第17章 缓释、控释制剂

第十七章缓释、控释制剂第一节概述缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。

其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。

控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。

狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。

中国药典对缓、控释制剂有明确规定。

本章主要涉及口服缓释、控释制剂和靶向制剂。

我国缓释制剂的英文名一般用sustained- release preparations，而控释制剂则用controlled-release preparations，国外缓释、控释制剂名称也不统一，有时也不严格区分，常用名有extended-release preparations，prolonged action preparations, repeat-action preparations, retard preparations, sustained-release preparations。

美国药典将缓、控释制剂归入modified-release preparations。

为了方便起见，本章将缓释与控释制剂一起讨论。

缓释、控释制剂近年来有很大的发展，主要是由于其具有以下特点：（l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释或控释制剂可改为每天一次。

这样可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。

特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。

（2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。

特别对于治疗指数较窄的药物。

根据关系式τ≤t1/2（lnTI／ln2），其中TI为治疗指数（therapeutic index），t1/2为药物的半衰期，τ为给药间隔时间。

若药物t1/2＝3小时，TI＝2，用普通制剂要求每3小时给药1次，一天要服8次才能避免血药浓度过高或过低，这显然是不现实的，若制成缓释或控释制剂，每12小时服一次，也能保证药物的安全性和有效性。

（3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。

虽然缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合，如剂量很大（＞lg）、半衰期很短（＜l小时）、半衰期很长（＞24小时）、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。

对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B2，制成口服缓释制剂的效果不佳。

对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。

缓释、控释制剂不利的一面有：①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗。

有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格；②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；③制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。

一、缓释、控释制剂释药原理和方法缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。

药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。

两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。

（一）溶出原理由于药物的释放受溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。

根据Noyes －Whitney 溶出速度公式，通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。

具体方法有下列几种：1．制成溶解度小的盐或酯 例如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾（钠）盐显著延长。

醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯等，一般以油注射液供肌内注射，药物由油相扩散至水相（液体），然后水解为母体药物而产生治疗作用，药效约延长2～3倍。

2．与高分子化合物生成难溶性盐 鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐，例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐，其药效比母体药显著延长，鞣酸与增压素形成复合物的油注射液（混悬液），治疗尿崩症的药效长达36～48小时。

海藻酸与毛果芸香碱结合成的盐在眼用膜剂中的药效比毛果芸香碱盐酸盐显著延长。

胰岛素注射液每日需注射四次，与鱼精蛋白结合成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐成为鱼精蛋白锌胰岛素，药效可维持18～24小时或更长。

3．控制粒子大小 药物的表面积减小，溶出速度减慢，故难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢。

例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗（大部分超过10μm ），故其作用可长达30余小时；含晶粒较小（不超过2 μm ）的半慢性胰岛素锌，作用时间则为12～14小时。

（二）扩散原理以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。

药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：1．水不溶性包衣膜 如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂。

其释放速度符合Fick ’s 第一定律：L C ADK dt dM ∆= （17-1）式中，dM ／dt —释放速度；A —面积；D —扩散系数；K —药物在膜与囊心之间的分配系数；L —包衣层厚度；△C —膜内外药物的浓度差。

若A 、L 、D 、K 与△C 保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。

若其中一个或多个参数改变，就是非零级过程。

2．含水性孔道的包衣膜 乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素起致孔作用。

其释放速率可用式（17-2）表示：L C AD dt dM ∆= （17-2）式中，各项参数的意义同前，与上式比较，少了K ，这类药物制剂的释放接近零级过程。

3．骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi 方程()212⎥⎦⎤⎢⎣⎡-⎪⎭⎫ ⎝⎛=t SP A p DS Q λ （17-3） 式中，Q —单位面积在t 时间的释放量；D —扩散系数；P —骨架中的孔隙率；S —药物在释放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A —单位体积骨架中的药物含量。

以上公式基于以下假设：①药物释放时保持伪稳态（pseudo steady state ）;②A>>S ，即存在过量的溶质；③理想的漏槽状态（sink condition ）；④药物颗粒比骨架小得多；⑤D 保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。

假设方程右边除t 外都保持恒定，则上式可简化为：2/1t k Q H = （17-4）式中，k H —常数，即药物的释放量与t 1/2成正比。

膜控型缓释、控释制剂可获得零级释药，其释药速度可通过不同性质的聚合物膜加以控制。

其缺点是贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多，因此，任何制备过程的差错或损伤都可使药物贮库破裂而导致毒副作用。

骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放，药物首先接触介质，溶解，然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。

这一类制剂的优点是制备容易，可用于释放大分子量的药物。

利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有下列几种：（1）包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。

可以一部分小丸不包衣，另一部分小丸分别包厚度不等的衣层，包衣小丸的衣层崩解或溶解后，其释药特性与不包衣小丸相同。

图17-1为该种制剂延长作用的示意图。

阻滞材料有肠溶材料和水不溶性高分子材料。

（2）制成微囊：使用微囊技术制备控释或缓释制剂是较新的方法。

微囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内，溶解药物，形成饱和溶液，然后扩散于囊外的消化液中而被机体吸收。

囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。

图17-1 不同包衣小丸血药浓度-时间曲线示意图A. 不包衣小丸B. 包较薄衣层的小丸C. 包较厚衣层的小丸T. A.B.C.相加的血药浓度-时间曲线示意图（3）制成不溶性骨架片剂：以水不溶性材料，如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡胶等为骨架（连续相）制备的片剂。

影响其释药速度的主要因素为：药物的溶解度、骨架的孔率、孔径和孔的弯曲程度。

水溶性药物较适于制备这类片剂，难溶性药物释放太慢。

药物释放完后，骨架随粪便排出体外。

（4）增加粘度以减少扩散速度：增加溶液粘度以延长药物作用的方法主要用于注射液或其他液体制剂。

如明胶用于肝素、维生素B12、ACTH，PVP用于胰岛素、肾上腺素、皮质激素、垂体后叶激素、青霉素、局部麻醉剂、安眠药、水杨酸钠和抗组胺类药物，均有延长药效的作用。

CMC（1％）用于盐酸普鲁卡因注射液（3％）可使作用延长至约24小时。

（5）制成植入剂：植入剂为固体灭菌制剂。

系将水不溶性药物熔融后倒入模型中形成，一般不加赋形剂，用外科手术埋藏于皮下，药效可长达数月甚至数年。

例如孕激素的植入剂。

（6）制成乳剂：对于水溶性的药物，以精制羊毛醇和植物油为油相，临用时加入注射液，猛力振摇，即成W／O乳剂型注射剂。

在体内（肌内），水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，因此有长效作用。

（三）溶蚀与扩散、溶出结合严格地讲，释药系统不可能只取决于溶出或扩散，只是因为其释药机制大大超过其他过程，以致可以归类于溶出控制型或扩散控制型。

某些骨架型制剂，如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程。

当聚合物溶解时，药物扩散的路径长度改变，这一复杂性则形成移动界面扩散系统。

此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。

通过化学键将药物和聚合物直接结合制成的骨架型缓释制剂，药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。

此类系统载药量很高，而且释药速率较易控制。

结合扩散和溶蚀的第三种情况是采用膨胀型控释骨架。

这种类型系统，药物溶于聚合物中，聚合物为膨胀型的。

首先水进入骨架，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来，其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小。

由于药物释放前，聚合物必须先膨胀，这种系统通常可减小突释效应。

（四）渗透压原理利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。

现以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构造：片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物，例如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。