2022结直肠癌靶向治疗中国专家共识(完整版)
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2020版:中国结直肠癌早诊早治专家共识(完整版)结直肠癌是我国常见恶性肿瘤,其发病率呈逐年攀升趋势,严重危害人民身体健康。
早期诊断与早期治疗是改善结直肠癌患者预后、减轻人群疾病负担的关键所在。
但目前我国结直肠癌患者早期诊断及治疗率偏低,积极推动规范的结直肠癌早诊早治是进一步改善我国结直肠癌患者预后的关键。
一、结直肠癌的流行病学趋势结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤,其新发病例数在全世界男性、女性中分别排名第3位及第2位,死亡病例数在全世界男性、女性中分别排名第4位及第3位[1]。
发达国家结直肠癌发病率明显高于发展中国家。
随着人们生活水平的不断提高以及生活方式的改变,尤其是膳食结构的改变,我国结直肠癌的发病率日渐增高,已跃居城市恶性肿瘤发病率第2位(33.17/10万),死亡率第4位(15.98/10万),农村地区恶性肿瘤发病率(19.71/10万)和死亡率(9.68/10万)第5位[2]。
结直肠癌在我国东部地区的发病率和死亡率分别为33.88/10万和15.65/10万、中部地区为24.79/10万和12.54/10万、西部地区则为24.78/10万和12.21/10万[3]。
随着诊疗技术的发展,结直肠癌的5年生存率不断提高。
美国结直肠癌5年生存率已达到64%左右;欧洲如德国、法国和英国等国家结直肠癌5年生存率也超过60%。
近年来中国的结直肠癌总体5年生存率也有了很大提高,结肠癌5年生存率已经达到57.6%,直肠癌5年生存率为56.9%,但仍低于欧洲和美国,也低于亚洲的日本和韩国[4],原因是我国结直肠癌早期诊断率总体偏低。
美国结直肠癌诊断病例中Ⅰ~Ⅱ期占39%,Ⅲ期和Ⅳ期分别占32%和24%[5]。
虽然我国37家三甲医院统计数据显示结直肠癌患者Ⅰ期占13.9%,Ⅱ期占26.7%,Ⅲ期和Ⅳ期结直肠癌分别占34.6%和23.7%[6]。
我国由于各个地区和医院诊治水平参差不齐,总体早期结直肠癌患者占比约20%~30%,大部分患者诊断时已是中晚期。
结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识(完整版)1 结直肠癌肺转移概论和流行病学结直肠癌的发病率逐年上升,2015年我国结直肠癌发病率和死亡率均位于所有恶性肿瘤的第5位[1]。
结直肠癌发病率升高的趋势在大城市尤为明显,已经上升为上海地区的第二高发肿瘤。
近年来,随着胸部CT的广泛应用,被诊断为肺转移的结直肠癌患者比例也越来越高。
法国1976—2005年的数据显示,肺转移占所有转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的6.3%[2];意大利1994—2010年的数据显示,初发肺转移的mCRC诊断比例已上升至29.2%[3]。
北京大学肿瘤医院1996—2017年的回顾性资料显示,肺转移病例占所有mCRC患者的32.9%,而初发肺转移患者达24.5%[4]。
目前,肺脏已成为仅次于肝脏的第二常见转移部位。
由于直肠癌患者更易发生肺转移[2,5],且我国直肠癌患者比例(近50%)明显高于欧美国家(约30%)[6-9],故结直肠癌肺转移的诊断和治疗对于我国而言是一项更为重要的临床问题。
与其他远处转移不同,肺转移病变生长相对较慢、总体预后较好[10],因而不能完全参考其他部位(肝脏、腹膜等)转移的治疗模式;但目前无论国际或国内,均无针对结直肠癌肺转移的指南或专家共识。
因此,中国医师协会外科医师分会多学科综合治疗专业委员会和中国抗癌协会大肠癌专业委员会组织国内相关领域专家,结合国内外研究报道以及专家的临床实践经验和认识,充分进行讨论,达成《结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识(2018版)》(以下简称“本共识”),以便推荐结直肠癌肺转移的最佳多学科治疗(multidisciplinary therapy,MDT)。
按照肺转移和原发灶的出现时间,肺转移可分为“同时性肺转移”和“异时性肺转移”。
基于对肝转移预后的研究,通常将这一时间段界定为3~6个月,但这种界定在肺转移中颇具争议[2,5,11,12]。
中国结直肠癌诊疗规范2023(完整版)摘要结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一。
近年来,我国结直肠癌发病率和死亡率均保持上升趋势。
2023中国癌症统计报告显示,我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第5位其中新发病例55.5万例,死亡病例28.6万例。
中国已成为全球结直肠癌每年新发病例数和死亡病例数最多的国家,结直肠癌严重影响和威胁我国居民身体健康。
2010年,国家卫生部委托中华医学会肿瘤学分会组织结直肠癌领域专家撰写并颁布了《结直肠癌临床诊疗规范(2010年版)》(简称《规范》\《规范》的发布对我国结直肠癌诊疗意义重大,影响深远。
近些年,随着对该《规范》应用的普及和理解的深入,国家卫生和计划生育委员会于2015年、2017年,国家卫生健康委员会于2023年、2023年先后组织专家对《规范》进行了4次修订,内容涉及结直肠癌的影像学检查、病理学评估,外科治疗、内科治疗和放疗等多学科综合治疗手段等方面。
2023年版《规范》既参考了国际指南的更新内容,更结合了中国的具体国情和临床实践,同时囊括了近些年来我国结直肠领域的重要进展和循证医学证据。
2023年版《规范》将会进一步推动我国结直肠癌整体诊疗水平的进步,改善患者的生存和预后,造福结直肠癌患者及其家庭。
1概述我国结直肠癌的发病率和死亡率均呈上升趋势。
2023中国癌症统计报告显示,我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2位和第5位,新发病例55.5万例,死亡病例28.6万例;城市远高于农村,且结肠癌发病率上升明显,多数患者在确诊时已属于中晚期。
筛查可降低结直肠癌的发病率和死亡率。
我国在天津、上海、浙江和广州等地开展的全人群结直肠癌筛查结果证实了筛查的效益。
目前推荐的结直肠癌筛查方法主要是危险度评估和大便潜血检查,阳性者再进行结肠镜检查。
大便DNA检测可进一步提高结直肠癌大便初筛的效益。
国外经验显示,在医疗资源较发达的地区,每3~5年实施一次结肠镜检查也可取得较好的筛查效果。
结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识重点(全文)摘要结直肠癌是我国发病率第2位的常见恶性肿瘤。
由氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康联合的FOLFOXIRI三药方案是一种治疗结直肠癌的高强度化疗方案,具有疗效显著但毒性较大等特点。
为了推动我国临床工作者对FOLFOXIRI方案的规范化和合理化应用,由中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会牵头制定了《结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识》。
本共识分别针对结直肠癌姑息治疗、转化治疗和新辅助治疗,对FOLFOXIRI方案的临床应用进行推荐,并基于中国人群特点、3种化疗药物机制以及既往研究数据,首次提出了中国版改良FOLFOXIRI(Chinese modified FOLFOXIRI,cmFOLFOXIRI)的剂量用法和相关不良反应的管理,旨在进一步提高我国结直肠癌治疗水平,使更多患者获益。
结直肠癌发病率在我国呈逐年上升的趋势,是我国第2位的常见恶性肿瘤,每年新发病例数超过38万[1]。
有60%的患者在初诊时或疾病进程中出现远处转移,通常需要药物治疗。
20世纪90年代中后期,多种分子靶向药物相继研发上市,靶向治疗联合化疗使得结直肠癌在药物治疗方面取得了长足进步,随着免疫治疗的兴起,针对高度微卫星不稳定/错配修复缺失(microsatellite⁃instability⁃high/mismatch⁃repair⁃deficient,MSI⁃H/dMMR)的结直肠癌患者,免疫治疗毋庸置疑是晚期姑息治疗的一线选择,同时也逐渐向辅助、新辅助治疗推进[2]。
但化疗仍然是治疗的基石,尤其是在微卫星稳定/错配修复完整(microsatellite⁃stability/mismatch⁃repair⁃proficient,MSS/pMMR)的结直癌人群中。
目前,我国食品药品监督管理局批准用于晚期结直肠癌的化疗药物包括氟尿嘧啶类[氟尿嘧啶(5⁃FU)和卡培他滨]、奥沙利铂和伊立替康3大类。
22CSCO晚期结直肠癌指南更新导语:结直肠癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤,晚期结直肠癌的治疗是一个复杂而挑战性的问题。
为了提供更好的治疗方案和指导,中国临床肿瘤学会(CSCO)每年都会更新晚期结直肠癌的治疗指南,本文将对22年CSCO晚期结直肠癌指南进行详细介绍。
一、诊断与分期1.诊断:根据症状、体格检查、实验室检查和影像学检查等综合评估,结合组织病理学检查确定诊断。
2.分期:根据国际TNM分期系统,结合多学科团队讨论确定患者的分期,以指导后续治疗方案的选择。
二、治疗原则1.多学科综合治疗:建议结直肠癌患者由多学科团队进行综合治疗,包括外科手术、放疗、化疗、靶向治疗等,个体化治疗方案应根据患者的病理、生物学特征和全身情况进行选择。
2.术前评估:对可接受手术的患者,应提前进行结直肠癌的术前评估,包括相关检查、全身评估、手术方式选择等。
3.根治性手术:对于可行的患者,建议进行根治性手术,手术范围包括原发肿瘤切除、淋巴结清扫和肝脏转移灶切除等。
4.化疗与靶向治疗:对于有手术禁忌或晚期无法手术的患者,建议采用化疗和/或靶向治疗,以控制肿瘤进展和缓解症状。
5.放疗:放疗可以作为根治性治疗的一部分,或者作为姑息性治疗的手段进行症状控制。
三、化疗方案1.常规化疗方案:根据患者的病情、全身情况和耐药性等因素选择化疗方案,常用的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、XELOX等。
2.靶向治疗:对KRAS野生型的患者,结合化疗可以选择抗EGFR靶向药物,如西妥昔单抗和曲妥珠单抗等。
四、转移灶的治疗1.肝脏转移:对于局限性肝脏转移的患者,可考虑手术切除、射频消融、肝动脉化疗栓塞或靶向药物治疗等进行治疗。
2.肺转移:对于可切除的肺转移灶,可考虑手术切除,对于无法手术的患者,可选择放疗、化疗或靶向药物治疗等。
3.骨转移:针对晚期结直肠癌引起的骨转移,可使用放疗、靶向药物或放射性药物进行治疗。
结语:22年CSCO晚期结直肠癌指南更新了诊断与分期、治疗原则、化疗方案以及转移灶的治疗等内容,为医生提供了更准确、全面的治疗指导,有助于提高晚期结直肠癌患者的治疗效果和生存率。
中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)导语:结直肠癌是世界范围内发病率和死亡率排名前列的恶性肿瘤之一。
随着人口老龄化的趋势和环境及生活方式的改变,结直肠癌在中国的发病率呈增长趋势。
为了规范结直肠癌的诊疗,提高患者的生存率和生活质量,中国肿瘤学会结直肠癌专业委员会制定了《》。
一、诊断1. 临床观察:对高危人群进行常规的体格检查和腹部触诊,了解患者病史、症状及体征,重点询问家族史和肠道疾病史。
2. 高危人群筛查:依据年龄、家族史、环境和生活方式等因素对高危人群进行筛查,如粪便DNA检测、结肠镜检查等。
3. 影像学检查:包括盆腔超声、腹部CT、胸部CT以及骨扫描等,以评估肿瘤的分期及转移状况。
4. 病理学检查:通过组织活检或手术标本病理学分级,确定肿瘤的类型、分化程度和淋巴结转移状况。
二、治疗1. 外科治疗:手术切除是结直肠癌的主要治疗方式,依据癌肿的位置和分期选择不同的手术方法,包括肠道吻合术、直肠切除术等。
对于早期癌或无法耐受手术的患者,还可以思量内镜下黏膜切除术或介入治疗。
2. 化疗:手术后的化疗可缩减复发和转移的风险,同时也可以通过新帮助化疗或姑息化疗来缓解症状和控制疾病进展。
3. 放疗:结直肠癌的放疗主要用于术前帮助治疗、术中放疗或姑息治疗,可以通过缩减局部复发和控制疾病进展来提高患者生存率。
4. 靶向治疗:EGFR抗体、VEGF抗体等靶向药物的应用可以有效抑止肿瘤生长和进展,提高患者的生存率。
5. 免疫治疗:PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫治疗药物的应用在结直肠癌治疗中也显示出一定的效果,可用于晚期或转移性结直肠癌患者。
三、术后帮助治疗1. 化疗:对于高危患者,术后化疗可以缩减复发和转移的风险,主要通过氟尿嘧啶联合奥沙利铂等化疗药物。
2. 靶向治疗:EGFR抗体、VEGF抗体等可以用于KRAS野生型患者进行靶向治疗,提高患者的生存率。
四、随访及复发/转移处理1. 随访:建立良好的随访制度,包括定期进行体格检查、评估病情及生活质量,进行必要的影像学检查等。
2022年版结直肠癌NCCN指南详解引言2022年版结直肠癌NCCN指南是一份重要的临床指南,旨在为医生和患者提供最新的结直肠癌诊断和治疗建议。
本文档将对该指南进行详细解读,帮助读者更好地理解其中的内容。
指南概述结直肠癌NCCN指南是由美国国家综合癌症网(NCCN)制定的一份权威指南,汇集了全球顶尖肿瘤专家的共识意见。
该指南基于大量的研究数据和临床试验结果,提供了结直肠癌的最佳管理策略。
诊断标准根据2022年版指南,结直肠癌的诊断需要综合考虑临床症状、体格检查和影像学检查结果。
其中,结肠镜检查和组织活检是确诊结直肠癌的关键步骤。
分期与风险评估结直肠癌的分期和风险评估是确定治疗方案的重要依据。
根据2022年版指南,结直肠癌分期采用TNM系统,同时还考虑了分子标志物和遗传突变的信息。
风险评估方面,指南提供了基于肿瘤特征和患者特征的评估方法,以指导个体化治疗决策。
治疗策略2022年版指南针对不同分期和风险的结直肠癌提供了详细的治疗策略。
其中包括手术切除、放疗、化疗和靶向治疗等多种治疗手段。
对于晚期或复发的结直肠癌患者,指南还提供了免疫治疗等新兴治疗方案的建议。
随访与复发监测结直肠癌的随访和复发监测对于早期发现和治疗复发病变非常重要。
2022年版指南提供了详细的随访计划和复发监测指标,以帮助医生及时掌握患者的病情变化,并采取相应的治疗措施。
结论2022年版结直肠癌NCCN指南是一份重要的临床参考资料,为医生和患者提供了规范化的诊断和治疗建议。
通过遵循该指南,可以提高结直肠癌患者的治疗效果和生存率。
然而,具体的治疗方案仍需结合患者的具体情况和医生的经验进行综合判断。
2022结直肠癌NCCN指南详细解读简介本文档对2022年的结直肠癌NCCN指南进行详细解读,提供了相关内容的概述和重要细节。
请注意,本文档仅供参考,具体治疗方案应根据医生的建议和患者的具体情况制定。
指南概述- NCCN指南是国际上权威的癌症诊疗指南,对结直肠癌的诊断、治疗和监测提供了标准化的建议。
- 2022年的NCCN指南是基于最新的研究和临床实践经验制定的,旨在帮助医生做出最佳的治疗决策。
早期结直肠癌治疗- 对于早期结直肠癌(Stage 0和Stage I),手术切除是主要的治疗方法。
- 在手术前,需要进行全面的评估,包括影像学检查和病理学评估,以确定病变的类型和分级。
- 手术后,可能需要进一步的治疗,如辅助化疗或放疗,以减少复发的风险。
中晚期结直肠癌治疗- 对于中晚期结直肠癌(Stage II、Stage III和Stage IV),综合治疗是常规的治疗策略。
- 综合治疗包括手术切除、化疗、靶向治疗和放疗等多种方法的组合应用。
- 根据肿瘤的分子特征和患者的整体状况,制定个体化的治疗方案。
复发或转移结直肠癌治疗- 对于复发或转移的结直肠癌,治疗选择取决于复发的部位、复发时间和患者的整体状况。
- 化疗、靶向治疗、放疗和手术切除等都是可能的治疗选项。
- 对于不可手术的复发或转移病例,寻找临床试验或参与靶向治疗是值得考虑的选择。
结论- 2022年结直肠癌NCCN指南提供了全面的治疗建议,可帮助医生和患者做出最佳的治疗决策。
- 在制定具体治疗方案时,应综合考虑患者的病情、分子特征和整体状况。
- 本文档仅为概述,具体的治疗方案应根据医生的建议和患者的具体情况制定。
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《结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识》要点结直肠癌是一种常见的癌症,早期诊断和治疗非常重要。
近年来,分子标志物在结直肠癌的早期筛查、诊断和预后评估中发挥着关键作用。
为此,中国专家共识于近期发布了《结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识》,以便医生和患者更好地了解和运用这些标志物。
该专家共识提出了以下要点:1.分子标志物背景与意义:结直肠癌分子标志物是通过检测体液或组织中的特定分子来帮助诊断和评估结直肠癌的疾病状态。
它们可以提供早期诊断、预后评估和治疗指导的信息,从而改善结直肠癌患者的生存率和生活质量。
2. 早期诊断标志物:早期结直肠癌的早期诊断非常重要,可以显著提高患者的预后。
目前已有许多分子标志物被用于早期结直肠癌的筛查和诊断,如血浆CEA、DNA甲基化标志物、miRNA等。
这些标志物能够帮助医生及时发现结直肠癌风险人群,从而进行早期治疗。
3.预后评估标志物:预后评估对结直肠癌患者的治疗和随访非常重要。
通过检测一些分子标志物,如组织中的Ki-67、BRAF突变、微卫星稳定性等,可以用于评估患者的预后,并制定更合理的治疗策略。
这些标志物可以帮助分辨高危和低危患者,并指导个体化的治疗方案。
4.靶向治疗标志物:靶向药物治疗是结直肠癌治疗的重要手段之一、一些分子标志物,如KRAS和NRAS突变,可以预测结直肠癌患者对靶向药物的敏感性。
通过检测这些标志物,可以减少无效治疗,提高治疗效果。
5.表观遗传学标志物:表观遗传学是指细胞和组织在基因组DNA序列不变的情况下,通过甲基化、组蛋白修饰等机制对基因表达进行调控的现象。
表观遗传学标志物在结直肠癌的发生和发展中起着重要作用。
通过检测DNA甲基化、组蛋白修饰等标志物的状态,可以提供结直肠癌的预后评估和个体化治疗的信息。
总结起来,《结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识》指出了结直肠癌分子标志物在早期诊断、预后评估和靶向治疗中的重要性。
通过运用这些标志物,医生可以更准确地诊断和评估结直肠癌患者的疾病状态,并制定个体化治疗方案,以提高患者的生存率和生活质量。
2022结直肠癌靶向治疗中国专家共识(完整版)摘要近年来,随着新型靶向药物的应用,靶向治疗已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案,中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国抗癌协会大肠癌专业委员会以及国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会组织全国多位专家,讨论了结直肠肿瘤靶向药物的规范应用。
结直肠癌是中国常见的恶性肿瘤之一,据估计2016年全国新发结直肠癌病例40.80万例,占全部恶性肿瘤发病的10.04%,居第二位高发恶性肿瘤[1]。
2016年中国结直肠癌各个维度的发病世标率均低于高人类发展指数(human development index,HDI)地区的平均水平(合计为18.05/10万,男性为21.65/10万,女性为14.58/10万),高于中HDI地区的平均水平(合计为7.1/10万,男性为8.6/10万,女性为5.7/10万)[2]。
约30%的结直肠癌患者在确诊时,已出现远处转移,因肿瘤转移和复发导致死亡的患者高达30%[3]。
结直肠癌治疗方法是以手术切除为主,辅以化疗和放疗的综合治疗[4]。
近年来,随着化疗药物的进展及靶向药物的应用,转移性结直肠癌患者的生存期得到了显著改善,中位生存期从原来的3.6~6个月延长到24~28个月[5]。
化疗的疗效已进入平台期,分子靶向治疗成为改善晚期结直肠癌预后的主要治疗手段。
近两年,随着靶向治疗研究与基因分型相关研究的深入,更多靶向药物也在国内外相继获批。
分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案,为结直肠癌患者带来更好的生存获益。
新的靶向药物给患者带来了更多的治愈和生存希望,但同时部分患者可能因治疗而发生不良反应。
靶向药物的不良反应与传统化疗不同,同时由于靶点和通路的差异,不同靶向药物的不良反应谱亦不尽相同[6]。
靶向药物已经成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。
为进一步提高认识并规范晚期结直肠癌靶向药物治疗,中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国抗癌协会大肠癌专业委员会、国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会基于目前该领域的最新国内外研究成果,反复讨论修订形成《结直肠癌靶向治疗中国专家共识》,总结了靶向药物及其各自的临床应用,同时,介绍了靶向药物使用的注意事项及其不良反应管理,这可能有助于结直肠癌的临床治疗管理。
一、概述目前临床上精准治疗主要是根据肿瘤分子生物标志物的检测结果来选择相应的靶向药物治疗方案,从而提高治疗方案的针对性,最大限度地延长患者的5年生存率。
临床上针对结直肠癌靶向治疗主要包括抗血管内皮生长因子及受体(vascular endothelial growth factor/ vascular endothelial growth factor receptor,VEGF/VEGFR)为靶点、针对以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)为靶点的靶向治疗及多靶点激酶抑制剂类药物。
(一)作用机制1. 以VEGF/VEGFR为靶点的靶向治疗血管再生在许多疾病包括肿瘤的发病机制中具有重要作用,没有脉管系统提供营养的肿瘤最大径不会超过2 mm,肿瘤的脉管网络通过肿瘤再生形成,而这个过程是由刺激血管形成因子开启,VEGF通路作为血管再生阶段非常重要的一个因子被广泛研究,VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和PIGF等5个VEGF家族成员,作为与VEGF酪氨酸激酶受体的配体在内皮细胞中表达,VEGF与受体细胞外区域结合使得受体二聚化引起分子构象发生改变,从而导致受体酪氨酸残基自身磷酸化,这一自身磷酸化激发了一个复杂的系列信号转导通路,参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。
目前以VEGF/VEGFR通路为靶点的抗肿瘤血管生成药物包括单克隆抗体与小分子酪氨酸激酶抑制剂两类。
国内外批准治疗转移性结直肠癌的单克隆抗体包括贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗。
贝伐珠单抗是重组人免疫球蛋白G(IgG)单克隆抗体,具有高度的亲和性,可选择性地与人VEGF-A相结合,阻止VEGF与其受体结合,抵消VEGF生物学作用。
阿柏西普是人VEGF受体1和2胞外区结合域与人免疫球蛋白Fc段重组形成的融合蛋白,是一种新的抗VEGF药物,通过与VEGF紧密结合,降低血管通透性,进一步抑制新生血管的生成[7]。
雷莫芦单抗是靶向VEGFR-2细胞外结构域并阻断VEGF信号级联的人源化单克隆抗体[8, 9]。
国内外批准治疗转移性结直肠癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括瑞戈非尼与呋喹替尼。
瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂,可同时阻断血管生成(VEGFR 1-3,TIE2)、肿瘤生成(KIT,RET,RAF1,BRAF)和肿瘤微环境(血小板衍生生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体),从而使肿瘤的生成、肿瘤新生血管发生以及肿瘤微环境信号传导的维持受到抑制[10]。
呋喹替尼是由中国研发的一种具有高度选择性的抗肿瘤血管生成抑制剂,其主要作用靶点是VEGFR激酶家族VEGFR1/2/3。
呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性,在细胞水平上可抑制VEGFR2/3的磷酸化,抑制内皮细胞的增殖及管腔形成,抑制肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤生长。
2. 以EGFR为靶点的靶向治疗EGFR表达于普通及恶性上皮细胞,在肿瘤的生物学过程中具有重要作用,在40%~70%结直肠癌细胞中都能检获EGFR的过表达,并且它与结直肠癌转移潜能的增加和生存率的下降都有显著关系。
目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准的EGFR抑制剂有西妥昔单抗和帕尼单抗。
西妥昔单抗为人鼠免疫球蛋白抗体IgG抗体,与EGFR细胞外结合域具有高度亲和性,竞争性抑制内源性配体的结合。
西妥昔单抗抗肿瘤活性的机制是多样的,且某些机制尚不清楚。
西妥昔单抗能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性,激活凋亡前分子,与化疗或放疗联用具有很强的协同作用。
帕尼单抗是一种完全人源化IgG2单克隆抗体,对EGFR细胞外结合域具有高度的亲和性,可以与内源性配体竞争,阻止配体诱导EGFR羧基残端的自身磷酸化和相关的下游信号转导。
帕尼单抗主要通过增加凋亡,抑制生长和侵袭以及血管生成和转移发挥抗肿瘤作用。
帕尼单抗的适用人群与西妥昔单抗相同。
3. 其他靶点近年来,结直肠癌靶向治疗领域涌现出一些新的治疗靶点与治疗药物,包括在其他实体瘤中已经得到证实的HER-2、BRAF靶点,以及新兴的靶点神经营养原肌凝蛋白受体激酶基因(neuro trophin receptor kinase,NTRK)及KRAS G12C。
曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合拉帕替尼通过对HER-2、HER-3的联合抑制,克服单纯针对HER-2抑制的不足,阻断肿瘤信号传导;此外,新型抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)DS-8201利用曲妥珠单抗偶联TOPO-I抑制剂,可以在曲妥珠单抗耐药后依旧有效抑制HER-2阳性转移性结直肠癌。
维莫非尼与康奈非尼可有效抑制BRAFV600E突变,但在结肠癌中BRAF抑制可引起C-RAF通路的激活导致BRAFV600E抑制失败,因此,通过联合上游抗EGFR与下游MEK的共同抑制,可克服负反馈调节达到对BRAFV600E突变的有效抑制。
此外,拉罗替尼、恩曲替尼可通过对NTRK融合的抑制作用有效治疗NTRK 融合的结直肠癌;KRAS G12C抑制剂目前得到了有效的研发,并有望在近两年获得KRAS G12C突变结肠癌的批准。
(二)批准情况抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、EGFR抑制剂西妥昔单抗、帕尼单抗、BRAF抑制剂康奈非尼、HER-2 ADC药物DS-8201、NTRK抑制剂拉罗替尼与恩曲替尼均已获得美国FDA 批准上市。
贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、西妥昔单抗、拉罗替尼、恩曲替尼已获得国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准上市。
二、疗效预测及影响因素目前临床上精准治疗主要是根据肿瘤相关分子生物标志物来选择相应的靶向药物治疗方案,从而提高治疗方案的针对性,最大限度地延长患者生存期。
这些分子标志物检测对患者预后及靶向治疗疗效有预测作用。
(一)结直肠癌靶向治疗疗效相关分子检测及意义1. KRAS/NRAS基因突变检测(具体位点与突变类型)虽然大多数结直肠癌均可检出EGFR高表达,但研究显示,EGFR状态并不能预测抗EGFR单克隆抗体疗效。
RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游,RAS基因正常情况下为野生型,如RAS发生突变后无需上游EGFR 接受胞外信号即可自动活化该信号通路,引起细胞过度增殖。
因此,只有RAS基因野生型患者才可能对抗EGFR单抗治疗有效,建议对所有转移性结直肠癌进行KRAS和NRAS外显子2/3/4位点突变检测。
KRAS基因在结直肠癌中突变率约为40%,NRAS突变率约为4%,有RAS基因突变者则不建议采用抗EGFR单抗靶向治疗,不论突变位点均推荐可使用贝伐珠单抗。
随着进一步研究发现不同RAS位点突变的结肠癌预后不同,临床上也逐渐开发出针对RAS特定突变位点的特异靶向药物,因此明确具体突变位点也非常重要,尤其是常规治疗失败的患者。
KRAS G12C突变在结肠癌的发生率为1%~3%[13],且与患者预后不良有关,国外已上市的抑制KRAS G12C突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂如Sotorasib[11]和Adagrasib[12]在难治性晚期结肠癌中单药有效率可达10%~22%,实现了RAS突变型结肠癌靶向治疗的突破。
2. BRAFV600E基因突变检测BRAF在结直肠癌中的突变率为10%~20%,其中约90%为BRAFV600E 位点突变,占7%~15%,非V600E突变约占2%[13]。
在微卫星高度不稳定MSI-H或错配修复蛋白MMR表达缺失dMMR的结直肠癌中,BRAFV600E突变常伴发于MLH1表达缺失或MLH1基因启动区过甲基化,国外报道伴发率约30%~75%[14],而中国报道约10%[15]。
BRAF 突变与RAS突变通常为互斥的。
BRAFV600E突变通常提示预后不良,荟萃分析提示BRAFV600E突变型转移性结直肠癌患者对抗EGFR单抗耐药相关,因此建议对所有转移性结直肠癌均行BRAFV600E基因检测,检测方法包括聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)、二代测序(next-generation sequencing,NGS)。