但在转移性CRC患者中，微卫星稳定（microsatellite stable, MSS）/错配修复完整（mismatch repair proficient, pMMR）型占大多数，ICIs对此类肿瘤却并未显示出明显效果。

因此，MSS/pMMR型CRC被认为是一种“冷”肿瘤，对晚期CRC的免疫治疗形成了巨大的挑战，需要找到方法来调节肿瘤微环境，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，这将是克服晚期CRC免疫治疗难题的关键。

一、免疫联合治疗在MSS/pMMR型CRC的应用现状及机制探讨MSS型CRC患者几乎不能从ICIs单药治疗中获益。

KEYNOTE-016研究结果显示，10例dMMR型CRC患者的免疫相关客观应答率和免疫相关无进展生存率分别为40%（4/10）和78%（7/9），而18例MSS型CRC 患者的免疫相关客观应答率和免疫相关无进展生存率分别为0（0/18）和11%（2/18）。

KEYNOTE-028研究结果显示，23例程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）阳性（PD-L1≥1%）的CRC 患者中，仅1例MSI-H同时合并有v-raf鼠类肉瘤病毒癌基因同源体B （vrafmurine sarcoma viral oncegene homolog B, BRAF）V600E突变的患者观察到了免疫应答，其他22例MSS患者均未见免疫治疗获益。

晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展晚期结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，对人体健康造成了严重威胁。

针对晚期结直肠癌的治疗方法层出不穷，其中抗血管生成靶向治疗技术备受关注。

抗血管生成靶向治疗通过抑制肿瘤血管的新生和生长，阻断肿瘤的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。

本文将对晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗的研究进展进行探讨，以期为医学研究和临床治疗提供参考。

一、晚期结直肠癌的特点和治疗挑战晚期结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其病情往往在确诊时已经到了晚期，肿瘤细胞已经扩散到周围组织和器官，甚至转移至远处的部位。

这种情况给治疗带来了很大的挑战，因为晚期结直肠癌的治疗难度较大，常规的手术、放疗和化疗往往难以达到理想的疗效。

在晚期结直肠癌中，肿瘤血管的新生和生长对肿瘤的生长和扩散起着关键作用。

肿瘤细胞需要大量的营养和氧气来维持其生长和分裂，而这些物质主要通过血管供应。

肿瘤细胞产生多种血管生成因子，刺激附近的血管内皮细胞增生和分化，形成新的血管，从而为肿瘤提供所需的营养和氧气。

这一过程被称为血管生成，它是肿瘤生长和扩散的重要途径。

抑制肿瘤血管生成成为了治疗晚期结直肠癌的一个重要策略。

二、抗血管生成靶向治疗的原理和方法1. 抗血管生成因子治疗：通过抑制肿瘤产生的血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、基本纤维母细胞生长因子（bFGF）等，阻断血管生成的信号通路，从而抑制肿瘤血管的新生和生长。

2. 血管生成抑制剂治疗：通过使用特定的分子靶向抑制剂，如西妥昔单抗、贝伐珠单抗等，针对肿瘤血管生成的关键信号通路和分子靶点，抑制肿瘤血管的新生和生长。

3. 多靶点抗血管生成治疗：结合不同的抗血管生成药物或治疗策略，同时干扰肿瘤血管生成的多个信号通路和分子靶点，从而加强抗血管生成的疗效。

以上这些抗血管生成靶向治疗方法均在临床治疗中得到了广泛的应用，取得了一定的疗效和临床效果。

这为晚期结直肠癌的治疗提供了新的思路和方法，也为进一步的研究和临床实践提供了重要的参考。

结直肠癌的分子标志物及免疫治疗进展结直肠癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。

目前，早期诊断和有效治疗仍然是提高结直肠癌患者生存率的关键。

近年来，随着分子生物学和免疫学等领域的飞速发展，人们对结直肠癌的分子标志物和免疫治疗方面的研究取得了显著成果。

本文将介绍结直肠癌的分子标志物及免疫治疗的最新进展。

一、结直肠癌的分子标志物1. 微卫星不稳定性（MSI）微卫星不稳定性是结直肠癌中最重要的分子标志物之一。

它主要由DNA复制脱落或错配修复系统缺陷引起，导致DNA微卫星区域的不稳定性。

MSI的高频率在结直肠癌中常常与遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）或Lynch综合征相关。

检测MSI状态可以帮助确定结直肠癌的发展风险和预后，以及预测对化疗和免疫治疗的响应。

2. RAS突变RAS基因家族包括KRAS、NRAS和HRAS等，它们在调控细胞增殖和生长方面起重要作用。

RAS突变是结直肠癌中十分常见的分子变异，约占总体患者的40％。

临床研究表明，RAS突变可导致耐药性，并与预后差、复发率高等不良临床结果相关。

3. BRAF突变BRAF是RAS/Raf/MEK/ERK信号通路中的一个关键组分。

BRAF V600E是最常见的BRAF突变形式，约在结直肠癌中出现10％至15％的频率。

BRAF突变与预后不良、化疗耐药性和转移倾向有关。

4. PIK3CA突变PIK3CA基因编码PI3Kα亚单位，它作为PI3K/AKT信号通路的激活因子在癌症发展中起关键作用。

PIK3CA突变在结直肠癌中的发生频率约为15％至20％。

研究发现PIK3CA突变与化疗敏感性降低、预后恶化等临床特点相关。

二、结直肠癌的免疫治疗进展1. PD-1/PD-L1抑制剂PD-1和PD-L1是免疫检查点中的关键分子，其通过抑制T细胞活化来维持免疫耐受。

免疫检查点抑制剂可以通过抑制PD-1或PD-L1，恢复T细胞对癌细胞的免疫杀伤作用。

近十年来，晚期结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的靶向治疗进展突飞猛进，显著改善了患者的生存时间。

然而，免疫治疗却始终在低谷徘徊，无论是免疫细胞治疗，肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫激动型抗体等均未见明确疗效。

直到免疫检查点抑制剂的出现，为肠癌免疫治疗带来一丝曙光。

目前临床应用的免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂，其主要作用机制是阻断免疫检查点对效应T细胞的抑制，从而发挥抗肿瘤免疫的作用。

与肺癌，恶性黑色素瘤，肾癌等免疫治疗敏感的瘤种不同，肠癌的免疫治疗以微卫星高度不稳定（MSI-H）/ 错配修复功能缺陷（dMMR）为标志物，清晰地分为两大阵营，本文拟盘点免疫检查点抑制剂在MSI-H及微卫星稳定（MSS）/微卫星低度不稳定（MSI-L）两大类mCRC中的相关研究与最新进展。

一、MSI-H结直肠癌临床数据表明，MSI-H/dMMR约存在于10%左右的结直肠癌病例，且在右半结肠（分化差和/或粘液腺癌）患者中更易出现。

2015年开始，无论是帕博丽珠单抗还是纳武利尤单抗均在MSI-H晚期CRC患者的后线治疗中显示出疗效。

后线出色的疗效推动着免疫检查点抑制剂治疗向一线治疗进发。

2020年ASCO结直肠癌领域最受关注的研究为KEYNOTE-177研究，在MSI-H /dMMR的mCRC患者的一线治疗中，头对头比较了帕博利珠单抗和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的疗效。

结果显示，帕博利珠单抗单药组无论是PFS 还是ORR均显著优于化疗联合靶向治疗组（PFS 16.5m 对照8.2m；ORR 43.8% 对照33.1%）。

此外CheckMate 142研究中的晚期一线mCRC治疗组，采用纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗的双药方案，研究结果显示，虽然仅纳入45名患者，但ORR达到69%，2年PFS达到74%。

结直肠癌的临床研究进展结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。

近年来，随着医学研究的不断深入和技术的不断进步，结直肠癌的临床研究取得了显著的进展，为患者的治疗和预后带来了新的希望。

一、早期筛查与诊断技术的发展早期发现结直肠癌对于提高治愈率和生存率至关重要。

目前，常用的筛查方法包括粪便隐血试验、结肠镜检查、虚拟结肠镜检查等。

粪便隐血试验是一种简单、无创的筛查方法，但敏感性较低。

结肠镜检查是诊断结直肠癌的金标准，可以直接观察肠道内的病变，并进行活检和治疗，但该检查具有一定的侵入性，患者接受度相对较低。

近年来，虚拟结肠镜检查技术逐渐受到关注。

这种技术通过对腹部进行 CT 扫描，然后利用计算机软件重建肠道的三维图像，从而实现对肠道病变的检测。

与传统结肠镜检查相比，虚拟结肠镜检查具有无创、快速等优点，但对于较小的病变可能存在漏诊的风险。

此外，基因检测技术在结直肠癌的早期筛查中也展现出了巨大的潜力。

研究发现，某些基因突变与结直肠癌的发生密切相关，通过检测这些基因突变，有助于早期发现高危人群，从而采取相应的预防和监测措施。

二、治疗方法的创新（一）手术治疗手术仍然是结直肠癌治疗的主要手段之一。

随着微创手术技术的不断发展，腹腔镜手术和机器人辅助手术在结直肠癌治疗中的应用越来越广泛。

与传统的开腹手术相比，微创手术具有创伤小、恢复快、术后并发症少等优点，能够显著提高患者的生活质量。

同时，对于晚期结直肠癌患者，姑息性手术如造瘘术等可以缓解症状，提高患者的生存质量。

（二）化疗化疗是结直肠癌综合治疗的重要组成部分。

传统的化疗药物包括 5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等。

近年来，随着药物研发的不断推进，新型化疗药物如卡培他滨、替吉奥等的出现，为结直肠癌的治疗提供了更多的选择。

此外，化疗方案也在不断优化。

联合化疗方案如 FOLFOX（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂）、FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+伊立替康）等在提高疗效的同时，也减少了不良反应的发生。

结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024（全文）结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内的一种常见恶性肿瘤，流行病学数据表明全球CRC总体发病率已经升至第三位，也是癌症相关死亡的第二大原因［1］。

在CRC中，黏液腺癌（mucinous carcinoma，MC）是非特异性腺癌（adenocarcinoma not otherwise specified，AC）中一个独特的组织亚型，其特点是细胞外黏液占肿瘤体积50%以上。

一、黏液腺癌临床病理特征统计数据表明，MC发病率具备一定地域差异，MC的发病率从亚洲国家的3.9%到欧美国家的10%~13.6%不等［2］。

通过对发病部位的研究发现，MC在近端结肠的发病率显著高于直肠或远端结肠。

针对相同部位肿瘤进行分层分析后发现，MC常发现于疾病进展期［3］。

对这一现象有两种假说。

其一可能与MC中黏液蛋白物理特性相关，MC中黏液蛋白基因MUC2的过度表达和抑癌基因转录因子HATH1沉默密切相关，与AC中的表达趋势相反［4］。

染色体不稳定可能是MC疾病快速进展的另一种机制，相对于AC，MC出现微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）频率更高。

高MSI发生率在Lynch综合征患者中也可以观察到，这表明MC与AC可能具备不同的致癌途径［5］。

MC与AC的转移模式存在明显差异，AC常见远处转移器官为肝脏，而MC更容易出现腹膜转移，且MC术后淋巴结阳性率高于AC。

转移模式差异的原因目前认为与黏液组分密切相关［6］。

正常黏液与肠道微生物构成了菌群生物膜。

MC中菌群生物膜的失调导致肠道上皮通透性增强，黏液组分会由肠道向腹腔内移动，导致肿瘤的腹膜转移及对邻近脏器侵犯［7］。

另外，菌群生物膜将诱导肠道炎症反应。

炎症反应导致大量细胞因子的产生，如TNF-α、IL-22，研究表明此类细胞因子促进肿瘤细胞的黏液分泌。

例如，TNF-α处理的结肠癌细胞ATOH1蛋白的稳定性增强，进而促进黏液分泌。